Ce travail visait initialement à identifier les facteurs de risque spécifiques qui pouvaient être associés à l'épidémie de VIH à Djibouti. La valorisation de ce travail de recherche a conduit à la mise en place d'un système de surveillance épidémiologique intégré opérationnel. En effet, il est vite apparu dommage de ne pas faire bénéficier de ce système de surveillance spécifique au VIH les autres priorités de surveillance épidémiologique du pays. Nous avons ainsi abordé le système de surveillance épidémiologique dans sa globalité. Le système en place souffrait alors d'une faiblesse des ressources allouées, d'une faible adhésion du système de soins en pleine réforme et de l'absence d'une volonté d'en faire un outil d'aide à la décision. C'est dans ce contexte que nous avons réorienté notre travail et nous avons reçu un fort appui politique et technique pour relever des défis de taille dans un pays en développement. Grâce à l'aide de l'OMS, nous avons mis en place un système de surveillance sentinelle du VIH qui ne s'appuie pas uniquement sur un seul groupe à risque ou dans un espace limité mais sur la population générale permettant des enquêtes annuelles anonymes non corrélées. Actuellement nous évoluons vers une surveillance de deuxième génération. Nous avons par ailleurs mis en place un système de surveillance intégré des maladies évitables par la vaccination (Diphtérie, Coqueluche, Tétanos néonatal, Poliomyélite, Rougeole, Méningite, Oreillons, Rubéole) et des maladies à potentiel épidémique telles que le Choléra, le Paludisme, la grippe aviaire et les fièvres hémorragiques. L'approche suivie est surtout une approche clinique ou syndromique secondairement confirmée par la biologie. Deux travaux de recherche ont été finalisés : 1. les facteurs de risque du VIH à Djibouti. Cette étude a révélé certains facteurs de risque spécifiques au contexte djiboutien. La consommation 8 du Khat par des chômeurs et la transfusion sanguine sont spécifiquement associées à l'infection par le VIH à Djibouti. 2. la dynamique de l'épidémie de choléra dans la région de la Corne de l'Afrique. Cette étude est nourrie d'une riche expérience de terrain ayant conduit au suivi de populations migrantes clandestines, vecteurs de l'épidémie dans la Corne de l'Afrique. Notre travail a permis l'identification d'un nouveau sérotype inconnu dans les précédentes vagues épidémiques de choléra en Afrique. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux vecteurs car à Djibouti les maladies à transmission vectorielle constitue un problème de santé publique fortement prévalent. En effet, en dehors du paludisme, nous avons identifié des cas de Dengue, de West-Nile, de Chikungunya et de Myiase. De surcroît, le contexte régional de l'épidémie de la Fièvre de la Vallée du Rift n'était guère rassurant. Il était urgent de mettre en place un dispositif de surveillance entomologique à travers la création d'une équipe bien formée, la réhabilitation et l'équipement du laboratoire d'entomologie. Ceci a été permis grâce à l'appui du NAMRU-3. En peu de temps, nous avons pu monter ce dispositif et réaliser la surveillance, la capture, l'élevage et la lutte biologique vis-à-vis de ces vecteurs. Au total, nous avons abordé une problématique épidémiologique et de veille sanitaire dans un contexte de ressources limitées aux priorités multiples. Nous avons pris prétexte de notre thèse et de nos collaborations scientifiques internationales pour déployer un nouveau système de surveillance épidémiologique, formant du personnel, mobilisant un important investissement de l'État dans la mise en place du système d'information sanitaire. Rapidement, notre système a permis de détecter des épidémies de choléra, de rougeole et de coqueluche mais aussi de pathologies émergentes qui étaient peu connues (car possiblement peu recherchées) dans cette contrée du monde : la myiase, la 9 grippe aviaire H5N1, le virus du West-Nile entres autres. Ainsi notre travail trouve sa cohérence dans la richesse des expériences que nous avons pu échanger avec les autres pays en développement, dans un dialogue Nord-Sud original et respectueux du besoin d'augmenter les capacités et les ressources locales et le transfert de technologies et standards contemporains.

