INTRODUÇÃO: A estenose aórtica, doença valvar de grande prevalência, tem na avaliação clínica e ecocardiográfica as principais ferramentas para avaliação dos pacientes. Ferramentas auxiliares de avaliação são desejáveis e neste contexto surgem os peptídeos natriuréticos. Os peptídeos natriuréticos BNP e NT-proBNP podem ser usados como marcadores diagnósticos e prognósticos em diversas situações clínicas. Postulamos que os peptídeos pudessem ter papel diagnóstico, mas principalmente valor prognóstico em pacientes com estenose aórtica grave. OBJETIVO: primariamente, definir o papel prognóstico de sobrevida dos peptídeos natriuréticos BNP e NT-proBNP no acompanhamento prospectivo de uma população de pacientes com estenose aórtica grave. Secundariamente, comparar os níveis séricos de BNP e NT-proBNP entre pacientes com EAo grave assintomáticos e sintomáticos. MÉTODOS: Foram incluídos de forma consecutiva 66 pacientes com estenose aórtica grave, definida pela presença de gradiente médio de pressão transvalvar aórtica maior que 40 mmHg. Os critérios de exclusão foram fibrilação atrial, outra valvopatia, cardiopatia associada, infecções ativas, neoplasias, doenças auto-imunes ou inflamatórias, insuficiência renal e obesidade. Dos 66 pacientes incluídos, 76% eram sintomáticos (50/66). Os sintomas foram definidos como dispnéia aos esforços, síncope ou angina. Na inclusão, todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica inicial, realização de ecocardiograma e dosagem de BNP e NT-proBNP. Os pacientes sintomáticos recebiam a indicação de tratamento cirúrgico e os pacientes assintomáticos eram conduzidos clinicamente. Os pacientes foram acompanhados prospectivamente. O desfecho clínico avaliado foi óbito cardiovascular, definido por morte súbita, morte por insuficiência cardíaca e óbito peri-operatório. RESULTADOS: Os pacientes foram acompanhados por 869 + 397 dias. Houve 11 óbitos durante o acompanhamento. Na inclusão, os níveis de BNP e NT-proBNP foram similares em assintomáticos e sintomáticos: BNP 72 (41-175) pg/mL versus 104 (46-270) pg/mL; p = 0,275 e NT-proBNP 676 (235-1356) pg/mL vs. 871 (310-2230) pg/mL; p = 0,226. Houve diferença entre os níveis de BNP e NT-proBNP e classe funcional (p < 0,001 e p < 0,001, respectivamente). Através da curva ROC foi determinado um valor de corte de BNP (105 pg/mL) e NT-proBNP (1500 pg/mL) capazes de predizer classe funcional III e IV (New York Heart Association), com área sob a curva de 0,806 e 0,786 respectivamente. BNP e NT-proBNP foram preditores de mortalidade (p=0,007 e p=0,001 respectivamente). BNP > 105 pg/mL aumentou o risco de óbito cardiovascular de forma independente [OR= 6,3 (IC95%: 1,36 - 29,25)]. NT-proBNP > 1500 pg/mL aumentou o risco de óbito cardiovascular de forma independente [OR = 6,5 (IC95%: 1,73 - 24,63)]. CONCLUSÃO: O BNP e o NTproBNP foram preditores independentes de mortalidade em pacientes com estenose aórtica grave em um acompanhamento de quatro anos. O BNP e o NT-proBNP foram preditores de classe funcional III e IV (New York Heart Association) em pacientes com estenose aórtica grave. O BNP e o NT-proBNP não permitiram diferenciar pacientes sintomáticos de assintomáticos / BACKGROUND: Aortic valve stenosis is a high prevalent cardiac valve disease, in which clinical and echocardiographic parameters are the most common approach of diagnosis and risk evaluation. Complementary methods are desirable and the natriuretic peptides BNP and NT-proBNP, both diagnostic and prognostic markers in multiple clinical situations, could improve patient assessment. We postulate that these peptides may have diagnostic purpose, but mainly a prognostic value in patients with severe aortic stenosis. OBJECTIVE: primarily, define the survival prognostic role of natriuretic peptides BNP and NT-proBNP in monitoring a population of patients with severe aortic stenosis prospectively. Secondarily, compare the serum levels of BNP and NT-proBNP among patients with symptomatic and asymptomatic severe aortic stenosis. METHODS: 66 consecutive patients with severe aortic stenosis, defined by the presence of gradient mean transvalvular aortic pressure greater than 40 mmHg were included. Exclusion criteria were concomitant atrial fibrillation, other valve disease, other myocardiopathies, active infections, autoimmunity diseases, inflammatory diseases, neoplasia, renal failure or obesity. 76% of patients were symptomatic (50/66), defined as dyspnea on exertion, syncope or angina. All patients underwent initial clinical evaluation, echocardiography and BNP and NT-proBNP measurement. Symptomatic patients were referred for surgical treatment and asymptomatic patients were clinically managed. (Patients were followed up prospectively). The clinical outcome was cardiovascular death, defined by sudden death, death from heart failure and peri-operative death. RESULTS: Patients were followed up for 869 + 397 days. There were 11 deaths during followup. On admission, levels of BNP and NT-proBNP were similar in asymptomatic and symptomatic individuals: BNP 72 (41-175) pg / mL vs. 104 (46-270) pg / mL, p = 0.275 and NT-proBNP 676 (235-1356) pg / mL vs. 871 (310-2230) pg / ml, p = 0.226. There were differences between the levels of BNP and NT-proBNP and functional class (p <0.001 p <0.001, respectively). ROC-curve analysis demonstrated a cut-off value of BNP (105 pg / mL) and NT-proBNP (1500 pg / mL) capable of predicting NYHA functional class III and IV, with an area under the curve of 0.806 and 0.786 respectively. BNP and NT-proBNP could predict mortality (p = 0.007 and p = 0.001 respectively). BNP > 105 pg/mL independently increased the risk of cardiovascular death [OR = 6.3 (95% CI: 1.36 to 29.25)]. NT-proBNP > 1500 pg/mL independently increased the risk of cardiovascular death [OR = 6.5 (95% CI: 1.73 to 24.63)]. CONCLUSION: BNP and NT-proBNP were independent predictors of mortality in patients with severe aortic stenosis after a follow up of 4 years. BNP and NT-proBNP were predictors of NYHA functional class III and IV in patients with severe aortic stenosis. BNP and NT-proBNP alone did not distinguish symptomatic from asymptomatic patients

