Sharp wave-ripple Komplexe (SWRs) sind kurze Ereignisse von kohärenter Netzwerkaktivität im Hippocampus. SWRs spielen eine wichtige Rolle bei der Konsolidierung von expliziten Gedächtnisinhalten, die Mechanismen sind aber bis heute ungeklärt. Pyramidenzellen (PYR) und Parvalbumin-positive Korbzellen (PV+BCs) feuern während SWRs besonders häufig, wohingegen sie außerhalb beinahe inaktiv sind. SWRs treten spontan auf, und können durch Stimulation von PYR und PV+ Zellen hervorgerufen werden. Um die Rolle von PV+ Zellen in SWR Generierung zu klären, untersuche ich wie das Zusammenspiel von exzitatorischen Neuronen (PYR) und zwei Klassen von Interneuronen (PV+BCs und derzeit unbekannte Anti-SWR-Zellen) die Entstehung und die Häufigkeit von SWRs beeinflusst. Erstens entwickle ich ein Netzwerk aus feuernden Neuronen, das spontane Übergänge vom Anti-SWR-Zustand zum SWR-Zustand zeigt. Die Aktivität von PV+BCs, die die Aktivität von PYR disinhibieren, dominiert den SWR-Zustand. SWRs können hervorgerufen werden durch Stimulation von PYR oder PV+BCs, und durch Inaktivierung von Anti-SWR-Zellen. Durch Kurzzeitdepression der synaptischen Verbindung von PV+BCs zu Anti-SWR-Zellen wird die Dauer der SWRs reguliert. Die Koexistenz von Anti-SWR- und SWR-Zuständen bei konstanten Stärken der synaptischen Depression erlaubt die Untersuchung der Bistabilität des Netzwerks. Durch eine Mean-field-Näherung können Voraussetzungen für bistabile Netzwerkaktivität analytisch hergeleitet werden. Das Modell prognostiziert die Existenz von Anti-SWR-Zellen. Im letzten Teil dieser Arbeit zeige ich erste experimentelle Ergebnisse, die die Existenz von CA3-Interneuronen belegen, die anti-moduliert sind bezüglich SWRs. Durch die Untersuchung der Rolle von Interneuronen hinsichtlich der Generierung von SWRs trägt diese Arbeit zu einem tieferen Verständnis der neuronalen Schaltkreise im Hippocampus bei, die essentiell für den Erwerb und die Konsolidierung expliziter Gedächtnisinhalte sind. / Sharp wave-ripple complexes (SWRs) are events of coordinated network activity originating in the hippocampus. SWRs are thought to mediate the consolidation of explicit memories, but the mechanisms underlying their occurrence remain obscure. Pyramidal cells (PYR) and parvalbumin-positive basket cells (PV+BCs) preferentially fire during SWRs and are almost silent outside. SWRs emerge spontaneously or by activating PYR or PV+ cells. To understand how the activation of PV+ interneurons can result in an increase of PYR firing, I explore how the interaction of excitatory neurons (PYR) and two groups of interneurons (PV+BCs and a class of anti-SWR cells) contributes to the initiation, termination, and incidence of SWRs. First, I show that a biophysically constrained network of spiking neurons can exhibit spontaneous transitions from a non-SWR state to a SWR state, in which active PV+BCs disinhibit PYR by suppressing anti-SWR cells. SWR events can be triggered by activating PYR or PV+BCs, or inactivating anti-SWR cells. Short-term synaptic depression at the PV+BCs-to-anti-SWR cells connections regulates the termination of SWR events. The coexistence of states for intermediate values of the depression allows to study the network behavior in terms of bistability. To this end, I consider a mean-field approximation of the spiking network, where conditions for the emergence of a bistable configuration are derived analytically. This allows to unveil the mechanisms regulating the existence of bistable disinhibitory networks. The model predicts the existence of a class of anti-SWR cells. In the last part of this work, I show the first experimental evidence for CA3 interneurons anti-modulated with respect to SWRs, and discuss their involvement in the SWR generation process. Overall, the results of this thesis elucidate the role of interneurons in SWR generation and broaden our understanding of the microcircuits supporting the dynamics of memory-related networks.

