Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:33Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-12-02 / Objetivo: Verificar os efeitos anti-inflamatórios da adiponectina e da interleucina 10 em modelos clínico e experimental de obesidade. O estudo foi dividido em duas etapas: clínico com adolescentes obesos submetidos à terapia de redução de peso interdisciplinar por 1 ano; e experimental in vitro, com adipócitos 3T3-L1. No estudo clínico, foram sujeitos do estudo 18 adolescentes (7 meninos e 11 meninas, idade 15 1,7 anos, índice de massa corporal (IMC) acima do Percentil 95. Os adolescentes participaram do programa de terapia interdisciplinar por 1 ano. Parâmetros antropométricos e bioquímicos séricos foram analisados antes e após a terapia. Nesta etapa do projeto observamos que, a redução da gordura visceral, assim como das adipocinas pró-inflamatórias no soro foram acompanhadas pelo aumento da adiponectina e da interleucina 10. Outro fator analisado foi a concentração sérica de endotoxina e resistência à ação da insulina. Pudemos observar que a melhora do quadro da resistência à ação da insulina foi acompanhada pela redução da endotoxina sérica após a terapia interdisciplinar. A redução da endotoxina correlacionou-se com aumento da adiponectina sérica. Tais alterações sugeriram que essas adipocinas anti-inflamatórias (adiponectina e interleucina 10) podem estar envolvidas nos processos anti-inflamatórios induzidos pelo programa de terapia interdisciplinar, e com a melhora do quadro inflamatório destes adolescentes obesos. No estudo in vitro, analisamos os mecanismos intracelulares da resposta inflamatória em células adiposas 3T3-L1, estimuladas com lipopolissacarídeo (LPS), na ausência ou presença da adiponectina e interleucina 10, isoladas e associadas, a fim de elucidar os efeitos anti-inflamatórios da adiponectina e interleucina 10. Para tanto, avaliamos a secreção de IL-6 e a cascata de sinalização dos Toll Like Receptors (TLR-2, TLR-4, MyD88 e TRAF6), assim como o Fator Nuclear kappa B e sua ligação com DNA. Observamos que, adipócitos 3T3-L1 tratados por 24h mostraram elevada concentração de IL-6 no meio de cultura, assim como, aumento da cascata de sinalização da via do NF-κB e da expressão protéica do IL-6R, TLR-4, MyD88, TRAF6. A adiponectina e IL-10 inibiram o aumento na concentração de IL-6, bem como a ligação do NF-κB com DNA. Tomados em conjunto, nossos resultados tanto clínico quanto experimental fornecem evidência de que a adiponectina e IL-10 têm importante papel na resposta anti-inflamatória, inibindo a via de sinalização do NF-κB e consequentemente reduzindo as adipocinas pró-inflamatórias. Corroboram com a ideia de que tais adipocinas podem ser excelentes estratégias para o tratamento do estado inflamatório na obesidade. / Objective: The purpose of the present study was to assess the dietary fat intake, glucose, insulin, Homeostasis model assessment for insulin resistance HOMA, and endotoxin level and correlate them with adipokine serum concentrations in obese adolescents who had been admitted to long-term interdisciplinary weight-loss therapy. Design: The present study was a longitudinal clinical intervention of interdisciplinary therapy. Adolescents (n=18, aged 15-19 y) with a body mass index > 95th percentile were admitted and evaluated at baseline and again after 1 year of interdisciplinary therapy. We collected blood samples, and IL-6, adiponectin, and endotoxin concentrations were measured by ELISA. Food intake was measured using 3-day diet records. In addition, we assessed glucose and insulin levels as well as the homeostasis model assessment for insulin resistance (HOMAIR). Results: The most important finding from the present investigation was that the long-term interdisciplinary lifestyle therapy decreased dietary fat intake and endotoxin levels and improved HOMA-IR. We observed positive correlations between dietary fat intake and endotoxin levels, insulin levels, and the HOMA-IR (p<0.05). In addition, endotoxin levels showed positive correlations with IL-6 levels, insulin levels and the HOMA-IR (p<0.05). Interestingly, we observed a negative correlation between serum adiponectin and both dietary fat intake and endotoxin levels (p<0.05). Conclusions: The present results indicate that reduced dietary fat intake and endotoxin level was highly correlated with a decreased pro-inflammatory state and an improvement in HOMA-IR. In addition, this benefits effect may be associated with an increased adiponectin level, which suggests that the interdisciplinary therapy was effective in decreasing inflammatory markers. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O objetivo desse estudo foi avaliar a associação das adipocitocinas (sistema leptina e adiponectina) com fatores de risco cardiometabólico, grau de resistência insulínica e fenótipo de síndrome metabólica em uma população de origem multiétnica com variados graus de adiposidade. O sistema leptina é constituído pela leptina plasmática, receptor solúvel de leptina e índice de leptina livre, este último calculado como a razão entre a leptina e seu receptor solúvel. Cento e setenta e três indivíduos (idade, 45 12 anos; 124 mulheres; índice de massa corporal, 35,6 9,5 kg/m2) foram selecionados entre 310 participantes de um estudo sobre marcadores genéticos de fatores de risco cardiometabólico, e avaliados do ponto de vista antropométrico, hemodinâmico e laboratorial, para determinar o seu perfil metabólico e as concentrações de adiponectina, leptina e receptor solúvel de leptina. Os níveis de leptina mostraram correlação inversa com as concentrações de seu receptor solúvel, porém a adiponectina não mostrou associação significativa com o sistema leptina. A leptina e o índice de leptina livre se associaram positivamente com os fatores de risco cardiometabólico (P &#8804; 0,006), exceto colesterol total, e negativamente com o HDL-colesterol (P &#8804; 0,005), ao contrário do receptor solúvel da leptina, que exibiu relação inversa com os fatores de risco (P < 0,001), exceto glicose e parâmetros lipídicos. A adiponectina associou-se inversamente com a relação cintura/quadril, HOMA-IR e concentração plasmática de insulina (P &#8804; 0,005). Os valores de leptina e índice de