Ce mémoire de thèse présente mes travaux sur la détermination de la susceptibilité et de la résistance des intégrases (INs) du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) aux inhibiteurs de transfert de brins de l'IN (INSTIs) ainsi que le développement de fragments d'anticorps simple-chaîne (sdAbs) ciblant l'IN du VIH. Tout d'abord, car les études antérieures ont suggéré que les variations significatives de l'IN de souche CRF02_AG pourrait avoir des effets consécutifs sur l'interaction entre l'inhibiteur et l'IN, la susceptibilité de l'IN de souche CRF02_AG du VIH-1 aux dernières INSTIs a été déterminée. Accord avec l'étude in silico, nous avons mis en évidence que l'activité de 3'-processing et de transfert de brin des INs de souche B et de souche CRF02_AG sont comparables. La susceptibilité des INs recombinantes de souche CRF02_AG aux INSTIs utilisés (Raltégravir-RAL, Elevitégravir-EVG et L-731, 988) est similaire à celle de l'IN de souche B, malgré les variations naturelles qui se produisent dans les INs de souche CRF02_AG. Le polymorphisme de l'IN de CRF02_AG n'a pas d'effet significatif sur la susceptibilité aux INSTIs. Dans un second temps, la résistance de l'IN du VIH-2 au RAL, l'unique INSTI approuvé, a été confirmée in vitro avec des enzymes mutées portant des mutations de résistance. Les mutations aux positions 155 et 148 jouent un rôle similaire pour les VIH-1 et VIH-2, en rendant l'IN résistante au RAL. La mutation G140S confère peu de résistance, mais compense le défaut catalytique dû à la mutation Q148R. À l'inverse, Y143C seule ne confère pas de résistance au RAL excepté si la mutation E92Q est également présente. De plus, l'introduction de la mutation Y143C dans le mutant résistant N155H baisse le niveau de résistance de l'enzyme contenant la mutation N155H, ce qui pourrait expliquer l'absence de détection de ces deux mutations ensemble dans un seul génome. Enfin, des anti-VIH sdAbs avec nombreuses propriétés intéressantes ont été sélectionnés pour développer des agents antirétroviraux. Après la sélection de sdAb ciblant l'IN du VIH, nous avons obtenu des qui sdAbs qui reconnaissent spécifiquement une vaste gamme d'INs in vitro, y compris le mutant G140S/Q148R résistant aux INSTIs. Néanmoins, l'activité inhibitrice des sdAbs n'a pas été observée. Les sdAbs ciblant l'IN du VIH peuvent être utilisés pour d'autres applications, telles que des réactifs ciblant des nanocapteurs. À l'avenir, en raison des avantages uniques des sdAbs, le développement de sdAbs anti-IN du VIH qui bloquent la réplication du VIH reste attractive pour l'obtenir des inhibiteurs efficaces de l'IN.

Les migrant∙e∙s d'Afrique subsaharienne sont très touchés par l'épidémie de sida en France et une part croissante des contaminations a lieu après la migration. Mobiliser une approche sociologique de la sexualité conduit à considérer leurs trajectoires et leurs réseaux sexuels afin d'étudier les processus qui structurent les pratiques sexuelles et préventives de ces migrant∙e∙s. Cette thèse s'appuie sur une analyse secondaire des données de l'enquête KABP migrants menée par l'Inpes en 2005 auprès de 1874 migrant∙e∙s d'Afrique subsaharienne, âgés de 18-49 ans et vivant en Île-de-France. Nos résultats mettent au jour les effets différenciés du contexte de socialisation sexuelle et du contexte social du premier rapport sexuel sur l'entrée en sexualité et sur la biographie sexuelle et préventive ultérieure et ce, de manière différenciée pour les hommes et les femmes. Nous examinons également la manière dont les trajectoires migratoires ainsi que l'expérience du racisme et des discriminations, organisent leurs pratiques sexuelles et préventives au sein de réseaux sexuels spécifiques. Nos résultats révèlent l'existence de réseaux sexuels africains, au-delà de l'origine nationale, en particulier pour les femmes. Cette ségrégation intra-africaine des réseaux sexuels est influencée par les conditions de vie de ces migrant∙e∙s et éclaire la dynamique de l'épidémie au sein de ces populations dans le contexte français.