Para investigar se estresse oxidativo contribui para a progressão da calcificação/estenose valvar aórtica (VA), avaliamos a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e efeitos dos antioxidantes tempol e ác. lipóico em modelo de calcificação VA em coelhos. Superóxido, H2O2 e 3-nitrotirosina aumentaram em células inflamatórias e principalmente nos núcleos de calcificação, juntamente com as subunidades p22phox, Nox2 da NADPH oxidase e da proteína dissulfeto isomerase, que co-localizam. PCR mostrou aumento da Nox4 em relação a Nox1. A calcificação foi menor com ác.lipóico e maior com tempol, coicidindo com resultados de modelo in vitro em células musculares lisas. VA humanas estenóticas tiveram aumento semelhante de ERO e da expressão protéica em torno da calcificação. Estresse oxidativo pode contribuir para a progressão da estenose aórtica. / To invetigate whether oxidative stress contributes to aortic valve (AV) calcification/stenosis progression, we assessed reactive oxygen species (ROS) production and effects of antioxidants tempol and lipoic acid in a rabbit AV calcification model. Superoxide, H2O2 and 3-nitrotyrosine increased in inflammatory cells and mainly in calcifying nuclei, coincident with NADPH oxidase subunits p22phox, Nox2 and protein disulfide isomerase, which co-localized. PCR showed switch from Nox1 to Nox4. Calcification was smaller with lipoic acid and greater with tempol, similar to an in vitro smooth muscle cell calcification model results. Human stenotic AV had analogous increase in ROS and protein expression around calcifying nuclei. Oxidative stress can contribute to AV stenosis progression.

Introdução: A deposição de cálcio junto aos folhetos valvares esta intimamente relacionada à fisiopatologia da estenose valvar aórtica degenerativa (EAD). A tomografia computadorizada com multidetectores (TCMD), além de possibilitar o delineamento tridimensional das estruturas cardíacas, permite a quantificação da intensidade da calcificação valvar. Atualmente, a relação entre a localização dos depósitos valvares de cálcio e a gravidade hemodinâmica na estenose aórtica permanece incerta. Objetivo: Avaliar se a topografia da calcificação valvar influencia a repercussão hemodinâmica na EAD. Métodos: Trata-se de estudo prospectivo, unicêntrico, incluindo 97 pacientes com EAD moderada ou importante. O escore de cálcio da valva aórtica foi calculado a partir da TCMD sem contraste. A topografia da calcificação valvar foi avaliada através de análise tomográfica específica com infusão de baixa dose de contraste endovenoso, objetivando uma detalhada segmentação anatômica dos planos valvares. A medida da atenuação, expressa em unidades Hounsfield (UH), foi utilizada para quantificar o conteúdo de cálcio na região central e periférica do plano valvar aórtico. Resultados: Pacientes com EAD importante apresentaram escore de cálcio valvar aórtico superior ao dos portadores de EAD moderada (3131 ± 1828 unidades Agatston [UA] e 1302 ± 846 UA, respectivamente; p < 0,001). Quanto à topografia da calcificação, pacientes com EAD importante exibiram atenuações significativamente maiores no centro do plano valvar do que em sua periferia (507,4 ± 181,7 UH vs. 449,8 ± 114,5 UH; p = 0,001). Inversamente, pacientes com EAD moderada apresentaram menor atenuação na região central do que na periferia valvar (308,7 ± 92,9 UH vs. 347,6 ± 84,2 UH, p < 0,001). A razão da atenuação centro/periferia também foi significativamente maior nos pacientes com EAD importante (1,14 ± 0,32 vs. 0,89 ± 0,13; p < 0,001), permanecendo significativamente associada à presença de EAD importante mesmo após ajuste para o grau subjacente de calcificação Resumo valvar. Conclusão: A gravidade da EAD parece resultar não apenas do grau de calcificação, mas também da localização dos depósitos valvares de cálcio / Introduction: The pathophysiology of degenerative aortic valve stenosis (AS) is intimately related to the development of calcific deposits in the valve structure. Multidetector computed tomography (MDCT), a reliable method to delineate the tridimensional heart geometry, has been shown to accurately quantify the global aortic valve calcium content. Currently, the relationship between calcium location and hemodynamic disease severity is poorly understood. Objective: The present prospective study was conducted to test the hypothesis of whether the location of valve calcification influences the functional severity of AS. Methods: Prospective, single-arm study including 97 patients with diagnosed moderate or severe AS. Aortic valve calcium score was calculated from nocontrast multidetector computed tomography (MDCT). \"Low-contrast- os \" MDCT images were acquired for segmentation of the cardiac anatomy, with the attenuation, expressed