leptina livre aumentaram, e de receptor solúvel diminuíram ao longo dos tercis de índice de massa corporal, circunferência da cintura, relação cintura/quadril, pressão arterial sistólica, HOMA-IR e também com o aumento no número de componentes da síndrome metabólica (P para tendência <0,05). Em modelos multivariáveis, sexo, índice de massa corporal e insulina mostraram associação independente com leptina e índice de leptina livre, ao passo que idade, sexo, índice de massa corporal e pressão arterial sistólica apresentaram associação independente com o receptor solúvel de leptina. Ao felacionar conjuntamente as adipocitocinas, somente leptina demonstrou associação independente com a síndrome metabólica (odds ratio: 3,35; intervalo de confiança de 95%: 1,90 - 5,91; P < 0,001). Nessa população multiétnica, o sistema leptina e a adiponectina mostraram associação com os fatores de risco cardiometabólico, o grau de resistência insulínica e o fenótipo da síndrome metabólica. / The aim of this study was the assessment of the cross-sectional associations of the adipokines (leptin system and adiponectin) with cardiometabolic risk factors, insulin resistance and the metabolic syndrome phenotype in a multiethnic population with varying degrees of adiposity. The leptin system consists of plasma leptin, soluble leptin receptor and the free leptin index, calculated as the ratio of the concentrations of leptin and soluble leptin receptor. One hundred and seventy three subjects (aged 4512 years; 124 women; body mass index 35.69.5 kg/m2) were selected among 310 individuals referred to participate in a study on genetic markers of cardiometabolic risk factors. Blood samples were assessed for metabolic profile, adiponectin, leptin and its soluble receptor levels. Leptin and soluble leptin receptor were inversely correlated, but adiponectin was not significantly correlated with the other adipokines. Leptin and free leptin index were positively associated with cardiometabolic risk factors, except for total cholesterol; contrariwise, both variables were inversely related to HDL-cholesterol. Soluble leptin receptor exhibited an inverse relation to cardiometabolic risk factors, except for plasma glucose and lipid parameters (P &#8804; 0.006 for all cases). Adiponectin was inversely related to waist-to-hip ratio, homeostasis model assessment index, and insulin (P &#8804; 0.005 for all cases). Leptin and free leptin index increased, whereas soluble leptin receptor decreased across tertiles of body mass index, waist circumference, waist-to-hip ratio, systolic blood pressure, homeostasis model assessment index and with increasing number of metabolic syndrome components (P for trend < 0.05 for all cases). In multivariable models, sex, body mass index and insulin were independently associated with leptin and free leptin index, whereas age, sex, body mass index and systolic blood pressure were the independent correlates of soluble leptin receptor. Relating all adipokines conjointly to metabolic syndrome, only leptin demonstrated independent association with the phenotype (odds ratio, 3.35; 95% confidence interval, 1.90 - 5.91; P < 0.001). In this multiethnic population, the leptin system and adiponectin were associated with cardiometabolic risk factors, insulin resistance and the metabolic syndrome phenotype.

Obesidade, hipertensão arterial, dislipidemia e metabolismo glicídico alterado são fatores de risco cardiovascular, reunidos sob a sigla síndrome metabólica (SM), onde a resistência insulínica tem papel central. Estes fatores já atuariam na infância. São objetivos desta pesquisa: determinar, por intermédio de pontos de corte de HOMA-IR descritos na literatura, aquele que mais bem identifique SM em crianças pré-púberes obesas e com sobrepeso; verificar o impacto da obesidade sobre componentes da SM e sobre níveis de leptina e adiponectina em crianças pré-úberes; determinar o papel dos componentes da SM, da leptina e da adiponectina na resistência insulínica nestas crianças. Realizou-se estudo transversal com 112 crianças pré-púberes obesas, 36 com sobrepeso e 49 eutróficas, oriundas do ambulatório de pediatria geral do HUPE-UERJ. Para o primeiro objetivo, nas obesas e com sobrepeso, estimaram-se sensibilidade e especificidade para cada ponto de corte de HOMA-IR tomando-se como desfecho SM. Uma curva receiver operating characteristic foi construída com estes valores. Para o segundo objetivo, 30 crianças obesas, 31 com sobrepeso e 33 eutróficas foram comparadas quanto às médias de glicose (G), lipídios, insulina (I), HOMA-IR, relação G/I, adiponectina e leptina; compararam-se as freqüências de acantose nígricans e das alterações de cintura, pressão arterial, G, lipídios séricos e I; avaliou-se a correlação entre escore Z de IMC (ZIMC) e adipocitoquinas. Para o terceiro objetivo, compararam-se crianças com e sem resistência insulínica quanto às médias de idade, ZIMC, lipídios, leptina e adiponectina; compararam-se também as freqüências de sexo, circunferência da cintura aumentada, hipertensão arterial e acantose nígricans; estudou-se correlação das variáveis com HOMA-IR (regressão linear múltipla), e associação destas com resistência insulínica (regressão logística). O ponto de corte de HOMA-IR que melhor identificou a SM foi 2,5 (sensibilidade=61%; especificidade=74%). Na comparação de crianças obesas, com sobrepeso e eutróficas, houve diferença nas médias dos obesos quanto a HDL-colesterol e adiponectina (médias menores), e nas dos eutróficos quanto a I, HOMA-IR, relação G/I e leptina (médias menores) (p<0,001); o mesmo em relação às freqüências dos obesos quanto a acantose nígricans e alteração de cintura e HDL-colesterol (freqüências maiores) (p<0,005); o ZIMC se correlacionou positivamente com leptina (p<0,001) e negativamente com adiponectina (p=0,001); na regressão linear múltipla, esta correlação se manteve apenas para leptina. Ao se comparar as crianças com e sem resistência insulínica, houve diferença nas médias de idade, ZIMC, HDL-colesterol, triglicerídeos, leptina e adiponectina (p<0,01) e nas freqüências de acantose nígricans e circunferência da cintura aumentada (p<0,005); houve correlação positiva entre idade, triglicerídeos, leptina, sexo (feminino) e acantose nígricans