The peptidyl prolyl cis/trans isomerase, PPIase, has been the focus of numerous studies in the field of cell cycle regulation since proline-directed phosphorylation is an essential signaling mechanism that might arrest cancer proliferation. Pin1 is the first phosphorylation-dependent PPIase enzyme to be discovered. The Pin1 regulatory mechanism, acting on other mitotic proteins in vivo and in vitro, remains largely unknown. For the study of Pin1 function, two types of assays were used to identity ligands for Pin1: (1) The Enzyme-Linked Enzyme Binding Assay (ELEBA) for the identification of WW domain ligands, (2) a catalytic assay to identified inhibitors of Pin1 catalytic activity. The ELEBA offers a selective approach for detecting ligands that bind to the Pin1 WW domain from chemical libraries. By using the ELEBA, a pSer-Pro peptidomimetic library of 315 ligands was screened, identifying three promising ligands cis-D2, O2, and M18. Competitive Kd values for cis-D2, O2, and M18 were determined to be 263 ± 6.4, 206 ± 3.4, and 130 ± 3.0μM, respectively. Furthermore, we screened the pSer-Pro peptidomimetic library using a Pin1 discontinuous-catalytic assay to identify inhibitors of Pin1. Ligands D20 and K7 were identified to decrease more than 90% of the Pin1 catalytic activity. To investigate the nature of the Pin1 interaction with c-Myc, we synthesized and characterized four peptides corresponding to the c-Myc sequence. These peptides were used in NMR isomerization studies of Pin1 by our collaborator Dr. Jeffry Peng (University of Notre Dame). Preliminary work shows that Pin1 binds and isomerizes the Ac–LLPpTPPLSPS–NH₂ peptide at the cMyc pThr58 position. Finally, we measured a secondary kinetic isotope effect (2º KIE) to study the Pin1 catalytic mechanism of proline isomerization. The ratio of kH/kD for unlabeled and [d₃]Ser-labeled substrate gave a SKIE value of 1.34 ± 0.01. The normal 2º KIE value indicates that carbonyl-serine hybridization is not changing from sp² to sp³. This result supports substrate analogue inhibitor studies, and previous solvent and SKIE results on Pin1, that suggest a twisted amide mechanism assisted by a transient hydrogen bond in the transition state. / Ph. D.

Mit der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, einen weiteren Schritt zur Aufklärung der visuellen Kaskade beizutragen. Erstmals konnten die Enthalpieänderungen für den G-Protein-Zyklus und dessen Teilreaktionen im Titrationskalorimeter am rekonstituierten System bestimmt werden. Der G-Protein-Zyklus Der Photorezeptor Rhodopsin katalysiert in seinem lichtaktivierten Zustand (R*) die Aktivierung des G-Proteins Transducin (Gt) durch Austausch von GDP gegen GTP in der Nukleotidbindungstasche von Transducin. Durch die intrinsische GTPase des G-Proteins, wird GTP hydrolysiert und Gt kehrt in den inaktiven Zustand zurück. Die Titration von GTP zum Komplex aus lichtaktiviertem Rhodopsin und Transducin (R*G-Komplex) ergab für den gesamten G-Protein-Zyklus eine Reaktionsenthalpie von - 4.6 ± 0.8 kcal pro Mol GTP. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit den in der Literatur aufgeführten Werten für die Reaktionsenthalpie der Hydrolyse von ATP zu ADP (- 4.9 kcal/Mol; Gajewski et al., 1986 [22 ]). Die Teilreaktionen des G-Protein-Zyklus Die Teilreaktionen des G-Protein-Zyklus waren nicht direkt durch Titrationsexperimente zugänglich. Durch Variation der Konzentrationen der einzelnen Reaktionspartner konnten jedoch die unterschiedlichen Phasen des Wärmesignals zu Teilschritten des Zyklus zugeordnet und deren Reaktionsenthalpien bestimmt werden. Die R*G-Komplexbildung Der Bindung von R* an GGDP sind mehrere Reaktionen untrennbar überlagert. Die gemessene Enthalpieänderung von + 2.0 kcal/Mol ist die Summe der Wärmeänderungen durch Abgabe des an G[alpha] gebundenen GDP, Bindung von R* an Transducin und die Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen den Rhodopsin Intermediaten MI- und MII-Rhodopsin bei dieser Bindung.Die Komplexdissoziation Unter Verwendung von GTP[gamma]S wurde für die Komplexdissoziation eine Enthalpieänderung von - 4.4 kcal/Mol ermittelt. Es ist zu beachten, daß dieser Teilschritt sich aus mehreren Reaktionen zusammensetzt. Dies sind die Bindung des zugegebenen GTPgS an den R*G-Komplex, die Dissoziation von R* und Transducin, die Trennung der Untereinheiten des G-Proteins und die Einstellung des MI-MII-Gleichgewichtes nach Freiwerden des Rhodopsins. Da die Wärmeänderung der genannten Reaktionen nicht separat bestimmt werden konnte, entspricht die im Kalorimeter gemessene Wärme der Summe der Enthalpieänderungen dieser Reaktionen.Die Hydrolysereaktion von GGTP zu GGDP Die Enthalpieänderung durch Hydrolyse des an Transducin gebundenen GTP zu GDP wurde aus der Gesamtwärme des Zyklus zu - 2.2 kcal/Mol errechnet. Die Reaktionsenthalpie des gesamten Zyklus wird nur von der Energieabgabe des GTP bestimmt, dabei wird die Energie des GTP jedoch nicht vollständig bei der Hydrolyse des Transducin-gebundenen GTP zu GDP frei. Die Differenz zwischen der Gesamtenthalpieänderung und der Wärme, die bei Hydrolyse von Gt-gebundenem GTP frei wird, liegt in einer höheren inneren Energie von Transducin in der GTP-bindenden Konformation als im GDP-bindenden Zustand.

