A artrite reumatoide (AR) é a artropatia inflamatória mais prevalente no mundo, de etiologia multifatorial e fenótipos heterogêneos. Busca-se, além de definir fatores etiológicos, compreender as interações entre mecanismos envolvidos na fisiopatologia da AR. Entre estes, fatores genéticos, tanto genes do antígeno leucocitário humano (HLA), especialmente a presença do epítopo compartilhado (Shared epitope - SE) do HLA-DRB1, como genes não-HLA, e fatores ambientais e epigenéticos têm sido associados à doença. Assim, a identificação de novos fatores relacionados à etiopatogenia da AR e suas possíveis associações com características clínicas motivaram esse estudo. Um estudo caso-controle foi desenhado e dividido em duas etapas. Para a primeira etapa, foi obtido plasma de 18 indivíduos de AR e 18 voluntários saudáveis de Ribeirão Preto, no qual foram identificados quinurenina (Kyn), Trp, serotonina (5-HT) e taxa Kyn/Trp (KTR) por cromatografia líquida de ultra-eficiência (CLUE) acoplada a espectrômetro de massas sequencial (CLUE-DAD-EM/EM). Na segunda etapa, de estudo genético, uma coorte formada por 328 indivíduos com AR e por 234 voluntários saudáveis de Ribeirão Preto e de Porto Alegre foi avaliada quanto ao polimorfismo do gene da enzima indoleamine 2,3-dioxigenase 1 (IDO1). Foram obtidos dados clínicos e epidemiológicos e coletadas amostras de sangue periférico para extração de DNA pelo método de salting-out. Em seguida, tipificação HLA e reação em cadeia de polimerase (RCP) das variantes da IDO1, rs7820268, rs3739319, rs61753677, rs35059413, rs35099072 e rs9298586, foram realizadas. A positividade para fator reumatoide (FR) em indivíduos com AR foi associada ao tabagismo (p= 0.0002) e ao SE (p < 0.0001), e para anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP), associado ao SE (p < 0.0001). Quando combinadas a presença de SE e a de tabagismo, houve associação estatisticamente significante para FR (p < 0.001) e para anti-CCP (p = 0.03). Foram observadas menores concentrações plasmáticas de 5-HT em indivíduos com AR quando comparados a voluntários saudáveis (p =0.006), mas sem diferença para níveis de Trp, Kyn e KTR. Para estes, diferenças apareceram quando avaliados subgrupos. Em indivíduos com AR sem tratamento com drogas modificadoras do curso da doença (DMCDs), os valores plasmáticos de Trp foram menores quando comparados aos em terapia (p = 0.0016), enquanto em pacientes com AR tabagistas os valores de Kyn e KTR foram menores que em pacientes não tabagistas (p = 0.039 e p = 0.032, respectivamente). Não foram identificadas associações estatisticamente significantes entre as variantes genéticas estudadas e o risco de desenvolver AR, nem entre os polimorfismos da IDO1 estudados e a concentração plasmática de Trp, Kyn e 5-HT e KTR. Este estudo não identificou relação das variantes do gene da IDO1 com suscetibilidade para AR. Assim, novos estudos são necessários para que possam ser explicadas as associações encontradas na via das Kyns e na 5-HT em etiopatogenia da AR. / Rheumatoid arthritis (RA) is the most prevalent inflammatory arthropathy in the world, with multifactorial etiology and heterogeneous phenotypes. Besides defining etiological factors, it is sought to understand the interactions between mechanisms in RA pathophysiology. About these, genetic factors, both human leucocity antigen (HLA) genes, especially the HLA-DRB1 Shared epitope (SE) presence, and not-HLA genes, and environmental and epigenetics factors have been associated with the disease. Therefore, the aim of this study was to identify new possible associations between RA clinical features and its etiopathogenesis. A case-control study was designed and it was divides in two phases. The first phase, it was obtained plasma of 18 RA patients and 18 healthy controls from Ribeirão Preto to identify the kynurenine (Kyn), Trp and serotonin (5-HT) concentrations and Kyn/Trp ratio (KTR) by ultra-high performance liquid chromatography