La modulació inadequada o el manteniment de forma crònica de la resposta immune poden provocar efectes adversos a sistemes i òrgans i donar lloc a la manifestació de patologies. En aquest context, els mecanismes de regulació de la resposta immune són un element clau per mantenir un estat òptim de salut i un envelliment saludable. La capacitat d'organitzar una resposta immune contra agents patògens o cèl·lules tumorals està en part determinada pel fons genètic de cada individu. Els estudis d'associació genètica han resultat d'utilitat per identificar variants de gens de resposta immune implicades en patologies que van des del càncer o les malalties cardiovasculars a infeccions com la tuberculosi o el VIH-­‐1. En la present tesi s'ha estudiat la variabilitat de gens de resposta immune i el seu paper en dos models diferents: la infecció per VIH-­‐1 i el procés d'envelliment natural. En el primer model s'ha estudiat la variabilitat del gen BST-­‐2, factor de restricció en la infecció per VIH-­‐1, i dels gens CYP27B1, GC i VDR, implicats en la síntesi, transport i acció genòmica de la vitamina D, hormona implicada en la modulació de la resposta immune. Així mateix, al segon model s'ha avaluat l'efecte de la variabilitat del gen VDR i dels gens RANTES i CCR5, implicats en la mediació de la resposta inflamatòria. En el model d'infecció per VIH-­‐1 s'han identificat 2 variants del gen BST-­‐2 associades amb progressió, una captura la variabilitat de la regió genòmica i l’altra amb potencial efecte funcional. En l'estudi de la relació de variants dels gens VDR, CYP27B1 i GC amb el ritme de progressió de la infecció s'han confirmat i ampliat el nombre de marcadors del gen VDR que mostren associació amb progressió. Les combinacions haplotípiques del gen VDR que s'associen amb progressió són aquelles que optimitzen la resposta a la vitamina D. Aquests resultats poden interpretar-­‐se en funció del paper dual de la vitamina D en la modulació de la resposta immune. L'associació amb progressió de les variants identificades és més significativa en els pacients reclutats en el període pre-­‐ TARGA (anterior a 1997). En el model d'envelliment natural, variants del gen VDR mostren associació amb envelliment saludable en homes. Les variants associades són aquelles que confereixen una capacitat de resposta intermèdia a la vitamina D. Això emfatitza el paper de la vitamina D en envelliment i posa de manifest la importància del fons genètic a l’hora d’establir els nivells òptims de vitamina D per a un envelliment saludable. En relació als polimorfismes dels gens CCR5 i RANTES no s'ha trobat associació significativa pel locus CCR5, encara que els resultats mostren una major prevalença de la variant no funcional, i per tant pitjor mediadora de la resposta inflamatòria, en individus longeus. Quant a les variants del gen RANTES, els resultats indiquen una associació específica de sexe que suggereix l'existència d'un determinant genètic de RANTES que predisposa a un fenotip proinflamatori en homes i a un fenotip antiinflamatori en dones / La modulación inadecuada o el mantenimiento de forma crónica de la respuesta inmune puede provocar efectos adversos en sistemas y órganos y dar lugar a la manifestación de patologías. Por ello, los mecanismos de regulación de la respuesta inmune son un elemento clave para el mantenimiento de un estado de salud óptimo y un envejecimiento saludable. La capacidad de organizar una respuesta inmune contra agentes patógenos o células tumorales está en parte determinada por la fondo genético de cada individuo. Los estudios de asociación genética han resultado de utilidad para identificar variantes de genes de respuesta inmune implicadas en patologías que van desde el cáncer o las enfermedades cardiovasculares a infecciones como la tuberculosis o el VIH-­‐1. En la presente tesis se ha estudiado la variabilidad de genes de respuesta inmune y su papel en dos modelos distintos: la infección por VIH-­‐1 y el proceso de envejecimiento natural. En el primer modelo se ha estudiado la variabilidad del gen BST-­‐2, factor de restricción en la infección por VIH-­‐1, y de los genes CYP27B1, GC y VDR, implicados en la síntesis, transporte y acción genómica de la vitamina D, hormona implicada en la modulación de la respuesta inmune. Asimismo, en el segundo modelo, se ha evaluado el efecto de la variabilidad del gen VDR y de los genes RANTES y CCR5, implicados en la mediación de la respuesta inflamatoria. En el modelo de infección por VIH-­‐1, se han identificado 2 variantes del gen BST-­‐ 2 asociadas