Le boson de Higgs dans le mode de désintégration WW* est observé avec un excès d'événements sur le bruit de fond de 6,1 écarts-types dans l'état final avec dilepton, alors que l’importance du signal attendu pour le boson de Higgs du modèle standard est de 5,8 écarts-types. Une indication pour la production du processus en fusion de bosons vecteurs (VBF) est également obtenue avec une importance de 3,2 écarts-types. Les résultats sont obtenus à partir d'un échantillon de données en collisions proton-proton enregistrées par le détecteur ATLAS au LHC, qui correspond à une luminosité intégrée de 4,5fb-1 à √s = 7 TeV et 20,3fb-1 à √s = 8 TeV. Tous les canaux de saveur leptonique (ee/μμ et eμ/μe)) sont analysés, y compris de différentes catégories en multiplicité de jets (nj = 0, 1,≥ 2). Les canaux ayant différentes saveurs leptoniques eμ/μe ont la meilleure sensibilité au signal. Les catégories à basse multiplicité de jet sont contribuées principalement par la production du processus en fusion de gluon-gluon (ggF), tandis que la catégorie à haute multiplicité est plus sensible à la production VBF. Les bruits de fond dans différents canaux et catégories varient et leurs contributions sont obtenues dans la plupart de cas à partir des données avec des régions de contrôle ou validation. Les bruits de fond dominants sont les productions WW et le quark top. Dans les canaux ayant la même saveur leptonique, la contribution Drell-Yan est aussi une autre source importante. Pour le boson de Higgs à 125,36GeV, le rapport du signal mesuré sur celui du modèle standard est de 1,09+0,16-0,15 (stat.) +0,17-0,14 (syst.). Les rapports correspondants pour les productions ggF et VBF sont de 1,02±0, 19 (stat.) +0,22-0,18 (syst.) et 1,27+0,44-0,40 (stat.) +0,30-0,21 (syst.), respectivement. La section efficace totale mesurée à √s = 8 TeV est de σ(gg → H → WW∗) =8TeV est de σ(gg → H → WW∗) et σ(VBFH → WW∗) = 0,51+0,17−0,15 (stat.)+0,13−0,08 (syst.) pb. La section efficace fiducielle est aussi mesurée pour la production ggF dans l'était final exclusif avec zéro ou un seul jet. En plus des couplages, d'autres propriétés du boson de Higgs, notamment le nombre quantique de spin et la largeur totale de désintégration, sont également étudiées en utilisant les données de 8TeV et les canaux ayant différentes saveurs leptoniques seulement. L'étude du spin est basée sur un échantillon de données dominé par les événements sous le pic de résonance en utilisant les catégories de jet nj ≤ 1. L'hypothèse sur le spin-parité JCP = 0++ du modèle standard est comparée à d'autres hypothèses. Les données sont compatibles avec le modèle standard et les limites sont placées sur des hypothèses alternatives de spin. Les événements dans la queue hors pic de résonance à haute masse dans la catégorie inclusive de jet sont ensuite utilisés pour mesurer les couplages du boson de Higgs hors de sa couche de masse et pour imposer une contrainte sur la limite supérieure de la largeur totale du boson de Higgs, lorsque certaines hypothèses sont faites / The Higgs boson decays to WW* is observed based on an excess of events over background of 6.1 standard deviations in the dilepton final state including all flavour channels (ee/μμ and eμ/μe) and jet multiplicity categories (nj = 0, 1,≥ 2), where theStandard Model expectation is 5.8 standard deviations. Evidence for thevector-boson fusion (VBF) production process is also obtained with a significance of3.2 standard deviations. The different favour channels eμ/μe have the best expected signal sensitivity. The low jet multiplicity categories are dominantly contributed by the gluon-gluon fusion (ggF) production process whereas the large jet multiplicity category has the best sensitivity to the VBF production process. The results are obtained from proton-proton collision data recorded by the ATLAS detector at the LHC, corresponding to 4.5fb-1 at √s = 7TeV and 20.3fb-1 at √s = 8TeV. The background contribution in each channel and jet multiplicity category varies and is determined mostly with data-driven techniques with dedicated control or validation regions. The dominant background processes are the continuum WW and top quark productions. In the same flavour channels (ee/μμ), the Drell-Yan process is another important background source. For a Higgs boson mass of 125.36GeV, the ratio of the measured value to the expected value of the total production cross section times branching ratio fraction is 1.09+0.16-0.15 (stat.) +0.17-0.14 (syst.). The corresponding ratios for the gluon fusion and vector-boson fusion production modes are 1.02 ± 0.19 (stat.)+0.22−0.18 (syst.) and 1.27+0.44-0.40 (stat.) +0.30-0.21 (syst.), respectively. At √s = 8TeV, the total production cross section is measured to beσ(gg → H → WW∗) = 4.6±0.9 (stat.)+0.8−0.7 (syst.) pb σ(VBFH → WW∗) = 0.51+0.17−0.15 (stat.)+0.13−0.08 (syst.) pb. The fiducial cross section is determined for the gluon-fusion process in exclusive final states with zero and one associated jet. In addition to the on-shell couplings, other properties of the Higgs boson, namely the spin quantum number and the total decay width, are also studied using the 8TeV data and the different flavour channels only. The spin study is based on the on-shell dominated event sample using the nj ≤ 1 jet categories. The Standard Model spin-parity JCP = 0++ hypothesis is compared with alternative hypotheses. The data are found to be consistent with the Standard Model and limits are placed on alternative spin hypotheses.The off-shell events in the high mass tail from the inclusive jet category are then used to measure the off-shell couplings and impose a constraint on the upper limit of the total width of the Higgs boson indirectly, when certain assumptions are made.