coupled to sequential mass spectrometer. The second phase was a genetic study that evaluated a cohort of 328 RA patients and 234 healthy volunteers from Ribeirão Preto and Porto Alegre about the indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) gene polymorphism. Clinical and epidemiological data were obtained and peripheral blood samples were collected to DNA extraction by salting-out method. Then, HLA typification and polymerase chain reaction to identify IDO1 genetic variants rs7820268, rs3739319, rs61753677, rs35059413, rs35099072 and rs9298586 were performed. Rheumatoid factor (RF) positivity was associated to smoking (p = 0.0002) and SE (p < 0.0001), and cyclic citrullinated peptide autoantibodies (anti-CCP) positivity was associated to SE (p < 0.0001). When SE presence and smoking were combined, there was statistically significant association to RF (p < 0.001) and anti-CCP (p = 0.03). We observed lower plasma 5-HT concentrations in RA patients than in healthy volunteers (p = 0.006), but no significant difference to Trp, Kyn and KTR levels. For these, differences were observed when subgroups were evaluated. In RA patients not using disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) the plasma Trp levels were lower than RApatients using DMARDs, while the plasma Kyn concentrations and KTR in smokers RA patients were lower than nonsmokers RA patients (p = 0.039 and p = 0.032 respectively). We did not indetify statistically significant associations neither between studied genetic variants and risk to develop RA nor between IDO1 polymorphisms and plasma Trp, Kyn, 5HT concentrations and KTR. This study did not identify relation between IDO1 genetic variants with susceptibility to RA. Therefore, new studies are necessary to explain the searched associations between Kyns pathway and 5-HT in RA etiopathogenenesis.

As fosfolipases A2 secretadas, particularmente do grupo II são abundantes nos venenos de serpentes, incluindo o gênero Bothrops e estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e fisiopatológicos, como inflamação e dor, incluindo artrite. Contudo, não está totalmente caracterizado o papel da FLA2 para a gênese e manutenção dos quadros de inflamação articular. Nosso objetivo foi padronizar um novo modelo de artrite, utilizando sFLA2 do grupo IIA (miotoxina II) isolada do veneno da serpente Bothrops asper e avaliar a mediação química envolvida no processo nociceptivo deste quadro. Os resultados indicaram aumento de permeabilidade vascular, infiltrado celular e hiperalgesia. A hiperalgesia é um processo multimediado com a participação de prostanóides, sendo sua produção decorrente da ativação de FLA2 endógenas. Estes dados sugerem que esta FLA2 pode se tornar uma ferramenta científica importante para o entendimento dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nos processos de inflamação articular. / Secretory phospholipases A2 are abundant in different animal tissues and particularly group II are found in venom snakes and are proteins involved in many physiological and pathophysiological processes, like inflammation and pain, components of arthritis. However, the involvement of PLA2 in the genesis and maintenance of articular inflammation is not well characterized. Our aim is to characterize the articular inflammatory response induced by Lys 49-PLA2 (IIA group) isolated from B. asper snake venom. It was analyzed the nociceptive process involved, developing a new experimental model of articular inflammation. Our results indicated that sPLA2 induces increase in the vascular permeability, cell migration and hyperalgesia. Hyperalgesia is a multimediated process and prostanoids are involved in the nociceptive process, being its production dependent of the endogenous PLA2 activation. These data indicate that this PLA2 could be an important scientific tool for the understanding of the pathophysiological mechanisms involved in articular inflammation processes.