in Hounsfield units (HU), used to quantify the calcium content at the central and peripheral regions of the aortic valve zone. Results: The calcium score was higher among patients with severe AS compared to patients without severe AS (3131±1828 Agatston units [AU] vs. 1302±846 AU respectively; p < 0.001). Patients with severe AS had significantly higher attenuations at the center of the valve than at its periphery (507.4±181.7 HU vs. 449.8±114.5 HU; p=0.001). Conversely, patients without severe AS had lower attenuation at the center than at the periphery of the valve (308.7 ± 92.9 HU vs. 347.6±84.2 HU; p < 0.001). The center/periphery attenuation ratio was significantly higher for patients with severe AS than for those without severe disease (1.14±0.32 vs. 0.89 ± 0.13; p < 0.001), and remained significantly associated with the presence of severe AS even after adjusting for the underlying degree of valve calcification. Conclusion: The severity of degenerative aortic valve stenosis appears to result not only from the degree of calcification but also from the localization of the calcific deposits within the valve

A expectativa de vida após correção cirúrgica da coarctação da aorta (CoAo) permanece menor que a da população geral, sendo que a maioria das mortes tardias se deve a complicações cardiovasculares, tais como: recoarctação, hipertensão arterial sistêmica (HAS), doença coronária, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral (AVC) e morte súbita. Já se demonstrou que pacientes com CoAo têm estrutura e função arterial anormais, o que pode persistir mesmo após correção cirúrgica e ser responsável pela morbi-mortalidade tardias. Há pouca informação na literatura em relação ao possível remodelamento arterial após aortoplastia. O objetivo primário desse estudo foi avaliar os efeitos imediatos e após 1 ano da aortoplastia com implante de stent na reatividade e rigidez arteriais, e na espessura do complexo médiointimal (EMI). O objetivo secundário foi correlacionar os achados evolutivos da reatividade, rigidez e espessura médiointimal arteriais entre si. Vinte e um pacientes com idade mediana de 15 anos (8-39 anos) foram estudados antes da aortoplastia e após a intervenção (1 dia, 6 meses e 1 ano). A dilatação fluxo-mediada (DFM), a dilatação induzida por nitrato na artéria braquial esquerda, a velocidade da onda de pulso (VOP) carotídea, e a EMI carotídea e na artéria subclávia direita foram estudadas por meio do ultrassom. Antes do tratamento percutâneo, os pacientes apresentaram dilatação fluxo-mediada (DFM) (3,50 ± 2,01% vs 17,50 ± 3,20%, p<0,0001) e dilatação induzida por nitrato (12,51±3,66% vs 28,44 ± 6,85%, p<0,0001) prejudicadas, VOP aumentada (5,40 ± 0,79 m/s vs 4,32 ± 0,54 m/s, p<0,0001) e EMI em carótidas (0,59 ± 0,09 mm vs 0,49 ± 0,04mm, p<0,0001) e artéria subclávia direita aumentadas (1,20 ± 0,25mm vs 0,69 ± 0,16 mm, p<0,0001). Um ano após aortoplastia, não houve melhora significativa na DFM (3,61±1,86%), dilatação induzida por nitrato (12,80±3,53%), rigidez arterial (5,25 ± 0,77 m/s), EMI carotídea (0,59 ± 0,11 mm) ou EMI da artéria subclávia direita (1,21 ± 0,28 mm). Não houve correlação linear entre rigidez arterial, EMI e DFM. Pacientes submetidos à aortoplastia com balão e implante de stent não apresentaram melhora da reatividade arterial, rigidez arterial e EMI. Não houve correlação da rigidez arterial, EMI e DFM entre si. / Life expectancy after surgical repair of aortic coarctation (CoA) remains lower than general population and the majority of late deaths are due to cardiovascular complications, such as recoarctation, systemic arterial hypertension (SAH), coronary artery disease, heart failure, stroke and sudden death. It has been shown that patients with CoA have abnormal arterial structure and function, which may persist even after surgery and may be responsible for late morbidity and mortality. There is little information regarding arterial remodeling after angioplasty. The primary objective of this study was to evaluate immediate and one year results after aortic stenting on arterial reactivity and stiffness and intima-media thickness (IMT). The secondary objective was to correlate arterial reactivity, arterial stiffness and IMT. Twenty-one patients with a median age of 15 years (8-39 years) were studied before and after aortic stenting (1 day, 6 months and 1 year). The flow-mediated dilation (FMD) and nitrate-mediated dilation in left brachial artery, pulse wave velocity (PWV), carotid IMT and right subclavian artery IMT were studied by ultrasound. Before the percutaneous treatment, the patients had impaired FMD (3.50 ± 2.01% vs. 17.50 ± 3.20%, p<0.0001) and nitrate-mediated dilation (12.51 ± 3.66% vs. 28.44 ± 6.85%, p<0.0001), increased PWV (5.40 ± 0.79m/s vs. 4.32 ± 0.54m/s, p<0.0001), increased both carotid IMT (0.59 ± 0.09mm vs. 0.49 ± 0,04mm, p<0.0001) and right subclavian artery IMT (1.20 ± 0.25mm vs. 0.69 ± 0 16mm p <0.0001). One year after angioplasty, there was no significant improvement in FMD (3.61 ± 1.86%), nitrate-mediated dilation (12.80 ± 3.53%), arterial stiffness (5.25 ± 0.77 m/s), carotid IMT (0.59 ± 0.11mm) or right subclavian artery IMT (1.21 ± 0.28 mm). There was no linear correlation between arterial stiffness, IMT and FMD. Patients undergoing balloon angioplasty and stenting showed no improvement in arterial reactivity, arterial stiffness and IMT. There was no correlation among arterial stiffness, IMT and FMD.