Une recherche de résonance neutre et lourde X est effectuée dans le canal X→WW→eνμν en utilisant les données en collision pp correspondant à une luminosité intégrée d'environ 36,1 fb⁻¹, prises à une énergie dans le centre-de-masse de 13 TeV par le détecteur ATLAS au LHC. La résonance peut être soit un boson de Higgs scalaire lourd soit d'autres résonances lourdes aux spins différents. Deux scénarios de largeur sont étudiés pour un boson de Higgs lourd dans les modes de fusion gluon-gluon et de fusion vecteur-boson; une largeur soit étroite soit grande. Plusieurs hypothèses sont utilisées pour rechercher d'autres résonances, comme le modèle avec deux doublets de Higgs, le modèle de Georgi-Machacek, le modèle avec un triplet vectoriel en mode d'annihilation quark-antiquark, le modèle de Randall-Sundrum avec un graviton de spin 2 correspondant à un paramètre d'échelle de courbure de 1 ou 0,5 et un signal de spin 2 dans le mode de fusion vecteur-boson. Trois catégories d'événements indépendantes sont définies dans l'analyse : une catégorie inclusive où les espaces de phase en fusion vecteur boson sont exclus et deux autres catégories qui sont optimisées pour les signaux produits en mode de fusion vecteur-boson avec un jet ou au moins deux jets. Aucun excès significatif d'événements au-delà de la prédiction du bruit de fond du Modèle Standard ne se trouve dans la gamme de masse comprise entre 200 GeV et 5 TeV. Les limites supérieures sont obtenues sur le produit de la section efficace de la production de la résonance et du rapport de branchement X→WW. Pour les signaux de bosons de Higgs lourds, les valeurs supérieures à 6,4 pb et 1,3 pb à mH = 200 GeV et supérieures à 0,008 pb et 0,005 pb à 4 TeV sont exclues à un niveau de confiance de 95% pour la fusion gluon-gluon et la fusion vecteur-boson, respectivement. Pour les signaux prédits par le modèle avec un triplet vectoriel, les valeurs de masse inférieures à 1,3 TeV sont exclues. De la même manière, pour les signaux prédits par le modèle de Randall­ Sundrum, les valeurs de masse inférieures à 1,1 TeV et 850 GeV sont exclues pour le paramètre d'échelle de courbure de 1 et 0.5, respectivement. / A search for a heavy neutral resonance X is performed in the X→WW→eνμν decay channel using pp collision data corresponding to an integrated luminosity of 36.1 fb⁻¹, collected at a centre-of-mass energy of 13 TeV by the ATLAS detector at the Large Hadron Collider. The resonance can be either a heavy scalar Higgs boson or other heavy resonances with different spins. Two scenarios are considered for the heavy Higgs boson hypotheses with different decay widths in both the gluon-gluon fusion and the vector­ boson fusion production modes, namely a narrow-width approximation and a large width assumption. Several hypotheses are used for the interpretation to search for other resonances, like two Higgs doublet models, Georgi-Machacek model, heavy vector triplet model in the quark-antiquark annihilation mode, a bulk Randall-Sundrum graviton model with a spin-2 Graviton with a curvature scale parameter of either 1 or 0.5 and a spin-2 signal in the vector-boson fusion mode. Three orthogonal event categories are defined in the analysis: two vector-boson fusion categories which are optimised for the signals produced in the vector-boson fusion mode with one jet or at least two jets and one quasi-inclusive gluon-gluon fusion category where the vector boson fusion phase spaces defined by the two vector-boson fusion categories are excluded. No significant excess of events beyond the Standard Model background prediction is found in the mass range between 200 GeV and up to 5 TeV. Upper limits are set on the product of the production cross section of the resonance and the X→WW branching fraction. For heavy Higgs boson signals, values above 6.4 pb and 1.3 pb at 200 GeV and above 0.008 pb and 0.005 pb at 4 TeV are excluded at 95% confidence level for the gluon-gluon fusion and the vector-boson fusion production modes, respectively. For signals predicted by the heavy vector triplet model, mass values below 1.3 TeV are excluded. Similarly, for signals predicted by the bulk Randall-Sundrum graviton model, mass values below 1.1 TeV and 850 GeV are excluded for the curvature scale parameter of 1 and 0.5, respectively.