Introdução: A pandemia de gripe A H1N1 em junho de 2009 resultou em elevadas taxas de hospitalização entre pacientes imunodeprimidos, incluindo pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ). Embora a vacinação seja uma medida eficaz contra complicações da gripe pandêmica, não há estudos na literatura sobre seus efeitos na AIJ. Objetivos: Avaliar a resposta resposta da vacina contra influenza A H1N1/2009 sem adjuvante na AIJ, como uma extensão do estudo anterior de imunogenicidade e segurança em uma grande população de pacientes com doenças reumáticas juvenis. Além disso, avaliar a possível influência de dados demográficos, subtipos de AIJ, atividade da doença e do tratamento sobre a imunogenicidade e o potencial efeito deletério da vacina sobre a doença, particularmente sobre o número de articulações ativas e os marcadores inflamatórios. Métodos: 95 pacientes com AIJ e 91 controles saudáveis foram avaliados antes e 21 dias após a vacinação contra influenza A H1N1/2009 e a sorologia anti-H1N1 foi realizada por ensaio de inibição de hemaglutinação. A avaliação global de atividade da artrite por uma escala visual analógica (EVA) pelo paciente e pelo médico, o Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ), o número de articulações ativas, as provas de fase aguda (VHS e PCR) e o tratamento foram avaliados antes e após a vacinação. Os eventos adversos foram também reportados. Resultados: Pacientes com AIJ e controles foram comparáveis em relação à média de idade atual (14,9 ± 3,2 vs. 14,6 ± 3,7 anos, p=0,182). A taxa de soroconversão após a vacinação foi significantemente menor nos pacientes com AIJ em relação aos controles (83,2% vs. 95,6%, p=0,008), particularmente no subtipo poliarticular (80% vs. 95,6%, p=0,0098). Os subtipos de AIJ, o número de articulações ativas, as provas de fase aguda, a EVA do paciente e do médico, o CHAQ e a frequencia de uso de DMARDs/imunossupressores foram semelhantes entre os pacientes que soroconverteram versus os que não soroconverteram (p>0,05). Em relação à segurança da vacina, não foi observada piora no número de articulações ativas e nas provas de fase aguda durante o período de estudo. Conclusão: A vacinação contra influenza A H1N1/2009 na AIJ induziu uma resposta humoral reduzida com adequado efeito protetor, independente de parâmetros da doença e tratamento, e com um perfil adequado de segurança da doença. / Introduction: The influenza H1N1 pandemic in June 2009 resulted in high hospitalization rates among immunocompromised patients, including patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Although vaccination is an effective tool against pandemic flu complications, there are no studies in the literature on its effects in JIA. Objectives: To assess the immune response against the influenza A H1N1/2009 vaccine without adjuvant in JIA as an extension of previous observation of its immunogenicity and safety in a large population of patients with juvenile rheumatic diseases. Moreover to assess the possible influence of demographic data, subtypes of JIA, disease activity and treatment on the immunogenicity and the potential deleterious effect of vaccine on disease itself, particularly on the number of active joints and inflammatory markers. Methods: 95 JIA patients and 91 healthy controls were evaluated before and 21 days after vaccination against influenza A and serology for anti-H1N1 was performed by hemagglutination inhibition assay. The overall assessment of arthritis activity by a visual analogue scale (VAS) by patient and physician, the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ), the number of active joints, the acute phase reactants (ESR and CRP) and treatment were evaluated before and after vaccination. Adverse events were also reported. Results: JIA patients and controls were comparable regarding mean current age (14.9 ± 3.2 vs. 14.6 ± 3.7 years, p=0.182). After vaccination seroconversion rate was significantly lower in JIA patients compared to controls (83.2% vs. 95.6%, p=0.008), particularly in polyarticular subtype (80% vs. 95.6%, p=0.0098). JIA subtypes, number of active joints, acute phase reactants, patient and the physician VAS, CHAQ and frequency of use of DMARDs/Immunosuppressants were similar between patients with and without seroconversion (p>0.05). Regarding vaccine safety, no deterioration was observed in the number of active joints and the acute phase reactants during the study period. Conclusion: Influenza A H1N1/2009 vaccination in JIA induces a lower but effective antibody response, probably independent of disease parameters and treatment with an adequate disease safety profile.