Orientador: Antonio Carlos Cicogna / Resumo: Introdução - A estenose aórtica supravalvar (EAo) experimental é utilizada para induzir a remodelação cardíaca (RC) patológica; esse modelo provoca, inicialmente disfunção diastólica e, posteriormente, distúrbio sistólico e insuficiência cardíaca (IC). Diferentes fatores podem contribuir para essa alteração funcional como, déficit de oxigênio (O2). O principal regulador da homeostase do O2 é o fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α) que na condição normóxia é sintetizado e degradado. No coração hipertrofiado, isquêmico, o HIF-1α torna-se estável e regula a transcrição de vários genes que aumentam a disponibilidade de O2. Além disso, aumenta a expressão das proteínas da via da glicose, com a finalidade de aumentar a oferta de energia. Embora, existam trabalhos que mostraram alteração do HIF-1 α, metabolismo de glicose e função cardíaca, não encontramos na literatura pesquisas que analisaram o comportamento e a associação do HIF-1α com o metabolismo glicídico, estrutura e função ventricular durante a evolução da remodelação por EAo. Objetivos gerais – Analisar durante o processo de evolução da RC o comportamento do HIF-1α, metabolismo da glicose, estrutura e função ventricular e a associação entre o HIF-1α e estas variáveis. Material e métodos – Foram utilizados dois grupos de ratos Wistar: controle operado (Sham, n=48) e EAo (n=48): os animais foram submetidos a cirurgia e no grupo EAo foi implantado um clipe de 0,60 mm de diâmetro na raiz da aorta. Os ratos foram avaliados no... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction - The experimental supravalvar aortic stenosis (AS) is used to induce pathological cardiac remodeling (CR); this model causes, initially, diastolic dysfunction and, later, systolic disorder and heart failure (HF). Different factors may contribute to these cardiac functional alterations, such as oxygen (O2) deficiency. The main regulator of O2 is hypoxia-inducible transcription factor (HIF-1α) that in normoxia condition is synthesized and degraded. In the hypertrophied, ischemic heart, HIF-1α becomes stable and regulates the transcription of several genes that increase O2 availability. In addition, it increases the expression of the glucose pathway proteins, in order to increase energy supply. Although there are studies that have shown alterations in HIF-1α, glucose metabolism and cardiac function, we have not found in the literature studies that investigated the behavior and association of HIF-1α with glucose metabolism, ventricular structure and function during the evolution of CR by AS.Objective - To analyze, during the course of CR evolution, the behavior of HIF-1α, glucose metabolism, ventricular structure and function, and the association between HIF-1α and these variables. Material and methods - Two groups of rats were studied: operated control (Sham, n=48) and supravalvar aortic stenosis (AS, n=48): the animals underwent surgery and in the AS group a clip of 0.60 mm diameter was placed at the aorta’s root. The rats were evaluated at 2, 6, 18 weeks after su... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-05-26. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:40Z : No. of bitstreams: 1 Publico-068.pdf: 848593 bytes, checksum: faea7296d3b3e87c6a1212049c181df8 (MD5) / Introdução: A Síndrome de Marfan (SM) é uma doença de herança autossômica dominante decorrente de mutações no gene da fibrilina 1 no cromossomo 15, e pode apresentar manifestações esqueléticas, oculares, cardiovasculares entre outras. A velocidade de onda de pulso(VOP) é utilizada como um índice da elasticidade e rigidez arterial e está relacionada as propriedades elásticas da parede vascular. A pratica de exercício é limitada para esta população. Objetivo: Avaliar o efeito agudo de exercício submáximo em pacientes portadores de SM sem dilatação da aorta ou no máximo com dilatação leve deste vaso e o comportamento das variáveis fisiológicas. Casuística e Método: A VOP e variáveis fisiológicas foram avaliadas antes e após a realização de um esforço submáximo em 33 pacientes com SM e 18 controles. Resultados: A VOP no grupo com SM foi de 8,51±0,58 m/s no repouso e de 9,10±0,63 m/s ao final do exercício (p=0,002) e no grupo controle de 8,07±0,35 m/s no repouso e 8,98±0,56 m/s ao final (p=0,004). A análise comparativa da VOP entre os grupos controle e os pacientes com SM no repouso (p=0,519) e ao final do esforço (p=0,866) não se mostrou diferente. Os valores finais da freqüência cardíaca do grupo controle ficaram 10% acima dos indivíduos com SM (p = 0,01). A pressão arterial sistólica final foi superior no grupo controle (p=0,02). O lactato não se mostrou diferente e o tempo de exercício foi superior no grupo controle(p=0,01). Conclusão: O comportamento da distensibilidade aórtica foi semelhante, nos pacientes com SM sem ou com dilatação leve da aorta, ao grupo controle. Todavia as respostas cronotrópicas e pressóricas foram inferiores. / Purpose: Marfan syndrome is a dominant autosomal disease provoked by mutations of gene of fibrillin 1, chromosome 15, and may exhibit skeletal, ocular, cardiovascular and other manifestations. Pulse wave velocity (PWV) is used as a measure of arterial elasticity and rigidity and is related to the elastic properties of the vascular wall. As the practice of exercise is limited in this population, it was of our interest to analyze the acute effect of moderate to intensive exercise on patients