Die Erweiterung des grundlegenden Verständnisses der molekularen Mechanismen der Entwicklung, Organisation und Funktion des Neokortex ist ein Schlüssel zur Erforschung von Entwicklungsstörungen des Gehirns und zur Erarbeitung neuer Therapieansätze. Hier untersuchten wir die molekularen Mechanismen stromabwärts von Transkriptionsfaktoren der Neurod-Familie in der neokortikalen Entwicklung der Maus. Neurod1, Neurod2 und Neurod6 sind zentrale Regulatoren der neuronalen Differenzierung, Spezifikation und Axonführung. In dieser Arbeit zeigen wir, dass Neurod-Transkriptionsfaktoren über ein Zwischenmolekül den Tbr2-Transkriptionsfaktor unterdrücken, um eine ordnungsgemäße neuronale Migration und Differenzierung sicherzustellen. Die verlängerte ektopische Tbr2-Expression stört die neuronale Migration, Somagröße und dendritische Verzweigung in embryonalen und postnatalen Perioden. Wir untersuchen den genetischen Crosstalk zwischen Neurod1/2/3- und WWP1/2/miR-140-Wegen zu ihrem gemeinsamen nachgeschalteten Ziel Tbr2 und zeigten, dass diese Wege unabhängig voneinander auf Tbr2 konvergieren. Wir identifizieren neue nachgeschaltete Ziele von Neurod-Transkriptionsfaktoren wie Kcnq3, Bhlhe22 und Prdm8 und demonstrieren ihre entscheidende Rolle bei der richtigen Corpus Callosum-Etablierung. Darüber hinaus wird in dieser Forschung ein In-vitro-System zur Untersuchung der Callosom-Axon-Führung entwickelt und etabliert. Wir stellen fest, dass die Sh3gl2-Expression unter der Kontrolle von Neurod-Transkriptionsfaktoren steht und die Eliminierung von Sh3gl2 zu einer verzögerten Bestimmung des Zellschicksals führt. Wir nehmen an, dass die beeinträchtigte Sh3gl2-Expression in Neurod2/6 dKO- und Neurod1/2/6 tKO-Mutanten die Clathrin-unabhängige Endozytose und die anschließende Internalisierung von Membranrezeptoren stört, was zu einer Störung der Cortex-Zytoarchitektur führt. / Expanding the fundamental understanding of the molecular mechanisms of neocortex development, organization, and function is a key to investigating brain developmental disorders and elaborating new therapeutic approaches. Here, we studied the molecular mechanisms downstream of Neurod family transcription factors in mouse neocortical development. Neurod1, Neurod2, and Neurod6 are pivotal regulators of neuronal differentiation, specification, and axon guidance. In this study, we demonstrated that Neurod transcription factors via an intermediate molecule, repress the Tbr2 transcription factor to ensure proper neuronal migration and differentiation. The prolonged ectopic Tbr2 expression disrupts neuronal migration, soma size and dendritic branching in embryonic and postnatal periods. We investigated the genetic crosstalk between Neurod1/2/3 and WWP1/2/miR-140 pathways to their common downstream target Tbr2 and showed that these pathways converge on Tbr2 independently of each other. We identified new downstream targets of Neurod transcription factors such as Kcnq3, Bhlhe22, and Prdm8, and demonstrated their crucial role in the proper Corpus Callosum establishment. Moreover, an in-vitro system for investigation of the callosal axons guidance was developed and established in this research. We detected that Sh3gl2 expression is under Neurod transcription factors control and the Sh3gl2 elimination results in the delayed cell fate specification. We hypothesize that impaired Sh3gl2 expression in Neurod2/6 dKO and Neurod1/2/6 tKO mutants disrupts the clathrin- independent endocytosis and subsequent membrane receptors internalization, that leads to disturbance of cortex cytoarchitecture.