A artrite reumatóide (AR) é uma patologia crônica e sistêmica de etiologia desconhecida provavelmente multifatorial na qual há um predomínio de acometimento da sinóvia. Afeta de 0,5 a 1 % da população com predomínio nas mulheres. O diagnóstico precoce e o inicio da terapêutica adequada são fundamentais e podem modificar a evolução da doença reduzindo as graves seqüelas. O custo do exame de ressonância magnética (RM) é a maior limitação neste método de diagnóstico. O objetivo deste estudo foi avaliar a especificidade e a sensibilidade da ressonância magnética (RM) da mão e do punho de pacientes com AR precoce de acordo com os parâmetros do OMERACT (comitê internacional para avaliação de medidas em reumatologia para análise da ressonância magnética) correlacionando com a radiologia convencional. Foram avaliados 19 pacientes com AR (idade: 22-64 anos) e um grupo controle composto por 10 indivíduos sem história de patologias prévias com idade de 26-46 anos. Foram realizados exames de radiografia (RX) e RM da mão e do punho dominante. Treze articulações foram avaliadas pelo RX convencional (radio-ulnar distal, radiocarpal, intercarpal e metacarpofalângicas do primeiro ao quinto dedo e articulação interfalângicas proximais do primeiro ao quinto dedo). As lesões ósseas no RX foram classificadas de acordo com o método de Van Der Heiidje com graduações de 0 a 4 para redução do espaço articular e de 0 a 5 para erosão óssea. Foram realizados exames de RM num equipamento marca GE 1,5 T Signa Horizon LX (General Eletric medical systems) utilizando T1, T2 eco de spin e T1 eco de Spin com saturação de gordura após a infusão do contraste paramagnético gadopentato dimegumina. O protocolo foi realizado de acordo com as padronizações do OMERACT. Como resultados obtivemos que a RM foi mais sensível na pesquisa de erosão óssea (94,7%) que o RX (78,9%). Somente as articulações intercarpais e metacarpo-falângicas do segundo dedo demonstraram correlação estatística entre os 2 métodos (r=0,47 p=0,04 e r=0,63 p=0,004). Para erosão óssea os compartimentos radiocarpal (73,7%) e intercarpal (84,2%) foram os mais sensíveis e com maior acurácia. Além disso, a RM foi muito sensível no estudo da sinovite presente em 100% dos pacientes com AR comparados com 20% do grupo controle. Quando estudados nos sítios anatômicos o carpo foi o local mais sensível para a sinovite (100%). O edema intra-ósseo foi mais detectado no punho com uma alta especificidade (90%), porém com baixa acurácia (50%) um achado importante é que a analise simultânea do punho e da mão não aumentou a detecção de um maior número de pacientes com AR. Concluindo, a RM foi mais sensível que o RX no estudo da AR precoce. Este trabalho demonstrou que o estudo do punho apresentou uma ótima sensibilidade e especificidade no diagnóstico precoce da AR e somente o estudo deste compartimento parece ser adequado com redução do custo do exame para os pacientes, portanto na análise do AR precoce o punho parece apresentar melhor desempenho. / Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic and systemic disease of unknown etiology probably multifactorial with a predominant involvement of synovial tissue. The disease prevalence is 0.5-1% and affects more often women. Early diagnosis and therapy are essential to modify the course of the disease and reduce the degree of severe late sequelae. The cost of MRI of this region is a major limitation for the use of this sensitive exam. We therefore decided to evaluate if the wrist magnetic resonance with a simultaneous reading of wrist and hand compartments according to the OMERACT parameters would be sensitive and accurate to diagnose early RA. We have evaluated 19 patients with RA (ages: 22-64 years) and 10 age-matched controls. X-ray and MRI evaluated the dominant wrist all subjects. Thirteen joints were evaluated by conventional radiography: radio-ulnar distal (DRU), radiocarpal joint (RC), intercarpal (IC), metacarpo-phalageal (first to fifth finger) and phalangophalangeal (first to fifth finger). The bone lesion in the radiograph was scored by the method of Van Der Heidje for joint damage and for joint narrowing space. Wrist MRI imaging was performed with 1,5 T GE Signa Horizon LX 8,2 (General Eletric medical systems) with multiplanar T1, T2 (spin echo and fast spin echo) and T1 fat sat after intravenous injection of gadopentetate dimeglumine, according to the definitions of OMERACT. The MRI was more sensitive to detect erosion (94.7%) than the conventional X-ray (78.9%), and only intercarpal and metacarpofalangic joints of the second finger showed statistic correlation in the two methods (r=0.47 p=0.04 e r= 0.63 p=0.004). Of interest, among the anatomic compartments evaluated the radiocarpal (73.7%) and intercarpal joints (84.2%) were the most sensitive and accurate to detect erosion. Moreover, the MRI was also very sensitive to detect synovitis, present in 100% of the AR compared 20% in the control group, p<0,001. With regards to the anatomic site, synovitis was uniformly observed in all carpal joints (100%). Edema was also more frequently detected in the wrist joints with a high specificity (90%) but low accuracy (50%). Importantly, the simultaneous reading of wrist and hands did not identify additional cases. MRI imaging was more sensitive than conventional radiography in detecting early lesion in RA Our data support the notion that wrist MRI has an excellent sensitivity and specificity to diagnose early RA, and therefore only this assessment seems to be adequate, with a reduced cost for the patients. Additionally, we have demonstrated that the reading may be restrict to the wrist compartment, overcoming the technical limitations of the hand anatomical site.