with Marfan syndrome with either no dilatation of the aorta or a maximum of mild dilatation of this vessel. Methods: PWV and physiological variables were evaluated before and after the performance of sub-maximal exercise in 33 patients with Marfan syndrome and 18 controls. Results: PWV in the group with Marfan syndrome was 8.51±0.58 m/s at rest and 9.10±0.63 m/s at the end of the exercise (p=0.002); in the control group, PWV was 8.07±0.35 m/s at rest and 8.98±0.56 m/s at the end of exercise (p=0.004). The comparative analysis between groups regarding PWV at rest (p=0.519) and at the end of exercise (p=0.866) revealed no statistically significant differences. The final heart rate values in the control group were 10% higher than values in the group with Marfan syndrome (p = 0.01). Final systolic arterial pressure was higher in the control group (p=0.02). There was no difference in lactate between groups. Exercise time was greater in the control group (p=0.01). Conclusions: The behavior of aortic distensibility was similar in the patients with Marfan syndrome without or with mild dilatation of the aorta to that of the control group. The chronotropic and pressure responses were lower in patients than in control group. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by PAULA GRIPPA SANT'ANA null (paulagrippa@yahoo.com.br) on 2018-03-28T13:33:43Z No. of bitstreams: 1 Tese Doutorado Paula Grippa Sant Ana.pdf: 2655001 bytes, checksum: d70cef401afff8d2daed0e55b5009291 (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-03-29T17:06:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 santana_pg_dr_bot.pdf: 2655001 bytes, checksum: d70cef401afff8d2daed0e55b5009291 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-29T17:06:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 santana_pg_dr_bot.pdf: 2655001 bytes, checksum: d70cef401afff8d2daed0e55b5009291 (MD5) Previous issue date: 2018-02-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução - A estenose aórtica supravalvar (EAo) experimental é utilizada para induzir a remodelação cardíaca (RC) patológica; esse modelo provoca, inicialmente disfunção diastólica e, posteriormente, distúrbio sistólico e insuficiência cardíaca (IC). Diferentes fatores podem contribuir para essa alteração funcional como, déficit de oxigênio (O2). O principal regulador da homeostase do O2 é o fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α) que na condição normóxia é sintetizado e degradado. No coração hipertrofiado, isquêmico, o HIF-1α torna-se estável e regula a transcrição de vários genes que aumentam a disponibilidade de O2. Além disso, aumenta a expressão das proteínas da via da glicose, com a finalidade de aumentar a oferta de energia. Embora, existam trabalhos que mostraram alteração do HIF-1 α, metabolismo de glicose e função cardíaca, não encontramos na literatura pesquisas que analisaram o comportamento e a associação do HIF-1α com o metabolismo glicídico, estrutura e função ventricular durante a evolução da remodelação por EAo. Objetivos gerais – Analisar durante o processo de evolução da RC o comportamento do HIF-1α, metabolismo da glicose, estrutura e função ventricular e a associação entre o HIF-1α e estas variáveis. Material e métodos – Foram utilizados dois grupos de ratos Wistar: controle operado (Sham, n=48) e EAo (n=48): os animais foram submetidos a cirurgia e no grupo EAo foi implantado um clipe de 0,60 mm de diâmetro na raiz da aorta. Os ratos foram avaliados nos momentos de 2, 6, 18 semanas após cirurgia e na fase de IC grave. Os subgrupos Sham2, 6, 18, IC, e EAo2, 6, 18, IC foram constituídos por 12 animais. A estrutura e função cardíaca foram analisadas por ecocardiograma. A hipertrofia cardíaca foi também avaliada, post mortem. No miocárdico foram analisadas a expressão do HIF-1α, das proteínas da glicólise [hexoquinaseII (HKII), fosfofrutoquinase-2 (PFK-2)], via aeróbica [piruvato desidrogenase (PDH)], via anaeróbica [lactato desidrogenase (LDH)], da captação de glicose [transportador de glicose 1 e 4 (GLUT1 e GLUT4), do receptor de insulina (IR), do fosfatoinositol-3- quinase (PI3K) e quinase ativada pela adenosina monofosfato (AMPK)] pela técnica de Western Blot. As atividades das HK, PK, LDH, citrato sintase (CS) e a concentração de lactato foram analisadas por ensaio enzimático. Análise estatística foi realizada pela técnica de variância (ANOVA) para o esquema fatorial 2x4, complementada com teste de comparações múltiplas de Tukey (paramétrico) e Dunn (não paramétrico). Aassociação entre o HIF-1α e os conjuntos de variáveis foi estudada por meio da correlação canônica. Todas as conclusões estatísticas foram discutidas ao nível de 5% de significância. Resultados: Os principais achados significativos deste estudo foram: a) acentuação da hipertrofia ventricular esquerda durante a evolução da RC, alteração precoce na função diastólica e severa disfunção sistólica e diastólica na fase de IC grave; b) aumento do HIF-1α no início da RC e agravamento na fase de IC ; c) alteração precoce no metabolismo da glicose, com acentuação da via glicolítica e desvio para a via anaeróbica a partir da 6ª semana de EAo; d) associação significativa entre o HIF-1α e alteração estrutural, função diastólica e metabolismo da glicose. Conclusões: a) há aumento do HIF-1α e reprogramação do metabolismo da glicose, hipertrofia e disfunção diastólica a partir da 2ª semana de EAo; b) durante a evolução da RC ocorre elevação do HIF-1α, das proteínas da captação