Der Hippokampus spielt eine wichtige Rolle bei der Erfassung, Festigung und dem Wiederabrufen von Gedächtnisinhalten. Diese Prozesse werden von Oszillationen begleitet, die synchronisierte neuronale Aktivität wiederspiegeln. Der erste Teil dieser Arbeit konzentriert sich auf ‘ripples’, eine schnell schwingende Netzwerkaktivität, die an der Festigung von Gedächtnisinhalten beteiligt ist. Das Subikulum ist eine der Hauptausgangsstationen des Hippokampus und überträgt Informationen zu Zielregionen außerhalb dieser Region. Um dies besser zu verstehen, habe ich hier die Eigenschaften von subikulären Pyramidenzellen und deren Regulierung während ripples untersucht. Es zeigte sich, dass eine Untergruppe von Zellen, burst (in Salven) feuernde Zellen, ihre Aktivität erhöht, während eine zweite Untergruppe, regulär feuerende Zellen, ihre Aktivitaet während ripples vermindert. Ferner ist bei regulär feuernden Zellen das Verhältnis zwischen Inhibition und Exzitation höher als bei burst feuernden Zellen. Zusammen mit Erkenntnissen aus früheren Studien lassen diese Ergebnisse vermuten, dass Information während ripples hauptsächlich zu Zielregionen der burst feuernden Zellen geleitet wird. Neben Pyramidenzellen beherbergt der Hippokampus auch eine Vielzahl verschiedener Interneurone. Im zweiten Teil dieser Arbeit habe ich O-LM Interneurone der hippokampalen Region CA1 untersucht. Diese spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Eingängen aus dem entorhinalen Kortex. Wir konnten zeigen, dass die exzitatorische Übertragung auf O-LM Interneurone durch Serotonin, einem von den Raphe-Kernen ausgeschütteten Neuromodulator, vermindert wird. Dies geschieht durch einen präsynaptischen Mechanismus, der wahrscheinlich eine Verminderung des Kalziumeinstroms in präsynaptische Endigungen umfasst. Eine Verminderung der Aktivität von O-LM Interneuronen durch Serotonin könnte die synaptische Übertragung von Signalen aus dem entorhinalen Kortex auf CA1 Pyramidenzelldendriten erleichtern. / The hippocampus plays an important role in the acquisition, consolidation and retrieval of memory. These processes are accompanied by hippocampal oscillations, which reflect synchronized neuronal activity. The first part of this thesis focuses on ripples, a fast oscillatory activity which is involved in memory consolidation. The subiculum as one of the main output areas of the hippocampus is ideally suited to mediate information transfer to extrahippocampal targets. Here I investigated the properties of subicular pyramidal cells and their modulation during ripples. I found that a subset of subicular pyramidal cells increases its firing rate during ripples whereas another subset decreases its firing rate. Furthermore I was able to identify a correlate between modulation and cell subtype: burst firing cells increased their firing rate, and regular firing cells decreased their firing rate. We could further show that regular firing cells receive a higher ratio of inhibition to excitation as compared to burst firing cells. Together with earlier work, these results suggest that information transferred during ripples is likely to be routed preferentially to target regions of the burst firing subtype. Besides pyramidal cells, the hippocampus hosts a variety of interneuron types. The second part of this thesis focuses on GABAergic O-LM interneurons of hippocampal area CA1, which play an important role in controlling input from the entorhinal cortex. We could show that excitatory transmission from local pyramidal cells onto O-LM interneurons is decreased by serotonin, a neuromodulator released from the midbrain raphe nuclei. This modulation is mediated by a presynaptic mechanism and is likely to involve a decrease in calcium influx into presynaptic terminals. We conclude that serotonin, by decreasing O-LM output, might release fibers from entorhinal cortex impinging onto CA1 pyramidal cell dendrites from inhibition.

Sammanfattning Titel: CSR-prestations påverkan på tillgång till kapital Nivå: Examensarbete på Grundnivå (kandidatexamen) i ämnet företagsekonomi Författare: Erika Sörell och Johanna Svarfvar Handledare: Jan Svanberg Datum: 2020 – juni  Syfte: Företags sociala ansvarstagande (CSR) blir en allt viktigare fråga i samhället och olika intressenter ställer högre krav på företagen. Det finns olika åsikter om CSR-aktiviteter är en onödig kostnad för företag. Att ha tillgång till kapital är dock av stort värde för alla sorters företag och påverkas av huruvida företag upplever kapitalbegränsningar eller inte, vilket kan mätas på olika sätt. Syftet med den här studien är att undersöka om CSR-prestationer kan påverka företags tillgång till kapital, med avseende på kapitalbegränsningar inom EU. Metod: Studien utgår från en positivistisk forskningsfilosofi med en hypotetisk-deduktiv ansats. Studien har en kvantitativ design med sekundärdata inhämtad från databasen Thomson Reuters Eikon. Urvalet består av 272 publika bolag inom EU med data för åren 2010–2019. Data har analyserats genom multipla regressionsanalyser i statistikprogrammet SPSS. Resultat och Slutsats: Resultatet påvisar inga tydliga samband mellan CSR-prestationer och de tre undersökta måtten på kapitalbegränsningar: KZ-index, WW-index och SA-index. Gemensamt för dessa är dock att sambanden är svaga. Det finns därmed inga bevis för att bra CSR-prestation skulle ha en positiv påverkan på företags tillgång till kapital, utan kapitalbegränsningar verkar yttra sig olika i olika företag och är därför svårt att mäta.  Examensarbetets bidrag: Studien bidrar till att utöka forskningen kring CSR-prestation och tillgång till kapital, och signalerar att kapitalbegränsningar är ett komplext mått och att det finns brister i hur kapitalbegränsningar mäts. Studien ger också ett praktiskt bidrag i form av stöd för företag i att engagera sig i CSR eftersom det kan ge positiva effekter för företaget.  Förslag till framtida forskning: Ett förslag till framtida forskning är att utöka studien till att omfatta andra delar av världen men också att undersöka andra mått på CSR-prestation, eller att dela upp ESG-måttet och studera de olika dimensionerna var för sig.  