La notion d’instauration rapide d’un traitement efficace et agressif dans la polyarthrite débutante a renforcé la nécessité de disposer de mesures d’utilité validées afin d’optimiser l’évaluation médico-économique de ces traitements. Actuellement, il n’y a pas de consensus sur le choix du questionnaire multi-attributs à utiliser pour le calcul des utilités. L’objectif de cette thèse est donc d’étudier les niveaux, les performances et les déterminants des 2 outils indirects de mesure d’utilité (EQ-5D et SF-6D) dans la polyarthrite débutante, au travers des données de la cohorte ESPOIR, cohorte multicentrique française de polyarthrites débutantes. En conclusion, l’EQ-5D et le SF-6D ne sont pas interchangeables dans la polyarthrite débutante : ils ont des échelles, des distributions, une reproductibilité et une sensibilité au changement différentes. Ils ne donnent pas les mêmes résultats surtout quand les patients ont un mauvais état de santé et plus particulièrement une incapacité fonctionnelle importante. La distribution bimodale de l’EQ-5D, sa moins bonne reproductibilité, le fait qu’il soit moins sensible à l’amélioration, sa plus grande variabilité dans l’estimation du gain d’utilité et donc des QALYs, les problèmes soulevés par la signification d’un état « pire que la mort » (qui n’est pas celle du patient), favoriseraient plutôt l’utilisation du SF-6D dans les essais sur les nouvelles biothérapies dans la polyarthrite débutante / The explosion of drug development for rheumatoid arthritis and the revolution of early aggressive therapy for the disease have fuelled the search for better approaches to establish cost-effectiveness in early arthritis (EA), but consensus is lacking on the choice of utility instrument. We aimed to compare the EQ-5D and SF-6D, 2 indirect utility measures widely used to calculate quality-adjusted life-years (QALYs), in terms of their utility values, their performance and their determinants in a large prospective cohort of patients with EA. In conclusion, the EQ-5D and SF-6D are not interchangeable: their scales, distributions, reliability and responsiveness are different. There is systematic disagreement between the EQ-5D and SF-6D in EA especially in patients with worse clinical outcomes and more specifically with high functional disability. Several elements suggest that the SF-6D may be more appropriate for clinical trials of biologics in patients with EA: the bimodal distribution of the EQ-5D, its lower reliability and responsiveness for EA improvement than the SF-6D, its high variability in the estimation of the utility gains and thus QALYs gains and the problems raised by the meaning of a state labeled " worse than the death " (which is not the one from the patient)

Introdução: Dor e deformidade nos pés são queixas comuns na Artrite Reumatóide (AR) promovendo alterações no equilíbrio e na mobilidade funcional. A informação somatossensorial dos pés e tornozelos para a regulação da postura e manutenção do equilíbrio tem sido discutida na literatura e apregoa-se que a integridade do pé e da sua informação sensorial são fundamentais para a estabilidade postural. Os programas propostos neste trabalho para estes pacientes integram atenção para a dor e para as deformidades enfocando a melhora da funcionalidade. Objetivos: (i) Verificar os efeitos de um programa progressivo de exercícios de reabilitação funcional e orientação de auto cuidado na dor, no equilíbrio e na mobilidade funcional em portadores de AR, personalizado segundo a necessidade e evolução do paciente, administrado individualmente; (ii) verificar os efeitos de um programa progressivo de exercícios de reabilitação funcional e orientação de auto cuidado na dor, no equilíbrio e na mobilidade funcional em portadores de AR, programa este pré-estabelecido, não personalizado, e administrado em grupo, e: (iii) comparar a eficiência dos dois programas em relação a um grupo controle. Métodos: 5 homens e 40 mulheres portadores de AR com dor e deformidade nos pés foram divididos em 3 grupos segundo ordem de encaminhamento para a fisioterapia: G1- grupo que recebeu o programa progressivo personalizado, G2- grupo controle, e G3- grupo que recebeu o programa progressivo préestabelecido . Todos os pacientes foram avaliados para dor (Escala Numérica de Dor - NRS), saúde dos pés (Questionário