con progresión, una que captura la variabilidad de la región genómica y otra con potencial efecto funcional. En el estudio de variantes de los genes VDR, CYP27B1 y GC con el ritmo de progresión de la infección se ha confirmado y ampliado el número de marcadores del gen VDR que muestran asociación con progresión. Las combinaciones haplotípicas del gen VDR que se asocian con progresión son aquellas que optimizan la respuesta a la vitamina D. Estos resultados pueden interpretarse en función del papel dual de la vitamina D en la modulación de la respuesta inmune. La asociación con progresión de las variantes identificadas incrementa su significación en los pacientes reclutados en el periodo pre-­‐TARGA (anterior a 1997). En el modelo de envejecimiento natural, variantes del gen VDR muestran asociación con envejecimiento saludable en hombres. Las variantes asociadas son aquellas que confieren una capacidad de respuesta intermedia a la vitamina D. Ello revela el papel de la vitamina D en envejecimiento y enfatiza la importancia del fondo genético al establecer los niveles óptimos de vitamina D para un envejecimiento saludable. En relación a los polimorfismos de los genes CCR5 y RANTES no se ha encontrado asociación significativa para el locus CCR5, aunque los resultados muestran una mayor prevalencia de la variante no funcional, y por lo tanto peor mediadora de la respuesta inflamatoria, en individuos longevos. En cuanto a las variantes del gen RANTES, los resultados indican una asociación específica de sexo que sugiere la existencia de un determinante genético de RANTES que predispone a un fenotipo proinflamatorio en los varones y a un fenotipo anti-­‐inflamatorio en las mujeres. / The improper balance or the maintenance of a chronic immune response can produce adverse effects on organs and systems and prone to diseases. Therefore, the regulatory mechanisms of the immune response are key factors to maintain an optimal health status and to follow a healthy aging. The capacity to produce an immune response against pathogens or tumour cells is partially determined by the genetic background of the individual. Genetic association studies have been useful to identify variants of immune response genes involved in diseases ranging from cancer or cardiovascular disease to infections such as tuberculosis or HIV-­‐1. In this thesis we have studied the variability of immune response genes and their role in two models: the HIV-­‐1 infection and the natural aging process. In the first model it has been studied the variability of BST-­‐2 gene, which is an HIV restriction factor, and CYP27B1, GC and VDR genes, that are involved in the synthesis, transport and genomic action of vitamin D, hormone that modulates the immune response. In the second model, we have also evaluated the effect of VDR gene variability as well as RANTES and CCR5 gene variants, both involved in mediating the inflammatory response. In the model of the HIV-­‐1 infection we have identified two variants of BST-­‐2 gene associated with progression, one that captures the variability of the genomic region and the other with potential functional effect. In the study of VDR, CYP27B1 and GC gene variants related to progression rates we have confirmed and extended the number of VDR gene markers showing association with progression. The VDR gene haplotype combinations that are associated with progression are those that optimize the response to vitamin D. These results should be interpreted as a con to the dual role of vitamin D in the modulation of the immune response. The association with progression of the identified variants is significantly increased in patients enrolled in the pre-­‐HAART (before 1997). In the model of aging, VDR gene variants were most associated with healthy aging in men. The associated variants are those that confer an intermediate responsiveness to vitamin D. This reveals the role of vitamin D in aging and emphasizes the role of genetic background in determining optimal levels of vitamin D for healthy aging. In relation to polymorphisms of CCR5 and RANTES genes we do not found significant association for the CCR5 locus, although the results show a higher prevalence of non-­‐functional variant, and thus a poorer mediator of the inflammatory response, in long-­‐lived individuals. In relation to RANTES gene variants, the results indicate a sex-­‐specific association suggesting the existence of a genetic determinant of RANTES that predisposes to a proinflammatory phenotype in males and an anti-­‐inflammatory phenotype in females.

