La candidose oropharyngée (COP) constitue l’infection fongique opportuniste la plus fréquente chez les patients infectés au VIH-1. Malgré la profonde immunosuppression causée par le VIH-1, l’infection à Candida albicans demeure confinée au niveau de la muqueuse buccale sans dissémination aux organes profonds. La souris transgénique (Tg) CD4C/HIVMut exprimant le génome tronqué du VIH-1 présente, suite à l’inoculation orale de C. albicans, une COP chronique reproduisant fidèlement l’infection chez les patients séropositifs. Cette souris Tg a donc été utilisée afin de déterminer si les macrophages contribuent au confinement de C. albicans à la muqueuse buccale. Cette étude a permis de démontrer que i) les macrophages sont recrutés aux muqueuses buccale et gastrique en réponse au champignon malgré l’expression du transgène, ii) les macrophages de ces souris Tg présentent une polarisation vers un phénotype d’activation alternative et iii) la production de monoxyde d’azote par les macrophages des souris Tg n’est pas requise pour limiter la prolifération de Candida à la muqueuse buccale et pour restreindre sa dissémination aux organes profonds. Les macrophages ne semblent donc pas directement responsables de l’établissement de l’infection chronique à Candida chez la souris Tg CD4C/HIVMut. / Oropharyngeal candidiasis (OPC) is the most frequent opportunistic fungal infection among HIV-infected patients. Despite the profound immunosuppression caused by HIV-1, Candida albicans infection is limited to the oral epithelium and rarely disseminates to deep organs. The CD4C/HIVMut transgenic (Tg) mice, which expresses the truncated HIV-1 genome, developed a chronic OPC after oral inoculation with C. albicans that closely reproduces infection in seropositive patients. Here, we used this Tg mouse to investigate the contribution of macrophages in limiting candidiasis to the oral mucosa. This study shows that i) macrophages are recruited to the oral and gastric mucosa in response to C. albicans despite transgene expression, ii) the macrophages of this Tg mouse exhibited a polarization toward an alternatively activated phenotype and iii) nitric oxide production by these macrophages is dispensable for limiting chronic oral carriage and for preventing systemic dissemination of the fungi in these Tg mice. Overall, these result indicate that macrophage do not directly determine the susceptibility to chronic carriage of Candida in these CD4C/HIVMut Tg mice.

Vécue comme l’une des plus grandes crises qu’a connue notre génération, la propagation du virus du SIDA est une urgence mondiale sans précédent, notamment en Afrique sub-saharienne où vivent la grande majorité des individus séropositifs. Dans un contexte où aucun vaccin n’existe encore et où les traitements sont onéreux et peu accessibles, les campagnes d’information sur le virus et l’acquisition de connaissances sur les méthodes de prévention, notamment à travers les programmes scolaires, sont cruciaux. La scolarisation est souvent vue comme la solution pour enrayer la propagation du virus et plusieurs études effectuées en Afrique sub-saharienne ont effectivement montré que les individus scolarisés étaient souvent les mieux renseignés sur le VIH/SIDA et son mode de propagation. Au Cameroun, pourtant, la partie de la population qui est la plus touchée par la séropositivité est aussi la plus instruite. C’est sur cet apparent paradoxe que se penche la présente étude. Cette recherche explore les différents facteurs qui sous tendent la relation positive entre le niveau d’instruction et la séropositivité au Cameroun en analysant les données de l’Enquête Démographique et de Santé (EDS) de 2004. Les résultats des analyses bivariées montrent que plus le niveau d’instruction des hommes et des femmes camerounais augmente, mieux ces derniers sont informés sur le VIH et ses modes de transmission. Malgré cet avantage au niveau des connaissances, l’analyse confirme un lien positif entre le niveau d’instruction et la séropositivé fort et statistiquement significatif parmi les femmes camerounaises, mais non significatif chez les hommes. Les résultats des analyses logistiques hiérarchiques suggèrent que c’est une combinaison de facteurs qui explique pourquoi les femmes les plus scolarisées sont aussi les plus touchées par le