com HOMA-IR (regressão linear múltipla) (p<0,05), e associação positiva de idade, triglicerídeos, leptina e sexo (feminino) com resistência insulínica (regressão logística) (p<0,05). O índice HOMA-IR pode ser útil para detectar SM, e o ponto de corte 2,5 mostrou-se o melhor. Os achados comprovam a influência da obesidade sobre os componentes da SM e sobre os níveis de adipocitoquinas já nas crianças pré-púberes e apontam para a importância destas na gênese da doença cardiovascular. Dentre os componentes da SM, destacou-se o papel dos lipídios na resistência insulínica. Também se mostraram importantes acantose nígricans, leptina e adiponectina. / Obesity, hypertension, dyslipidemia and impaired glucose metabolism are cardiovascular risk factors, congregated under the title metabolic syndrome (MS), were insulin resistance has central role. The aims of this work are: to establish, among the cut-off values for HOMA-IR cited in the literature, the best in identifying MS in obese and overweight prepubertal children; to verify the obesity impact on MS components, leptin and adiponectin levels in prepubertal children; to verify the role of MS components, leptin and adiponectin in insulin resistance among these children. The cross-sectional work studied 112 obese, 36 overweight and 49 eutrophic prepubertal children attending the HUPE-UERJ outpatient pediatric clinic. For the first objective, it was estimated sensibility and specificity for MS of each cut off-point of HOMA-IR. A receiver operating characteristic curve was generated using these values. For the second objective, it was compared: the means of glucose (G), lipids, insulin (I), HOMA-IR, G/I relation, leptin and adiponectin from 30 obese, 31 overweight and 33 eutrophic children; the frequencies of acantosis nigricans and changes in waist, blood pressure, glucose, lipids and insulin; the correlation between body mass index z score (BMIz) and adipokines was evaluated. For the third objective, it was compared: the means of age, BMIz, lipids, leptin and adiponectin among children with and without insulin resistance; the frequencies of sex, increased waist circumference, hypertension and acantose nígricans; the correlation between those variables with HOMA-IR (multiple linear regression) and the association of them with insulin resistance (logistic regression) were evaluated. The best cut-off value of HOMA-IR for MS was 2.5 (sensibility=61%; specificity=74%). In the comparison between obese, overweight and eutrophic children, the obese differed from the others in the mean values of HDL-cholesterol and adiponectina (smaller mean values), whereas the eutrophic children differed in the mean values of I, HOMA-IR, G/I relation, and leptin (smaller mean values) (p<0.001); it was observed the same regarding the frequencies of acantose nigricans and alteration in waist and HDL-cholesterol in the obese (higher frequencies) (p<0.005); the BMIz showed a positive correlation with leptin (p<0.001) and a negative correlation with adiponectin (p=0.001); in multiple linear regression, this correlation was maintained only for leptin. In the comparison between children with and without insulin resistance, there was difference regarding the mean values of age, BMIz, HDL-cholesterol, triglycerides, leptin and adiponectina (p<0.01), and regarding the frequencies of acantose nigricans and increased waist circumference (p<0.005); in multiple linear regression age, triglycerides, leptin, sex (feminine) and acantose nigricans showed positive correlation with HOMA-IR (p<0.05), and in logistic regression, age, triglycerides, leptin and sex (feminine) showed positive association with insulin resistance (p<0.05). HOMA-IR may be useful to detect MS and the cut-off 2.5 seems to be the best. The finds provide evidence of the influence of obesity on MS components and on adipokine levels in prepbertal children, indicating that these components may contribute to the beginning of cardiovascular disease. Among the MS components, the lipids had prominent place in insulin resistance. Acantose nigricans, leptin and adiponectin also showed importance.

Le syndrome métabolique (SMet) est caractérisé par la conjonction de troubles cardiovasculaires et métaboliques. Une hyperactivité du système nerveux sympathique pourrait être impliquée dans le développement du SMet. Les récepteurs I1 des imidazolines (RI1) identifiés par notre équipe ont une action sympatho-inhibitrice et représentent donc une cible de choix pour le développement de nouveaux médicaments. Dans notre laboratoire, des études de pharmaco-chimie ont permis de synthétiser une série d’aminopyrrolines sélectives des RI1. Des études préliminaires nous ont permis de sélectionner un chef de file, le LNP599, qui diminue la pression artérielle et induit des effets métaboliques bénéfiques. Des effets périphériques additionnels liés à l’adiponectine ont également été remarqués. Le premier objectif de ma thèse a consisté au développement d’un modèle original de SMet chez le ouistiti pour y tester l’intérêt thérapeutique du LNP599. Le second objectif fut d’étudier les effets périphériques potentiels des ligands RI1. Ces études ont été menées chez le rat âgé, un modèle d’insulino-résistance modérée, et sur les cellules hépatocytaires HepG2. / Metabolic syndrome (MetS) can be defined as a combination of cardiovascular and metabolic disorders. Sympathetic nervous system overactivity may be involved in the development of MetS. I1 imidazoline receptors (I1R), identified by our team, have a sympatho-inhibitory action and therefore, represent a target for developing new drugs. In our laboratory, pharmaco-chemical studies led to the synthesis of I1R selectives aminopyrrolines. Preliminary studies allowed us to select a leader, the LNP599, which lowers blood pressure and induces beneficial metabolic effects. Additional peripheral effects related to adiponectin were also noted. The first aim of my thesis consisted in the development of an original model of MetS in marmoset in order to test the therapeutic benefit of LNP599. The second objective was to study the potential effects of peripheral I1R ligands. These studies were conducted in elderly rats, a model of moderate insulin resistance, and in the HepG2 cells.