Se realizó un estudio de investigación con el objetivo de determinar la efectividad de un programa educativo en el nivel de conocimientos sobre ITS Y VIH/SIDA en estudiantes de la Institución Educativa Héroes de la Breña en el año 2008. El estudio fue de tipo cuantitativo y método cuasiexperimental; la población total estuvo constituida por 104 estudiantes del quinto año de secundaria de la I. E. “Héroes de la Breña”. La técnica utilizada fue la encuesta y el instrumento es un cuestionario de 30 preguntas aplicado antes y después de realizado el programa educativo. Para la recolección de datos se programó un cuestionario para obtener datos que permitieran identificar el nivel de conocimientos sobre las ITS y el VIH/SIDA, definición, los signos y síntomas más frecuentes, tipos de ITS, sus formas de transmisión, y los métodos de prevención. En la segunda etapa se ejecutaron acciones educativas utilizando técnicas educativas como parte de una metodología participativa para ampliar los conocimientos de las mismas y en la tercera etapa se aplicó el mismo cuestionario para evaluar los conocimientos adquiridos. Los resultados se tabularon manualmente y se presentaron en gráficos estadísticos. Se concluye que el programa educativo fue efectivo incrementándose significativamente el nivel de conocimientos de la población de estudio y confirmándose la hipótesis de trabajo planteada. / We conducted a research study to determine the effectiveness of an educational program on the level of knowledge about STIs and HIV/AIDS in of students of the educational institution Heroes Breña in 2008. The study was a quantitative and quasi-experimental method, the total population consisted of 104 students in the fifth year of high school I. E. "Heroes of the Breña. The technique used was a survey and the instrument is a questionnaire of 30 questions used before and after the educational program. For data collection a questionnaire was programmed to obtain data for identifying the level of knowledge about STIs and HIV/AIDS definition, the most common signs and symptoms, types of STIs, their modes of transmission and methods of prevention. In the second stage is implemented educational activities using educational techniques as part of a participatory approach to broaden the knowledge of them and the third stage was used the same questionnaire to assess knowledge gained. The results were tabulated manually and presented in graphs. We conclude that the educational program was effective significantly increase the level of knowledge of the study population and to confirm the working hypothesis raised.

OBJETIVOS. Establecer las características epidemiológicas, estadios de infección, motivos de consulta, formas de presentación clínica y causas de fallecimiento en pacientes mayores de 50 años de edad con infección por el VIH. MÉTODOS. Se realizo un estudio descriptivo, retrospectivo de tipo serie de casos. Se revisaron 60 historias clínicas de pacientes mayores de 50 años con diagnóstico de infección por el VIH/SIDA confirmada mediante examen de Elisa y/o Western Blot. Atendidos en el Hospital Nacional Hipólito Unanue, desde Abril de 1998 a Abril del 2004. RESULTADOS. De 60 pacientes, 52(86.7%) fueron varones y 08(13.3%) mujeres, con edades que fluctuó desde 50 a 72 años, fueron casado / conviviente 32(53.3%), solteros 11(18.3%), en ocupación, desempleados 38(63.3%), empleados 19(31.7%) y en grado de instrucción, primaria 34(56.7%), secundaria 15(25.0%). Fueron catalogados en categoría A 08(13.3%), categoría B 08(13.3%) y categoría C 44(73.4%). Los motivos de consulta fueron Síndrome consuntivo 18(30.0%), Diarrea crónica 09(15.0%), Despistaje por preoperatorio 08(13.3%), etc. Las formas de presentación clínica fueron; Síndrome consuntivo 33(55.0%), Candidiasis oral 17(28.3%), Diarrea crónica 16(26.6%), Síndrome de consumo 13(21.6%), Neumonía por Pneumocystis carinii, TBC pulmonar y Extrapulmonar con 07(11.7%) pacientes respectivamente. Fallecieron 29(48.3%) y las causas fueron: Sepsis 12(41.3%), neumonía por Pneumocystis carinii, Meningitis por criptococo neoformans y TBC Pulmonar con 03(10.3%) respectivamente. Cerca de la mitad de los pacientes fallecieron durante la realización del trabajo y entre las principales causas fueron sepsis e infección por gérmenes oportunistas. CONCLUSIÓN. La infección por el VIH/SIDA va en aumento progresivamente a nivel mundial y no solo afecta a personas jóvenes sino también a los adultos mayores. A pesar de que la mayoría de nuestros pacientes tuvieron sus parejas, probablemente se infectaron teniendo relaciones sexuales con otras parejas sexuales y por razones culturales y educativas (un alto número de estos pacientes solo tuvieron primaria y fueron desempleados) no utilizaron medidas de protección. La mayoría son diagnosticados en estadios terminales de la infección, y los que pertenecieron a etapas iniciales, estas se realizaron por rutina (iban a ser sometidos a intervención quirúrgica electiva).