Nyckelord: CSR, ESG, tillgång till kapital, kapitalbegränsningar, KZ-index, WW-index, SA-index / Abstract Title: CSR performance affect on access to capital Level: Student thesis, final assignment for Bachelor Degree in Business Administration  Author: Erika Sörell and Johanna Svarfvar Supervisor: Jan Svanberg Date: 2020 – June  Aim: Corporate social responsibility (CSR) is becoming an increasingly important issue in the society and various stakeholders place higher demands on companies. There are different opinions about whether CSR activities are an unnecessary expense. Having access to capital is of great value to all kinds of companies and is affected of whether or not the company experiences capital constraints, which can be measured in different ways. The aim of this thesis is to investigate if CSR performance can affect companies’ access to capital, with regard to capital constraints within the EU. Method: The study applies a positivistic research philosophy with a hypothetical-deductible approach. The study has a quantitative research design with secondary data retrieved from the database Thomson Reuters Eikon. The sample consists of 272 public companies within the EU with data for the years 2010–2019. Data has been analyzed in the SPSS statistics program. Result och Conclusion: The results show no obvious relationship between CSR performance and the three measures of capital constraints examined: KZ-index, WW-index and SA-index. A shared characteristic is that the relationship is weak. There is thus no evidence that a good CSR performance would have a positive impact on companies’ access to capital. Capital constraints appear different in all companies and are therefore difficult to measure. Contribution of the thesis: The study contributes to expanding the research on CSR performance and access to capital, and signals that capital constraints are a complex measure and that there are shortcomings in how they are measured. The study also makes a practical contribution in form of support for companies in engaging in CSR as it can have positive effects. Suggestion for future research: One suggestion for future research is to extend the study to other parts of the world but also to study other ways of measuring CSR performance, or to split the examined ESG Score and study the different dimensions of CSR separately. Keywords: CSR, ESG, access to capital, capital constraints, KZ-index, WW-index, SA-index

Komplexe kognitive Funktionen wie Gedächtnisbildung, Navigation und Entscheidungsprozesse hängen von der Kommunikation zwischen Hippocampus und Neokortex ab. An der Schnittstelle dieser beiden Gehirnregionen liegt der entorhinale Kortex - ein Areal, das Neurone mit bemerkenswerten räumlichen Repräsentationen enthält: Gitterzellen. Gitterzellen sind Neurone, die abhängig von der Position eines Tieres in seiner Umgebung feuern und deren Feuerfelder ein dreieckiges Muster bilden. Man vermutet, dass Gitterzellen Navigation und räumliches Gedächtnis unterstützen, aber die Mechanismen, die diese Muster erzeugen, sind noch immer unbekannt. In dieser Dissertation untersuche ich mathematische Modelle neuronaler Schaltkreise, um die Entstehung, Weitervererbung und Verstärkung von Gitterzellaktivität zu erklären. Zuerst konzentriere ich mich auf die Entstehung von Gittermustern. Ich folge der Idee, dass periodische Repräsentationen des Raumes durch Konkurrenz zwischen dauerhaft aktiven, räumlichen Inputs und der Tendenz eines Neurons, durchgängiges Feuern zu vermeiden, entstehen könnten. Aufbauend auf vorangegangenen theoretischen Arbeiten stelle ich ein Einzelzell-Modell vor, das gitterartige Aktivität allein durch räumlich-irreguläre Inputs, Feuerratenadaptation und Hebbsche synaptische Plastizität erzeugt. Im zweiten Teil der Dissertation untersuche ich den Einfluss von Netzwerkdynamik auf das Gitter-Tuning. Ich zeige, dass Gittermuster zwischen neuronalen Populationen weitervererbt werden können und dass sowohl vorwärts gerichtete als auch rekurrente Verbindungen die Regelmäßigkeit von räumlichen Feuermustern verbessern können. Schließlich zeige ich, dass eine entsprechende Konnektivität, die diese Funktionen unterstützt, auf unüberwachte Weise entstehen könnte. Insgesamt trägt diese Arbeit zu einem besseren Verständnis der Prinzipien der neuronalen Repräsentation des Raumes im medialen entorhinalen Kortex bei. / High-level cognitive abilities such as memory, navigation, and decision making rely on the communication between the hippocampal formation and the neocortex. At the interface between these two brain regions is the entorhinal cortex, a multimodal association area where neurons with remarkable representations of self-location have been discovered: the grid cells. Grid cells are neurons that fire according to the position of an animal in its environment and whose firing fields form a periodic triangular pattern. Grid cells are thought to support animal's navigation and spatial memory, but the cellular mechanisms that generate their tuning are still unknown. In this thesis, I study computational models of neural circuits to explain the emergence, inheritance, and amplification of grid-cell activity. In the first part of the thesis, I focus on the initial formation of grid-cell tuning. I embrace the idea that periodic representations of space could emerge via a competition between persistently-active spatial inputs and the reluctance of a neuron to fire for long stretches of time. Building upon previous theoretical work, I propose a single-cell model that generates grid-like activity solely form spatially-irregular inputs, spike-rate adaptation, and Hebbian synaptic plasticity. In the second part of the thesis, I study the inheritance and amplification of grid-cell activity. Motivated by the architecture of entorhinal microcircuits, I investigate how feed-forward and recurrent connections affect grid-cell tuning. I show that grids can be inherited across neuronal populations, and that both feed-forward and recurrent connections can improve the regularity of spatial firing. Finally, I show that a connectivity supporting these functions could self-organize in an unsupervised manner. Altogether, this thesis contributes to a better understanding of the principles governing the neuronal representation of space in the medial entorhinal cortex.