de glicose e via glicolítica com desvio para via anaeróbia; c) há associação canônica entre o conjunto do HIF-1α com o agrupamento das variáveis relacionadas com a via da glicose, estrutura e função diastólica cardíaca. / Introduction - The experimental supravalvar aortic stenosis (AS) is used to induce pathological cardiac remodeling (CR); this model causes, initially, diastolic dysfunction and, later, systolic disorder and heart failure (HF). Different factors may contribute to these cardiac functional alterations, such as oxygen (O2) deficiency. The main regulator of O2 is hypoxia-inducible transcription factor (HIF-1α) that in normoxia condition is synthesized and degraded. In the hypertrophied, ischemic heart, HIF-1α becomes stable and regulates the transcription of several genes that increase O2 availability. In addition, it increases the expression of the glucose pathway proteins, in order to increase energy supply. Although there are studies that have shown alterations in HIF-1α, glucose metabolism and cardiac function, we have not found in the literature studies that investigated the behavior and association of HIF-1α with glucose metabolism, ventricular structure and function during the evolution of CR by AS.Objective - To analyze, during the course of CR evolution, the behavior of HIF-1α, glucose metabolism, ventricular structure and function, and the association between HIF-1α and these variables. Material and methods - Two groups of rats were studied: operated control (Sham, n=48) and supravalvar aortic stenosis (AS, n=48): the animals underwent surgery and in the AS group a clip of 0.60 mm diameter was placed at the aorta’s root. The rats were evaluated at 2, 6, 18 weeks after surgery and at the severe HF phase. The subgroups Sham2, 6, 18, HF and AS2, 6, 18, HF were composed of 12 animals/group. Cardiac structure and function were analyzed by echocardiogram. Cardiac hypertrophy was also evaluated, post mortem. The expression of myocardial: HIF-1α; glycolytic proteins [hexokinase II (HKII), phosphofructokinase-2 (PFK-2), pyruvate dehydrogenase (PDH) and lactate dehydrogenase (LDH)]; glucose uptake proteins [intracellular glucose transporters (GLUT1 and GLUT4)]; insulin receptor (IR); phosphateinositol-3-kinase (PI3K) and adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) were analyzed by Western Blot. The activities of HKII, pyruvate kinase (PK), LDH and citrate synthase (CS) were also analyzed by enzymatic assays, and lactate concentration was also measured. Statistical analysis was performed by analysis of variance (ANOVA) technique for the 2x4 factorial scheme, complemented with Tukey's (parametric) or Dunn’s (non-parametric) multiple comparisons test. The association between HIF-1α and the sets of variables was analyzed through canonical correlation. All statistical conclusions were discussed at the 5% significance level. Results - The main significant findings of this study were: a) accentuation of left ventricular hypertrophy during the course of CR, early alteration in diastolic function and severe systolic and diastolic dysfunction in the phase of severe heart failure; b) increased HIF-1α at the onset of CR and worsening in severe HF phase; c) early changes in glucose metabolism, with enhancement of the glycolytic pathway and switch to the anaerobic pathway from the 6th week of AS; d) significant association between HIF-1α and cardiac structural alteration, diastolic function and glucose metabolism. Conclusions - a) there is an increase in HIF-1α, reprogramming of glucose metabolism, hypertrophy and diastolic dysfunction from the 2 nd week of AS; b) during the evolution of CR, there is an elevation in HIF-1α, in glucose uptake and glycolytic pathway proteins with switch to the anaerobic pathway; c) there is an association between HIF-1α and the grouping of variables related to the glucose pathway, cardiac structure and diastolic function. / CNPQ 442822/2014-6

Made available in DSpace on 2016-09-27T13:39:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-04-24. Added 1 bitstream(s) on 2016-09-27T13:45:04Z : No. of bitstreams: 1 000868433.pdf: 3954754 bytes, checksum: a069c800b7a52b72dcfe7658c6dbf75d (MD5) / A regurgitação aórtica (RA) determina sobrecarga de volume ao coração culminando com dilatação e hipertrofia excêntrica do ventrículo esquerdo. Uma das co-morbidades associada às doenças cardiovasculares é a depressão. Entre os antidepressivos mais prescritos encontramos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). O tratamento com paroxetina (parox), um ISRS, preserva a fração de encurtamento do coração de ratos com RA. Alterações neurohumorais e periféricas podem estar envolvidas nessa melhora. A parox favorece a neurotransmissão serotoninérgica e pode aumentar a ocitocina e/ou peptídeos natriuréticos circulantes, ou pode ter ação direta sobre o coração melhorando a contratilidade cardíaca. Visando compreender melhor o efeito do tratamento com a parox na preservação da fração de encurtamento, verificamos a expressão de genes envolvidos com a hipertrofia e contratilidade cardíacas in vivo e in vitro. Para o estudo in vivo, ratos Wistar (280-300kg) foram submetidos à cirurgia de RA ou controle. A RA foi induzida por punção retrógrada dos folhetos valvares e as variáveis morfofuncionais foram analisadas por ecocardiograma, nas semanas 4 e 8 de observação. Os animais foram divididos em 4 grupos: RA+Parox, RA+Salina, Cont+Parox e Cont+Salina, e a partir