L'étude de l'évolution et de la valeur pronostique des marqueurs est très fréquente en<br />épidémiologie. Le taux de lymphocytes T CD4+ et la charge virale plasmatique sont des<br />marqueurs très important de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).<br />La modélisation de l'évolution de ces marqueurs présente plusieurs difficultés<br />méthodologiques. D'une part, il s'agit de données répétées incomplètes c'est à dire pouvant<br />être manquantes du fait de la sortie d'étude de certains sujets et de la censure de la charge<br />virale liée à une limite de détection inférieure des techniques de mesure. D'autre part, ces<br />deux marqueurs étant corrélés, il est important de prendre en compte cette information dans le<br />modèle. Nous avons proposé des méthodes basées sur le maximum de vraisemblance pour<br />estimer les paramètres de modèles linéaires mixtes prenant en compte l'ensemble de ces<br />difficultés. Nous avons montré l'impact significatif de ces méthodes biostatistiques sur les<br />estimations et donc nous avons souligné l'importance de leur utilisation dans le cadre des<br />marqueurs du VIH. Pour promouvoir leur diffusion, nous avons présenté des possibilités<br />d'implémentation de certaines des méthodes proposées dans des logiciels statistiques<br />communs.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 52-56.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 66-70.

Depuis plusieurs décennies, le VIH/sida est reconnu comme une pandémie mondiale. Elle touche, on le sait, particulièrement l'Afrique et la Guinée, terrain de cette étude. Le traitement le plus efficace, du point de vue médical, est le traitement antirétroviral (ARV). Ces traitements sont de plus en plus disponibles en Guinée et ils sont gratuits depuis novembre 2007. La prise en charge globale et adéquate des personnes vivant avec le VIH est l'un des objectifs principaux du Cadre stratégique national de lutte contre le sida. L'accès aux soins et, principalement, aux antirétroviraux constituent l'un des dispositifs essentiels de cette prise en charge en Guinée. Néanmoins, en 2008 un phénomène de plus en plus important est observé : l'abandon du traitement antirétroviral pendant des durées variables, de quelques mois à plusieurs. Selon certaines données recueillies, ce phénomène atteindrait des taux approchant les 87 % dans une des villes guinéennes. Qu'est ce qui mène des personnes vivant avec le VIH/sida, auxquelles on a prescrit un traitement antirétroviral, à abandonner le traitement largement connu comme étant le plus efficace? C'est la préoccupation qui est au fondement de notre travail de recherche. Elle vise à comprendre les motifs de cet abandon et à analyser les justifications données. À partir d'entretiens semi-directifs réalisés auprès de femmes guinéennes vivant avec le VIH, en situation d'abandon du traitement des ARV, habitant la ville de Conakry et la préfecture de Kissidougou en Guinée, nous avons interrogé ces pratiques comme formes d'agir reposant sur différentes logiques et non comme simple acte passif. L'approche adoptée dans cette recherche permet d'aller au-delà de la seule question de non-respect de prescriptions ou de recommandations médicales, pour prendre en compte la manière dont est effectué le suivi médical, ainsi que la conciliation entre les contraintes du traitement et les contextes particuliers de vie des personnes vivant avec le VIH. Le traitement antirétroviral nécessite une réflexion à partir des personnes elles-mêmes et sur les conditions objectives de leurs actions ainsi que celles liées au système de santé et autres acteurs impliqués dans la prise en charge des personnes vivant avec le VIH. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : VIH/sida, PVVIH, ARV (antirétroviraux), abandon, stigmatisation, discrimination, prise en charge, statut sérologique, agir, vulnérabilisation, Guinée