Orientador: Sergio Alberto Rupp de Paiva / Resumo: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um conjunto de desordens caracterizado pela esteatose macrovesicular no consumo de álcool insuficiente para causar lesão hepática. A disfunção do tecido adiposo e a alteração no padrão de citocinas têm de destacado no desenvolvimento da doença, especialmente a adiponectina, visfatina e resistina. Além disso, a vitamina D parece modular a expressão de citocinas, podendo influenciar o desenvolvimento da doença. O objetivo do presente estudo foi avaliar a associação das alterações histológica com a concentração sérica de adiponectina, visfatina, resistina e vitamina D em pacientes com DHGNA. Foram recrutados 82 pacientes com DHGNA. Foi realizada anamnese clinica e nutricional, avaliação antropométrica e de composição corporal, consumo alimentar, biomarcadores da DHGNA, dosagens séricas de adiponectina, visfatina, resistina, 25hidrovitamina D e biópsia hepática em todos os pacientes no intervalo de no máximo 3 meses. Foi observado na amostra 83% dos pacientes do sexo feminino, maioria branco,s 79% sedentários e 96% obesos. Verificamos associação da adiponectina como fator protetor para fibrose (OR:0,88; 95% CI0,78-1; p=0,05) e da visfatina como fator de risco para fibrose perisinusoidal (OR:2,66; 95% CI:1,3-5,44; p=0,007) e fibrose (OR:2,96; 95% CI1,19-7,35; p=0,02). Em relação à VD, observamos a presença de hipovitaminose D em 60% dos pacientes; com influência da concentração sérica de VD na visfatina como fator de proteção par... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a spectrum of disorders characterized by macrovesicular steatosis without enough alcohol to cause liver damage. The adipose tissue dysfunction and the adipokines pattern changes have been emphasized in non-alcoholic fatty liver disease development, especially adiponectin, resistin and visfatin. In addition, vitamin D may modulate the expression of adipokines, therefore influencing the disease development. The aim of the study was to evaluate the association of serum adiponectin, visfatin, resistin and vitamin D with histological changes in NAFLD patients. Thus, 82 NAFLD patients were enrolled. Nutritional and clinical anamneses, diet, physical activity, anthropometric parameters, a set of biomarkers related to NAFLD were evaluated within a range of 3 months. Out of the 82 patients, 83% were female, most of then whites, 79% sedentary and 96% obese. Adiponectin has been associated as a protective factor for fibrosis (OR: 0.88; 95% CI0,78-1; p = 0.05); while visfatin as a risk factor for perisinusoidal fibrosis (OR: 2.66; 95% CI : 1.3 to 5.44; p = 0.007) and fibrosis (OR: 2.96; 95% CI1,19-7,35; p = 0.02). Vitamin D deficiency was observed in 60% of patients. Vitamin D influences visfatin as a protective factor for non-alcoholic steato-hepatitis (NASH) (OR: 0.84; 95% CI: 0.73 to 0.979; p = 0.025) and resistin as a risk factor for lobular inflammation (OR: 1 13, 95% CI: 1-1.28; p = 0.051). Adipokines are associated with NAFLD hepatic... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

O objetivo desse estudo foi avaliar a associação das adipocitocinas (sistema leptina e adiponectina) com fatores de risco cardiometabólico, grau de resistência insulínica e fenótipo de síndrome metabólica em uma população de origem multiétnica com variados graus de adiposidade. O sistema leptina é constituído pela leptina plasmática, receptor solúvel de leptina e índice de leptina livre, este último calculado como a razão entre a leptina e seu receptor solúvel. Cento e setenta e três indivíduos (idade, 45 12 anos; 124 mulheres; índice de massa corporal, 35,6 9,5 kg/m2) foram selecionados entre 310 participantes de um estudo sobre marcadores genéticos de fatores de risco cardiometabólico, e avaliados do ponto de vista antropométrico, hemodinâmico e laboratorial, para determinar o seu perfil metabólico e as concentrações de adiponectina, leptina e receptor solúvel de leptina. Os níveis de leptina mostraram correlação inversa com as concentrações de seu receptor solúvel, porém a adiponectina não mostrou associação significativa com o sistema leptina. A leptina e o índice de leptina livre se associaram positivamente com os fatores de risco cardiometabólico (P &#8804; 0,006), exceto colesterol total, e negativamente com o HDL-colesterol (P &#8804; 0,005), ao contrário do receptor solúvel da leptina, que exibiu relação inversa com os fatores de risco (P < 0,001), exceto glicose e parâmetros lipídicos. A adiponectina associou-se inversamente com a relação cintura/quadril, HOMA-IR e concentração plasmática de insulina (P &#8804; 0,005). Os valores de leptina e índice de leptina livre aumentaram, e de receptor solúvel diminuíram ao longo dos tercis de índice de massa corporal, circunferência da cintura, relação cintura/quadril, pressão arterial sistólica, HOMA-IR e também com o aumento no número de componentes da síndrome metabólica (P para tendência <0,05). Em modelos multivariáveis, sexo, índice de massa corporal e insulina mostraram associação independente com leptina e índice de leptina livre, ao passo que idade, sexo, índice de massa corporal e pressão arterial sistólica apresentaram associação independente com o receptor solúvel de leptina. Ao felacionar conjuntamente as adipocitocinas, somente leptina demonstrou associação independente com a síndrome metabólica (odds ratio: 3,35; intervalo de confiança de 95%: 1,90 - 5,91; P < 0,001). Nessa população multiétnica, o sistema leptina e a adiponectina mostraram associação com os fatores de risco cardiometabólico, o grau de resistência insulínica e o fenótipo da síndrome metabólica. / The aim of this study was the assessment of the cross-sectional associations of the adipokines (leptin system and adiponectin) with cardiometabolic risk factors, insulin resistance and the metabolic syndrome phenotype in a multiethnic population with varying degrees of adiposity. The leptin system consists of plasma leptin, soluble leptin receptor and the free leptin index, calculated as the ratio of the concentrations of leptin and soluble leptin receptor. One hundred and seventy three subjects (aged 4512 years; 124 women; body mass index 35.69.5 kg/m2) were selected among 310 individuals referred to participate in a study on genetic markers of cardiometabolic risk factors. Blood samples were assessed for metabolic profile, adiponectin, leptin