VIH/SIDA. Le fait qu’elles aient un profil sociodémographique différent (qu’elles soient plus jeunes et plus riches notamment), et qu’elles soient plus urbaines que leurs consœurs moins scolarisées, mais surtout qu’elles aient un temps d’exposition au risque hors union plus long et un nombre de partenaires plus élevés exposent davantage les femmes les plus scolarisées au virus. / Considered the biggest crisis known to our generation, the propagation of the AIDS virus is an unprecedented worldwide emergency, notably in sub-Saharan Africa where the majority of HIV-positive individuals live. In a context where no vaccine exists and where treatments are expensive and difficult to access, information campaigns about the virus and the acquisition of knowledge on prevention, notably through school programs, are essential. Schooling is often seen as the solution to eradicate the propagation of the virus, and studies held in sub-Saharan Africa have actually shown that highest educated individuals are more informed about HIV/AIDS and about its transmission. However, in Cameroon, the most affected part of the population is also the most educated one. This study investigates this apparent paradox. Using the 2004 data from the Demographic and Health Surveys (DHS), this research explores the multiple factors explaining the positive relation between the education level and seropositivity in Cameroon. Result from the bivariate analysis show that the level of knowledge about HIV and its transmission increases with the education level of men and women. In spite of this knowledge advantage, the analysis show a strong, positive and statistically significant link between the education level and seropositivity of women, but this link is not significant with men. The results of the hierarchical logistical analysis suggest that a combination of factor explains why the most educated women are more affected by HIV/AIDS. The fact that those women have a different sociodemographic profile (they are younger and wealthier), and that they live in more urban areas than their less educated counterparts, and especially the fact that they have a longer exposition time to HIV before engaging in a union, as well as an a higher number of sexual partners, increases their exposure to the virus.

Cryptococcus neoformans var. grubii est responsable de la majeure partie des infections au Cryptococcus chez les individus infectés au VIH-1. Cryptococcus gattii infecte généralement les personnes immunocompétentes. Afin de comprendre les mécanismes responsables de la susceptibilité différentielle de ces espèces lors de l’infection au VIH-1, nous avons établi et caractérisé un modèle novateur de la cryptococcose chez des souris transgéniques (Tg) CD4C/HIVMutA exprimant des gènes du VIH-1, et qui développent une maladie similaire au SIDA. Les objectifs sont de démontrer une différence significative au niveau de la survie, de la réponse inflammatoire et du recrutement cellulaire pulmonaire en fonction de la présence du transgène et de l’espèce de Cryptococcus inoculée. Des analyses de survie, d’histopathologie et de cytométrie en flux sur les populations cellulaires pulmonaires ont été effectuées. Les souris Tg infectées avec C. neoformans H99 ou C23 ont démontré une survie réduite et une augmentation de la dissémination comparativement aux souris non-Tg, contrairement aux souris Tg infectées au C. gattii R265 ou R272. L’examen histopathologique des poumons de souris Tg infectées au H99 a montré une faible réponse inflammatoire, contrairement aux souris non-Tg. Pour la souche R265, il y avait une très faible réponse inflammatoire chez les deux types de souris. Enfin, l’étude des populations cellulaires du poumon a révélé chez les souris Tg une augmentation des pourcentages de macrophages interstitiels et de cellules polymorphonucléaires, ainsi qu’une diminution des lymphocytes T CD4+ et CD8+, indépendamment de l’infection au Cryptococcus. Ce modèle novateur représente donc un outil très pertinent pour l’étude de l’immunopathogenèse de la cryptococcose dans le contexte du VIH. / Cryptococcus neoformans var. grubii is the most frequent cause of AIDS-associated cyptococcosis worldwide, in sharp contrast to Cryptococcus gattii which usually infects immunocompetent individuals. To understand the mechanisms