da 4a semana parox (10mg/kg) foi administrada subcutaneamente por 4 semanas e salina foi utilizada como controle. Na 8a semana, os animais foram eutanasiados para a coleta do tecido cardíaco e posterior análise da expressão gênica por RT-qPCR de marcadores cardíacos de hipertrofia nos grupos experimentais. No estudo in vitro utilizamos a linhagem celular H9c2 para testar o efeito da parox (300μM) sobre essas células previamente desafiadas ou não com fenilefrina (fenil, 100μM). Os resultados in vivo mostraram que a RA produziu alterações morfofuncionais no coração relacionadas à sobrecarga de volume e aumentou a expressão gênica... / Aortic regurgitation (AR) causes volume overload to the heart culminating with left ventricle dilation and eccentric hypertrophy. A very common co-morbidity associated with cardiovascular disease is depression. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) are widely prescribed as antidepressants. Our laboratory has showed that paroxetine (parox), an SSRI, treatment for 4 weeks prevented ventricular dilation preserving fractional shortening. Neurohumoral and peripheral changes might be involved in this improvement. Our hypothesis is that parox could act indirectly, in a oxytocin-dependent manner, or directly in the heart. Trying to understand the mechanism involved in the improvement of fractional shortening, we verify the expression of several genes involved in heart hypertrophy in vivo and in vitro. For the in vivo studies male Wistar rats (280-300kg) were submitted to AR surgery, by retrograde puncture of the aortic valves leaflets, or sham surgery. Morphofunctional variables of the hearts were analyzed by echocardiograms at week 4 and 8. The animals were divided in 4 groups: AR+Parox, AR+Saline, Sham+Parox and Sham+Saline. Parox (10mg/kg) was administered subcutaneously for 4 weeks and saline was used as control. At week 8 the animals were euthanized for tissue collection and posterior analysis of hypertrophic markers gene expression by RTq-PCR. To investigate the effects of parox in vitro we use H9c2 cell line. This cells were pre-treated or not with phenilephrine (phenil, 100μM), an α-adrenergic agonist, and then parox (300μM) was added to the culture. Our results show that AR model was able to produce morphofunctional changes, related to volume overload, in the heart and increase gene expression of cardiac hypertrophy markers. In addition, AR+Parox group preserved fractional shortening (45,67±1,52 vs 31,97±3,08) and decrease gene expression of β-MyHC (1,45±0,14 vs 1,97±0,15), microRNAs - 208b (1,29±0,09 vs 2,37±0,09) and...

Orientador: Robson Francisco Carvalho / Coorientador: Juliana Irani Fratucci De Gobbi / Banca: Lisete Compagno Michelini / Banca: Robson Francisco Carvalho / Banca: Valéria Cristina Sadrim / Resumo: A regurgitação aórtica (RA) determina sobrecarga de volume ao coração culminando com dilatação e hipertrofia excêntrica do ventrículo esquerdo. Uma das co-morbidades associada às doenças cardiovasculares é a depressão. Entre os antidepressivos mais prescritos encontramos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). O tratamento com paroxetina (parox), um ISRS, preserva a fração de encurtamento do coração de ratos com RA. Alterações neurohumorais e periféricas podem estar envolvidas nessa melhora. A parox favorece a neurotransmissão serotoninérgica e pode aumentar a ocitocina e/ou peptídeos natriuréticos circulantes, ou pode ter ação direta sobre o coração melhorando a contratilidade cardíaca. Visando compreender melhor o efeito do tratamento com a parox na preservação da fração de encurtamento, verificamos a expressão de genes envolvidos com a hipertrofia e contratilidade cardíacas in vivo e in vitro. Para o estudo in vivo, ratos Wistar (280-300kg) foram submetidos à cirurgia de RA ou controle. A RA foi induzida por punção retrógrada dos folhetos valvares e as variáveis morfofuncionais foram analisadas por ecocardiograma, nas semanas 4 e 8 de observação. Os animais foram divididos em 4 grupos: RA+Parox, RA+Salina, Cont+Parox e Cont+Salina, e a partir da 4a semana parox (10mg/kg) foi administrada subcutaneamente por 4 semanas e salina foi utilizada como controle. Na 8a semana, os animais foram eutanasiados para a coleta do tecido cardíaco e posterior análise da expressão gênica por RT-qPCR de marcadores cardíacos de hipertrofia nos grupos experimentais. No estudo in vitro utilizamos a linhagem celular H9c2 para testar o efeito da parox (300μM) sobre essas células previamente desafiadas ou não com fenilefrina (fenil, 100μM). Os resultados in vivo mostraram que a RA produziu alterações morfofuncionais no coração relacionadas à sobrecarga de volume e aumentou a expressão gênica... / Abstract: Aortic regurgitation (AR) causes volume overload to the heart culminating with left ventricle dilation and eccentric hypertrophy. A very common co-morbidity associated with cardiovascular disease is depression. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) are widely prescribed as antidepressants. Our laboratory has showed that paroxetine (parox), an SSRI, treatment for 4 weeks prevented ventricular dilation preserving fractional shortening. Neurohumoral and peripheral changes might be involved in this improvement. Our hypothesis is that parox could act indirectly, in a oxytocin-dependent manner, or directly in the heart. Trying to understand the mechanism involved in the improvement of fractional shortening, we verify the expression of several genes involved in heart hypertrophy in vivo and in vitro. For the in vivo studies male Wistar rats (280-300kg) were submitted to AR surgery, by retrograde puncture of the aortic valves leaflets, or sham surgery. Morphofunctional variables of the hearts were analyzed by echocardiograms at week 4 and 8. The animals were divided in 4 groups: AR+Parox, AR+Saline, Sham+Parox and Sham+Saline. Parox (10mg/kg) was administered subcutaneously for 4 weeks and saline was used as control. At week 8 the animals were euthanized for tissue collection and posterior analysis of hypertrophic markers gene expression by RTq-PCR. To investigate the effects of parox in vitro we use H9c2 cell line. This cells were pre-treated or not with phenilephrine (phenil, 100μM), an α-adrenergic agonist, and then parox (300μM) was added to the culture. Our results show that AR model was able to produce morphofunctional changes, related to volume overload, in the heart and increase gene expression of cardiac hypertrophy markers. In addition, AR+Parox group preserved fractional shortening (45,67±1,52 vs 31,97±3,08) and decrease gene expression of β-MyHC (1,45±0,14 vs 1,97±0,15), microRNAs - 208b (1,29±0,09 vs 2,37±0,09) and... / Mestre

Introdução: A deposição de cálcio junto aos folhetos valvares esta intimamente relacionada à fisiopatologia da estenose valvar aórtica degenerativa (EAD). A tomografia computadorizada com multidetectores (TCMD), além de possibilitar o delineamento tridimensional das estruturas cardíacas, permite a quantificação da intensidade da calcificação valvar. Atualmente, a relação entre a localização dos depósitos valvares de cálcio e a gravidade hemodinâmica na estenose aórtica permanece incerta. Objetivo: Avaliar se a topografia da calcificação valvar influencia a repercussão hemodinâmica na EAD. Métodos: Trata-se de estudo prospectivo, unicêntrico, incluindo 97 pacientes com EAD moderada ou importante. O escore de cálcio da valva aórtica foi calculado a partir da TCMD sem contraste. A topografia da calcificação valvar foi avaliada através de análise tomográfica específica com infusão de baixa dose de contraste endovenoso, objetivando uma detalhada segmentação anatômica dos planos valvares. A medida da atenuação, expressa em unidades Hounsfield (UH), foi utilizada para quantificar o conteúdo de cálcio na região central e periférica do plano valvar aórtico. Resultados: Pacientes com EAD importante apresentaram escore de cálcio valvar aórtico superior ao dos portadores de EAD moderada (3131 ± 1828 unidades Agatston [UA] e 1302 ± 846 UA, respectivamente; p < 0,001). Quanto à topografia da calcificação, pacientes com EAD importante exibiram atenuações significativamente maiores no centro do plano valvar do que em sua periferia (507,4 ± 181,7 UH vs. 449,8 ± 114,5 UH; p = 0,001). Inversamente, pacientes com EAD moderada apresentaram menor atenuação na região central do que na periferia valvar (308,7 ± 92,9 UH vs. 347,6 ± 84,2 UH, p < 0,001). A razão da atenuação centro/periferia também foi significativamente maior nos pacientes com EAD importante (1,14 ± 0,32 vs. 0,89 ± 0,13; p < 0,001), permanecendo significativamente associada à presença de EAD importante mesmo após ajuste para o grau subjacente de calcificação Resumo valvar. Conclusão: A gravidade da EAD parece resultar não apenas do grau de calcificação, mas também da localização dos depósitos valvares de cálcio / Introduction: The pathophysiology of degenerative aortic valve stenosis (AS) is intimately related to the development of calcific deposits in the valve structure. Multidetector computed tomography (MDCT), a reliable method to delineate the tridimensional heart geometry, has been shown to accurately quantify the global aortic valve calcium content. Currently, the relationship between calcium location and hemodynamic disease severity is poorly understood. Objective: The present prospective study was conducted to test the hypothesis of whether the location of valve calcification influences the functional severity of AS. Methods: Prospective, single-arm study including 97 patients with diagnosed moderate or severe AS. Aortic valve calcium score was calculated from nocontrast multidetector computed tomography (MDCT). \"Low-contrast- os \" MDCT images were acquired for segmentation of the cardiac anatomy, with the attenuation, expressed in Hounsfield units (HU), used to quantify the calcium content at the central and peripheral regions of the aortic valve zone. Results: The calcium score was higher among patients with severe AS compared to patients without severe AS (3131±1828 Agatston units [AU] vs. 1302±846 AU respectively; p < 0.001). Patients with severe AS had significantly higher attenuations at the center of the valve than at its periphery (507.4±181.7 HU vs. 449.8±114.5 HU; p=0.001). Conversely, patients without severe AS had lower attenuation at the center than at the periphery of the valve (308.7 ± 92.9 HU vs. 347.6±84.2 HU; p < 0.001). The center/periphery attenuation ratio was significantly higher for patients with severe AS than for those without severe disease (1.14±0.32 vs. 0.89 ± 0.13; p < 0.001), and remained significantly associated with the presence of severe AS even after adjusting for the underlying degree of valve calcification. Conclusion: The severity of degenerative aortic valve stenosis appears to result not only from the degree of calcification but also from the localization of the calcific deposits within the valve