and its soluble receptor levels. Leptin and soluble leptin receptor were inversely correlated, but adiponectin was not significantly correlated with the other adipokines. Leptin and free leptin index were positively associated with cardiometabolic risk factors, except for total cholesterol; contrariwise, both variables were inversely related to HDL-cholesterol. Soluble leptin receptor exhibited an inverse relation to cardiometabolic risk factors, except for plasma glucose and lipid parameters (P &#8804; 0.006 for all cases). Adiponectin was inversely related to waist-to-hip ratio, homeostasis model assessment index, and insulin (P &#8804; 0.005 for all cases). Leptin and free leptin index increased, whereas soluble leptin receptor decreased across tertiles of body mass index, waist circumference, waist-to-hip ratio, systolic blood pressure, homeostasis model assessment index and with increasing number of metabolic syndrome components (P for trend < 0.05 for all cases). In multivariable models, sex, body mass index and insulin were independently associated with leptin and free leptin index, whereas age, sex, body mass index and systolic blood pressure were the independent correlates of soluble leptin receptor. Relating all adipokines conjointly to metabolic syndrome, only leptin demonstrated independent association with the phenotype (odds ratio, 3.35; 95% confidence interval, 1.90 - 5.91; P < 0.001). In this multiethnic population, the leptin system and adiponectin were associated with cardiometabolic risk factors, insulin resistance and the metabolic syndrome phenotype.

Obesidade, hipertensão arterial, dislipidemia e metabolismo glicídico alterado são fatores de risco cardiovascular, reunidos sob a sigla síndrome metabólica (SM), onde a resistência insulínica tem papel central. Estes fatores já atuariam na infância. São objetivos desta pesquisa: determinar, por intermédio de pontos de corte de HOMA-IR descritos na literatura, aquele que mais bem identifique SM em crianças pré-púberes obesas e com sobrepeso; verificar o impacto da obesidade sobre componentes da SM e sobre níveis de leptina e adiponectina em crianças pré-úberes; determinar o papel dos componentes da SM, da leptina e da adiponectina na resistência insulínica nestas crianças. Realizou-se estudo transversal com 112 crianças pré-púberes obesas, 36 com sobrepeso e 49 eutróficas, oriundas do ambulatório de pediatria geral do HUPE-UERJ. Para o primeiro objetivo, nas obesas e com sobrepeso, estimaram-se sensibilidade e especificidade para cada ponto de corte de HOMA-IR tomando-se como desfecho SM. Uma curva receiver operating characteristic foi construída com estes valores. Para o segundo objetivo, 30 crianças obesas, 31 com sobrepeso e 33 eutróficas foram comparadas quanto às médias de glicose (G), lipídios, insulina (I), HOMA-IR, relação G/I, adiponectina e leptina; compararam-se as freqüências de acantose nígricans e das alterações de cintura, pressão arterial, G, lipídios séricos e I; avaliou-se a correlação entre escore Z de IMC (ZIMC) e adipocitoquinas. Para o terceiro objetivo, compararam-se crianças com e sem resistência insulínica quanto às médias de idade, ZIMC, lipídios, leptina e adiponectina; compararam-se também as freqüências de sexo, circunferência da cintura aumentada, hipertensão arterial e acantose nígricans; estudou-se correlação das variáveis com HOMA-IR (regressão linear múltipla), e associação destas com resistência insulínica (regressão logística). O ponto de corte de HOMA-IR que melhor identificou a SM foi 2,5 (sensibilidade=61%; especificidade=74%). Na comparação de crianças obesas, com sobrepeso e eutróficas, houve diferença nas médias dos obesos quanto a HDL-colesterol e adiponectina (médias menores), e nas dos eutróficos quanto a I, HOMA-IR, relação G/I e leptina (médias menores) (p<0,001); o mesmo em relação às freqüências dos obesos quanto a acantose nígricans e alteração de cintura e HDL-colesterol (freqüências maiores) (p<0,005); o ZIMC se correlacionou positivamente com leptina (p<0,001) e negativamente com adiponectina (p=0,001); na regressão linear múltipla, esta correlação se manteve apenas para leptina. Ao se comparar as crianças com e sem resistência insulínica, houve diferença nas médias de idade, ZIMC, HDL-colesterol, triglicerídeos, leptina e adiponectina (p<0,01) e nas freqüências de acantose nígricans e circunferência da cintura aumentada (p<0,005); houve correlação positiva entre idade, triglicerídeos, leptina, sexo (feminino) e acantose nígricans com HOMA-IR (regressão linear múltipla) (p<0,05), e associação positiva de idade, triglicerídeos, leptina e sexo (feminino) com resistência insulínica (regressão logística) (p<0,05). O índice HOMA-IR pode ser útil para detectar SM, e o ponto de corte 2,5 mostrou-se o melhor. Os achados comprovam a influência da obesidade sobre os componentes da SM e sobre os níveis de adipocitoquinas já nas crianças pré-púberes e apontam para a importância destas na gênese da doença cardiovascular. Dentre os componentes da SM, destacou-se o papel dos lipídios na resistência insulínica. Também se mostraram importantes acantose nígricans, leptina e adiponectina. / Obesity, hypertension, dyslipidemia and impaired glucose metabolism are cardiovascular risk factors, congregated under the title metabolic syndrome (MS), were insulin resistance has central role. The aims of this work are: to establish, among the cut-off values for HOMA-IR cited in the literature, the best in identifying MS in obese and overweight prepubertal children; to verify the obesity impact on MS components, leptin and adiponectin levels in prepubertal children; to verify the role of MS components, leptin and adiponectin in insulin resistance among these children. The cross-sectional work studied 112 obese, 36 overweight and 49 eutrophic prepubertal children attending the HUPE-UERJ outpatient pediatric clinic. For the first objective, it was estimated sensibility and specificity for MS of each cut off-point of HOMA-IR. A receiver operating characteristic curve was generated using these values. For the second objective, it was compared: the means of glucose (G), lipids, insulin (I), HOMA-IR, G/I relation, leptin and adiponectin from 30 obese, 31 overweight and 33 eutrophic children; the frequencies of acantosis nigricans and changes in waist, blood pressure, glucose, lipids and insulin; the correlation between body mass index z score (BMIz) and adipokines was evaluated. For the third objective, it was compared: the means of age, BMIz, lipids, leptin and adiponectin among children with and without insulin resistance; the frequencies of sex, increased waist circumference, hypertension and acantose nígricans; the correlation between those variables with HOMA-IR (multiple linear regression) and the association of them with insulin resistance (logistic regression) were evaluated. The best cut-off value of HOMA-IR for MS was 2.5 (sensibility=61%; specificity=74%). In the comparison between obese, overweight and eutrophic children, the obese differed from the others in the mean values of HDL-cholesterol and adiponectina (smaller mean values), whereas the eutrophic children differed in the mean values of I, HOMA-IR, G/I relation, and leptin (smaller mean values) (p<0.001); it was observed the same regarding the frequencies of acantose nigricans and alteration in waist and HDL-cholesterol in the obese (higher frequencies) (p<0.005); the BMIz showed a positive correlation with leptin (p<0.001) and a negative correlation with adiponectin (p=0.001); in multiple linear regression, this correlation was maintained only for leptin. In the comparison between children with and without insulin resistance, there was difference regarding the mean values of age, BMIz, HDL-cholesterol, triglycerides, leptin and adiponectina (p<0.01), and regarding the frequencies of acantose nigricans and increased waist circumference (p<0.005); in multiple linear regression age, triglycerides, leptin, sex (feminine) and acantose nigricans showed positive correlation with HOMA-IR (p<0.05), and in logistic regression, age, triglycerides, leptin and sex (feminine) showed positive association with insulin resistance (p<0.05). HOMA-IR may be useful to detect MS and the cut-off 2.5 seems to be the best. The finds provide evidence of the influence of obesity on MS components and on adipokine levels in prepbertal children, indicating that these components may contribute to the beginning of cardiovascular disease. Among the MS components, the lipids had prominent place in insulin resistance. Acantose nigricans, leptin and adiponectin also showed importance.

Introdução: O diabetes melito pós-transplante (DMPT) é uma complicação comum em transplantados renais e está associada a desfechos desfavoráveis. Tanto a adiponectina como a quimiocina ligante 5 (CCL5) têm relação com o metabolismo da glicose, o que permite supor que polimorfismos nesses genes possam levar ao desenvolvimento de DMPT. Objetivo: Verificar a associação dos polimorfismos do gene da adiponectina e da CCL5 com DMPT em transplantados renais caucasianos. Métodos: Trata-se de um estudo caso-controle aninhado a uma coorte de transplantados renais do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Duzentos e setenta transplantados renais caucasianos (83 com DMPT e 187 sem DMPT), com pelo menos um ano de transplante, foram incluídos no estudo. Pacientes com diabetes melito pré-transplante e com múltiplos transplantes de órgãos foram excluídos. O diagnóstico de DMPT foi realizado através dos critérios da Associação Americana de Diabetes. Dados sócio-demográficos e clínicos foram coletados. A genotipagem dos polimorfismos 276G/T (rs1501299) do gene da adiponectina e dos polimorfismos rs2280789 e rs3817665 do gene da CCL5 foi realizada pela técnica de discriminação alélica por PCR (polymerase chain reaction) em tempo real. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCPA e todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Resultados: O genótipo TT do polimorfismo 276G/T do gene da adiponectina foi mais frequente nos pacientes com DMPT do que naqueles sem diabetes, em comparação aos genótipos GG/GT (modelo recessivo; p=0,031). O genótipo TT foi identificado como fator de risco independente para o DMPT em transplantados renais caucasianos, no modelo ajustado para as variáveis: idade no momento do transplante, índice de massa corporal pré-transplante e uso de tacrolimus (TT vs. GG/GT, HR=1,88 IC95% 1,03-3,45, p=0,041). Não houve diferença na distribuição dos genótipos e alelos dos polimorfismos rs2280789 e rs3817655 do gene da CCL5 entre os pacientes com e sem DMPT. Conclusões: O polimorfismo 276G/T do gene da adiponectina está associado ao DMPT em transplantados renais caucasianos. / Background: New onset diabetes after transplantation (NODAT) is an increasingly recognized complication of kidney transplantation that is associated with poor outcomes. Both adiponectin and chemokine ligand 5 (CCL5) are related to glucose metabolism, allowing hypothesize that genetic variation in their genes can lead to development of NODAT. Objective: To investigate the association between adiponectin and CCL5 genes polymorphisms with NODAT in Caucasian kidney transplant recipients. Methods: This nested case-control study was undertaken within a cohort of kidney transplant recipients from Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Southern Brazil. Two hundred seventy Caucasian kidney transplant recipients (83 with NODAT and 187 without NODAT) with at least one year of transplantation were included in this study. Patients with pretransplant diabetes mellitus and multi-organ transplantation were excluded. NODAT diagnosis was determined by American Diabetes Association criteria. Demographic and clinical data were collected. Subjects were genotyped for 276G/T adiponectin gene polymorphism and rs2280789 and rs3817655 CCL5 gene polymorphisms by real-time PCR (polymerase chain reaction). This study was approved by the Ethics Committee of Hospital de Clínicas de Porto Alegre and all subjects received adequate information about this study and gave informed consent. Results: The TT genotype of 276G/T adiponectin gene polymorphism was significantly more frequent in NODAT than non-NODAT patients, compared to GG/GT genotypes (recessive model; p=0.031). TT genotype was identified as an independent risk factor for NODAT in Caucasian kidney transplant recipients, after adjusting for age at transplantation, pretransplant BMI and tacrolimus usage (TT vs. GG/GT, HR=1.88 95%CI 1.03-3.45, p=0.041). There were no differences in genotype and allele distributions of rs2280789 and rs3817655 CCL5 gene polymorphisms between NODAT and non-NODAT groups. Conclusions: The 276G/T adiponectin gene polymorphism is associated with NODAT in Caucasian kidney transplant recipients.