which cause differential susceptibility to these cryptococcal species in HIV infection, we established and characterized a novel model of cryptococcosis in CD4C/HIVMutA transgenic (Tg) mice expressing HIV-1 gene products and developing an AIDS-like disease. The objectives are to demonstrate significant differences in survival, inflammatory response and lung cell recruitment in Tg mice compared to non-Tg mice when inoculated with different species of Cryptococcus. Tg mice infected with C. neoformans strains H99 or C23 consistently displayed reduced survival and an increase of systemic dissemination compared to non-Tg mice, in contrast with Tg mice infected with C. gattii strains R265 or R272. Histopathologic examination of lungs of Tg mice infected with H99 showed a minimal inflammatory cell response, in contrast with the non-Tg mice infected with H99. In the case of R265, both types of mice failed to induce a strong inflammatory response. Finally, expression of the HIV-1 transgene increased the percentage of pulmonary interstitial macrophages and polymorphonuclear cells, while reducing CD4+ and CD8+ T-lymphocytes, independently of cryptococcal infection. This model therefore provides a powerful new tool to further investigate the immunopathogenesis of cryptococcosis in the specific context of HIV-infection.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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L'objectif de cette thèse est de décrire la prise en charge en France des femmes enceintesinfectées par le VIH à l'ère des multithérapies, de mesurer les écarts par rapport auxrecommandations, d'identifier des facteurs liés à des prises en charge non optimales du pointde vue du risque de transmission et d'améliorer les recommandations pour certaines situationsminoritaires encore mal étudiées. Ce travail est issu des données de l'Enquête PérinataleFrançaise (ANRS-EPF), la seule cohorte nationale et l'une des plus larges sur le planinternational, avec 17 491 couples mères-enfants inclus depuis 1986.Actuellement, presque toutes les femmes sont traitées par multithérapie (96,5% en 2009) et letaux de transmission est inférieur à 1% (0,6% ; IC95% : 0,2-1,4). Les prises en charge nonoptimales du point de vue de la prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME)(dépistage du VIH tardif, absence ou retard à l'initiation des traitements antirétrovirauxpendant la grossesse, en perpartum ou en prophylaxie post-natale, échec virologique en fin degrossesse, accouchement par voie basse malgré une charge virale non contrôlée, allaitementmaternel) sont de plus en plus rares en France (0,2% à 5,5% en 2009). Le taux de césariennereste cependant nettement plus élevé qu'en population générale, du fait notamment d'un tauxélevé de césariennes programmées malgré une charge virale contrôlée, ce qui n'est pasconforme aux recommandations. On n'observe pas pour autant un taux de transmission plusbas pour les césariennes programmées lorsque la charge virale est contrôlée.L'immigration en provenance d'un pays d'Afrique sub-saharienne est associée à undiagnostic du VIH plus tardif pendant la grossesse, mais l'accès à la PTME et l'observancesemblent similaires à ceux des Françaises de métropole, une fois le diagnostic établi. La nondivulgation du statut VIH maternel au père de l'enfant, plus fréquente chez les africaines, estassociée à une PTME moins optimale, mais sans augmentation de la transmission mère-enfant du VIH.Nous avons également évalué les recommandations pour certaines situations minoritaires.Pour les femmes infectées par le VIH-2 (2,6% des femmes de la cohorte EPF), dont le risquede transmission mère-enfant est spontanément faible, nos résultats contribuent à justifier uneprise en charge moins intensive que celles des femmes infectées par le VIH-1. Pour lesfemmes nécessitant une amniocentèse, associée à un risque accru de transmission mère-enfantavant l'ère des multithérapies, nos résultats ne montrent pas d'augmentation de risque chez lesfemmes traitées par multithérapie.Nos résultats sont globalement encourageants pour un système offrant un accès universel etgratuit aux soins pour le VIH, facilitant ainsi l'accès aux soins aux populations en situation deprécarité, qui restent néanmoins les plus à risque de prises en charge non optimales.