Der primäre somatosensorische Kortex (S1) besteht aus sechs Schichten (L1L6).Die koordinierte Aktivität dieser sechs Schichten kortikaler Neurone ist entscheidend für die sensorische Wahrnehmung und die Steuerung willkürlichen Verhaltens. Es ist jedoch noch wenig über die synaptischen Mechanismen bekannt, die die Verarbeitung zwischen den kortikalen Schichten bei sich aktiv verhaltenden Tieren bestimmen. Ich habe einfache und doppelte in vivoGanzzellableitungen im VorderpfotenAreal von S1 in der Maus gemacht, und gezeigt, dass Pyramidalzellen in L2/3 und L5 während einer Bewegung der Vorderpfote Unterschiede in ihren intrinsischen Eigenschaften und der Dynamik ihrer Membranpotenziale zeigen. Doppelableitungen haben gezeigt, dass sensorisch und motorisch ausgelöste synaptische Eingänge zwischen den Zellschichten weitgehend korreliert waren, niederfrequente unterschwellige Potenzialschwankungen und spontane Aktionspotenziale jedoch einen schichtspezifischen Zeitverlauf zeigten. Auf einer längeren Zeitskala beobachteten wir, dass spontane Bewegungen der Vorderpfote eine Dekorrelation unterschwelliger Aktivität zwischen den Schichten auslösten. Des Weiteren zeigten L5Pyramidalzellen durch ihre Aktivität sensorisch ausgelöste und spontane Bewegungen der Vorderpfote stärker an, als L2/3Neurone. Insgesamt deuten meine Daten darauf hin, dass Unterschiede zwischen den Zellschichten beim Timing von Aktionspotenzialen, bei der unterschwelligen Synchronisierung und bei den mittleren Feuerraten sowohl von der Quelle des zu Grunde liegenden synaptischen Eingangs als auch vom resultierenden Verhalten abhängen. Außerdem konnte ich zeigen, dass Neurone im VorderpfotenAreal von S1 auf leichte Kältereizung der Vorderpfote antworten, und dass diese Antwort vom Ionenkanal transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 (TRPM8) in primären sensorischen afferenten Neuronen vermittelt wird. / The primary somatosensory cortex (SI) is composed of six layers (L1L6). The coordination of neural activities across six layers of cortical neurons is essential for reliable sensory perception and the control of voluntary behavior. However, the synaptic neural mechanisms governing translaminar cortical processing in behaving animals are still unknown. I made in vivo single and dual whole cell recordings in mouse forepaw SI, my work revealed that L2/3 and L5 pyramidal neurons have distinct intrinsic properties and membrane potential dynamics during forepaw behavior. Dual recordings showed that sensory and movement evoked synaptic inputs were closely correlated across layers, but low frequency subthreshold fluctuations and spontaneous action potentials exhibited a laminar specific temporal profile. At longer time scales, my data showed that spontaneous forepaw movement evoked a decorrelation of subthreshold activity across layers. Furthermore, L5 pyramidal neurons signaled sensory evoked and spontaneous forepaw movements more strangely than L2/3 neurons. Overall, my work suggests that laminar differences in the timing of action potential firing, subthreshold synchrony and mean firing rates are dependent both on the origin of the underlying synaptic input and the behavioral outcome of the event. In addition, I identified that forepaw SI neurons respond to mild cooling stimulation of the forepaw and that this response is mediated by the Transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 (TRPM8) in primary sensory afferent neurons.