Objetivo: Avaliar a influência de diferentes ambientes intrauterinos na concentração de hormônios no leite materno e sua relação com o peso da criança nos primeiros seis meses de vida. Materiais e Métodos: Trata-se de um de estudo de coorte prospectivo de uma amostra de recém-nascidos a termo da cidade de Porto Alegre. O recrutamento dos pares mãe-bebê ocorria 24 a 48 horas após o parto e os sujeitos incluídos em um dos cinco grupos: Diabetes, Hipertensão, Tabagistas, Pequenos para Idade Gestacional (PIG) e Controle. O colostro foi coletado no pós-parto e o leite maduro no 1º mês. Foram quantificadas as concentrações de Leptina, Adiponectina e Insulina pelo método ELISA. O peso e a estatura das mães e das crianças foram obtidos em todas as entrevistas Resultados: A concentração dos hormônios diminuiu com a maturação do leite materno com diferença estatística do colostro para o leite maduro para leptina no PIG (p=0,05) e Insulina nos grupos PIG (p=0,012) e Controle (p=0,041). O grupo PIG diferiu estatisticamente do Controle na concentração de leptina no 1M (p=0,045). O peso dos recém-nascidos PIG foi inferior aos outros grupos no nascimento e na alta hospitalar, mantendo-se diferente aos 15 dias do diabetes e controle, e, apenas do controle, no 1º mês. A partir dessa entrevista, a média de peso do PIG foi semelhante aos outros grupos indicando um catch up precoce avaliado pela diferença de escore-Z de peso para idade (>0,67). Tanto a leptina (r=-0,295; p=0,03) quanto a insulina (r=0,262; p=0,047) do leite maduro se correlacionaram com o ganho de peso da criança no 1º mês. Conclusões: A concentração dos hormônios no leite materno dos cinco grupos é semelhante ao nascimento, mas diminui do colostro para o leite maduro. A leptina e a insulina tem redução estatisticamente significativa no grupo PIG. O estudo demonstra uma antecipação metabólica do leite materno sobre a condição de PIG, relacionando-se com a possibilidade de um catch up precoce no primeiro mês de vida desses lactentes. / Objective: To evaluate the influence of different intrauterine environments on breast milk hormones concentration and its relationship with infant weight up to 6 months. Material and Methods: This is a thematic, prospective and longitudinal term born cohort from Porto Alegre, Brazil. Mother-infant pairs were recruited 24 to 48 hours after birth and then included in one of five groups: diabetes, hypertension, smoking, mothers of Small for Gestational Age (SGA) and controls. Colostrum was collected at 24h postpartum and mature milk 1 month later. Breast milk leptin, adiponectin and insulin were determined by ELISA. In all interviews mother and infant weight and height were obtained. Results: Adipokines levels decreased according to milk maturation with statistical difference in leptin from colostrum to mature milk in SGA group (p=0.05) and insulin in SGA (p=0.012) and control (p=0.041) groups. SGA differed statistically from control at colostrum in leptin concentration (p=0,045). SGA had low maternal BMI means values in all measurements reflecting in lower leptin and insulin concentration. SGA infant weight was statistically different from all groups at born and at discharge keeping different from diabetes and control at 15 days postpartum and only from control at 1 month. After, the weight mean of SGA was similar from others groups indicating an early catch up. Both, leptin (r=-0.295; p=0.03) and insulin (r=0.262; p=0.047) at 1 month were correlated with infant weight gain at 1 month. Conclusion: Breast milk hormones are similar at birth in all groups but the concentration decreases from colostrum to mature milk. SGA had a significant reduction in leptin and insulin concentration. This study demonstrates breast milk metabolic anticipation on SGA, probably is related to early catch up at 1 month of life.