L'immunité, un système de défense incroyable, protège la plupart des organismes vivants des pathogènes nuisibles. Les composantes innée et acquise de l'immunité travaillent ensemble pour assurer une protection efficace de l'homme ainsi que de tous les autres vertébrés à mâchoires. Les cellules dendritiques, la composante de l'immunité innée, passent régulièrement en revue les tissus périphériques, capturent et traitent les agents pathogènes envahisseurs et enfin, présentent les antigènes aux lymphocytes T pour stimuler les réponses immunitaires adaptatives spécifiques. Ces cellules reconnaissent les organismes étrangers à l'aide de plusieurs "Pattern Recognition Receptors" (PRRs), qui se lient spécifiquement à des molécules à la surface des agents pathogènes, dits "Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs). Parmi les PRR, les récepteurs lectine de type C (CLRs) ont un rôle important dans la reconnaissance et dans la capture des pathogènes. Cependant, DC-SIGN, l'un de ces CLR, peut être détourné par de nombreux agents pathogènes dangereux, y compris le VIH, afin de promouvoir leur infection. Ce travail vise à développer des antagonistes de DC-SIGN, qui serait en mesure de bloquer l'utilisation de ce récepteur par des agents pathogènes. Pour atteindre cet objectif, la stratégie du développement de ligands glycomimétique de DC-SIGN et la présentation multivalente des glycomimétiques monovalents sélectionnés a été employée. Les études présentées ont été réalisées en collaboration avec plusieurs groupes de chimistes, qui ont conçu et synthétisé différents composés glycomimétiques ainsi que différentes plates-formes multivalentes. Des ligands monovalents de DC-SIGN basés sue le mannose, le fucose et sur les composés C-glycosidiques ont été explorés et différentes plates-formes de valence avec différents modes de présentation dans l'espace ont été étudiées. En utilisant la résonance plasmonique de surface (SPR), l'activité des composés à inhiber DC-SIGN a été estimée. De plus, les composés ont été évalués pour leur sélectivité pour DC-SIGN par rapport à la Langerine, un autre CLR ayant un rôle protecteur contre l'infection par le VIH. Certains de ces composés ont été caractérisés par cristallographie aux rayons X et par spectrométrie RMN. Les études de SPR de composés multivalents ont confirmé l'amélioration de l'activité, mais a également révélé des complications possibles. Dans l'ensemble, ces études ont permis d'identifier les deux meilleurs nouveaux composés et de suggérer des perspectives pour l'amélioration de ces composés et des plates-formes de présentation multivalentes.

En dépit d'une riposte planétaire développée depuis un quart de siècle, l'infection à VIH/sida continue de toucher de plus en plus de personnes, même si par ailleurs un déclin est relevé dans plusieurs pays. L'Afrique subsaharienne demeure son territoire privilégié avec plus des deux tiers des contaminations et des décès. Le Burkina Faso présente une évolution favorable avec une diminution du taux d'infection estimé, dans la population des 15-49 ans, à 7,17 % en 1997 et à 1,6 % en 2007. Mais la maladie aurait emporté 12 000 personnes en 2005 et 9 200 en 2006, en relation avec les niveaux d'infection des années 1990 et les difficultés d'accès aux traitements. En effet, bien que la thérapie antirétrovirale existe et que son accessibilité s'améliore au fil du temps, on estime que les besoins sont loin d'être couverts : seulement 17 263 personnes sous ARV dans 76 structures de soins pour plus de 46 000 besoins de traitements estimés. Vivre avec le VIH et accéder aux traitements est facteur de déstabilisation pour les individus. Cette déstabilisation a plusieurs expressions : elle peut être sociale, économique et/ou spatiale. L'analyse enseigne que, malgré les progrès et les champs d'action des structures publiques, privées, auxquelles s'ajoutent les structures communautaires agréées, les disparités spatiales sont encore grandes pour la prise en charge thérapeutique des personnes vivant avec le VIH. Partant de là, et en fonction des accessibilités aux traitements, on observe chez les personnes vivant avec le VIH des itinéraires thérapeutiques différenciés, facteurs de nouvelles territorialités. Celles-ci révèlent non seulement des logiques personnelles mais encore les logiques spatiales et sociales des acteurs du soin, illustrant pour partie le fonctionnement du territoire national. Des enquêtes réalisées auprès des personnes sous traitement permettent de mettre en évidence ces territorialités et les processus de territorialisation