A obesidade é tida como o principal preditor para o desenvolvimento da apnéia obstrutiva do sono (AOS). Tanto a obesidade, como a AOS estão associadas a maior prevalência de doenças cardiovasculares e alguns fatores comuns às duas doenças são considerados como responsáveis por esta ligação, como o aumento no stress oxidativo, do tônus simpático e da resistência à insulina. Para o tratamento da AOS, o uso do CPAP é a principal escolha, melhorando a qualidade do sono destes indivíduos. No entanto, os efeitos fisiológicos sobre outras variáveis vêm sendo bastante pesquisados nos últimos anos. Dessa forma, o objetivo do presente trabalho foi verificar o efeito do CPAP sobre o stress oxidativo e níveis de adiponectina em pacientes obesos portadores de AOS. Foram estudados pesquisa 29 pacientes, classificados como obesos (IMC = 30kg/m2), do sexo masculino, com idade entre 25-70 anos, divididos em 3 grupos: a) Grupo I: 10 indivíduos sem AOS (índice apnéia-hipopnéia-IAH = 5), que não tiveram AOS diagnosticada após a realização da polissonografia; b) Grupo 2: 10 portadores de AOS de moderada a grave (IAH = 20) que não fizeram o uso do CPAP, por não se adaptarem ao aparelho ou por terem optado pelo tratamento cirúrgico, após o prazo de 2 meses; c) Grupo 3: 9 portadores de AOS de moderada a grave (IAH = 20) que fizeram o uso do CPAP. Foram pacientes com indicação, acesso e adaptação (no mínimo 4h por noite, durante dois meses) ao CPAP. O grupo 3 apresentou diferenças significativas antes e após o uso do CPAP, nas seguintes variáveis: redução na produção de superóxido [13,2 (10,3-19,6) vs. 10,5 (5,8-11,8) nmoles O2- /2x106 PMN] e aumento na síntese de nitritos e nitratos séricos [24,5 (16,7-33,5) vs. 49,5 (39,3-58,1) uM] e nos níveis plasmáticos de adiponectina [4,4 (4,2-5,6) vs. 5,3 (4,4-6,1) ug/mL]. Também foram verificadas correlações positivas entre a produção de superóxido e o índice apnéia-hipopnéia (IAH) (r= 0,726154; p= 0,000431), entre os níveis de nitritos e nitratos séricos e de adiponectina (r= 0,68809886; p= 0,001127), entre a produção de superóxido e o HOMA-IR (r= 0,833409; p= 0,000009), entre o entre o IAH e o HOMA-IR (r= 0,8570778; p= 0,000002). Foram observadas correlações negativas entre o índice IAH e os níveis de nitritos e nitratos séricos (r= -0,867078; p= 0,000002), entre a produção de superóxido e de óxido nítrico (r= -0,92733221; p= 0,000000), entre a produção de superóxido e os níveis de adiponectina (r= -0,77373778; p= 0,000102), entre o IAH e os níveis de adiponectina (r= -0,70782095; p= 0,000698) entre a os níveis de nitritos e nitratos séricos e o HOMA-IR (r= -0,813984; p= 0,000002). De acordo com os resultados do presente trabalho, podemos concluir que: a) Os indivíduos obesos portadores de AOS apresentam aumento na produção de superóxido, redução nos níveis de nitritos e nitratos séricos e adiponectina, e resistência à insulina; b) As alterações na produção de superóxido, nos níveis de nitritos e nitratos séricos e de adiponectina e a resistência à insulina presentes na obesidade, são agravadas pela apnéia obstrutiva do sono e c) O uso do CPAP é capaz de melhorar as elevações na produção de superóxido, as reduções nos níveis de nitritos e nitratos séricos e adiponectina e as alterações metabólicas presentes nos pacientes obesos portadores de AOS. / Obesity is viewed as the main factor for the obstructive sleep apnea (OSA) development. Obesity and the OSA are both associated with the major cardiovascular illnesses prevalence and certain common factors they are considered responsible for, such as the stress oxidative increase, the sympathetic tonus and the resistance to insulin. For the OSA treatment, CPAP usage is the first choice in enhancing these individuals sleeping quality. Meanwhile, the physiological effects on other variables are being actively searched for these last years. Thus, the objective of this paper was to check CPAP effect on oxidative stress and the adiponectin levels in obese patients with OSA. Twenty nine male patients considered obese (BMI = 30kg/m2) and between the ages of 25-70 were analyzed, then divided into 3 groups: a) Group I: 10 OSA free patients (apnea-hipopnea index (AHI) = 5), after a polysomnography diagnostic; b) Group 2: 10 with moderate to serious OSA (AHI = 20) and CPAP free usage for failure to adapt to the machine or, for having chosen surgical treatment after two months; c) Group 3: 9 with OSA from moderate to serious (AHI = 20) using CPAP. They were patients with sign, access and adaptation (in minimum 4 hours/night, during 2 months) to CPAP. Significant differences were observed in group 3, before and after CPAP usage in the following variables: reduction of superoxide production [13,2 (10,3-19,6) vs. 10,5 (5,8-11,8) n moles O2- /2x106 PMN] and increase in serum nitrite/nitrates levels [24,5 (16,7-33,5) vs. 49,5 (39,3-58,1) ug/mL] and the adiponectin plasmatic levels [4,4 (4,2-5,6) vs. 5,3 (4,4-6,1) ug/mL]. Positive correlations between superoxide production and Apnea-Hypopnea Index (AHI) (r= 0,726154; p= 0,000431) were verified, as well as between serum nitrite/nitrates levels and adiponectin levels (r= 0,68809886; p= 0,001127); superoxide production and HOMA(IR) (r= 0,833409; p= 0,000009); AHI and HOMA(IR) (r= 0,8570778; p= 0,000002). Negative correlations were observed between AHI and serum nitrite/nitrates levels (r= -0,867078; p= 0,000002); superoxide and serum nitrite/nitrates levels (r= -0,92733221; p= 0,000000); superoxide production and adiponectin levels (r= -0,77373778; p= 0,000102); AHI and adiponectin levels (r= -0,70782095; p= 0,000698); serum nitrite/nitrates levels and HOMA(IR) (r= -0,813984; p= 0,000002). According to our results we can conclude that: a) obese individuals with OSA have superoxide production, serum nitrite/nitrates levels and adiponectin reduction, and resistance to insulin; b) alterations in superoxide production, serum nitrite/nitrates levels, adiponectin and the resistance to insulin present in obesity, are all worsen by the sleep obstructive apnea; c) CPAP usage can improve rises in superoxide production, reductions serum nitrite/nitrates levels and adiponectin, and the metabolic alterations present in obese patients with OSA.