Condição de Saúde dos pés FHSQ-Br), equilíbrio (Escala de Berg Balance Berg e Teste de Alcance Funcional TAF) e mobilidade funcional (Teste de Timed Up & Go TUG) ao ingressar no estudo (A1) e após 30 dias (A2), ao completar o programa ou o período controle. O programa de exercícios do G1 foi administrado individualmente e sua progressão seguia o critério de necessidade e evolução do paciente. O programa de exercícios do G3 foi administrado em grupo e sua progressão foi pré-estabelecida em 4 etapas utilizando-se de 4 cartilhas de apoio. Os dois programas foram aplicados duas vezes por semana, durante um período de 30 dias, e eram constituídos de atenção para auto cuidado nos pés, treinamento de equilíbrio e de atividades funcionais. Resultados: Por ocasião do ingresso no estudo (A1) todos os pacientes eram semelhantes em todas as variáveis analisadas, com exceção do teste TUG, que apresentou diferença estatística entre G2 x G1 e G2 x G3 (p< 0,005). Quando analisados os grupos isoladamente, a comparação de A1 e A2 no programa progressivo personalizado - G1, apresentou melhora significativa na NRS (p= 0,002), Berg (p= 0,002), TAF (p= 0,008) e na mobilidade funcional - TUG (p= 0,001). Nos benefícios percebidos FHSQ-Br, apresentou melhora significante no domínio de dor (p=0,015), sapatos (p= 0,012), índice de saúde dos pés (p=0,039) e vigor (p=0,054). A comparação de A1 e A2 no grupo controle - G2, não foi observada diferença significativa em todas as variáveis estudadas. A comparação de A1 e A2 no programa progressivo pré-estabelecido - G3, apresentou melhora significativa no NRS (0,012), Berg (0,002), nos benefícios percebidos sob a dor nos pés (p= 0,013), função dos pés (p= 0,005), saúde geral dos pés (p= 0,001), índice de saúde geral dos pés (p= 0,004), atividade física (p= 0,014), capacidade social (p= 0,001) e índice de saúde (p= 0,015). Comparando-se os três grupos, o G1 apresenta melhora no teste TUG (p=0,001) quando comparado com G2 e G3, no NRS (0,001) quando comparado com G2, enquanto que o G3 apresenta melhora na saúde geral dos pés quando comparado com G1 (p=0,056) e G2 (p=0,037). Conclusão: O programa progressivo personalizado promoveu melhora da dor, do equilíbrio e da mobilidade funcional em portadores de AR além de 4 dos domínios do FHSQBR (dor nos pés, sapatos, índice de saúde dos pés e vigor). O programa progressivo pré-estabelecido promoveu a melhora da dor, do equilíbrio e dos benefícios percebidos em portadores de AR e em 8 domínios do FHSQ-BR (dor nos pés, função dos pés, saúde geral dos pés, índice de saúde geral dos pés, atividade física, capacidade social, índice de saúde). Comparando os programas, G1 apresentou melhora da mobilidade funcional e G3 apresentou melhora no benefício percebido em saúde geral dos pés. / Background: Rheumatoid arthritis (RA) is a common systemic disease in which foot involvement has been largely claimed. A functional foot must reveal musculoskeletal integrity such as joint alignment and range of motion, mobility and muscular strength. It is essential for postural and balance control as well as effective propulsion during gait. Impairment of foot somatosensory information leads to postural instability, and produce a severe negative impact on mobility and functional capacity. Plantar sensitivity is also decreased in patients with RA, reinforcing that RA patients show deficits in balance and functional activities as a result of alterations on foot functioning. Objective: To verify comparatively the effects of graded exercise, personalized or pre-established, for functional rehabilitation programs on pain, balance and mobility in patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods: 5 male and 40 female patients with RA, pain and foot deformity were sequentially allocated into three groups: G1- personalized program, G2- control group, and G3- pre-established program All patients were assessed in the beginning the study (A1) and after 30 days (A2), for pain (Numerical Rating Scale - NRS), perceived benefits (Foot Health Status Questionnaire - FHSQ-Br), balance (Berg Balance Scale - Berg, Functional Reach - FR) and functional mobility (Timed Up & Go - TUG). G1 and G3 underwent functional rehabilitation program for 30 days. The program comprised of graded exercises and self-care guidance for functional rehabilitation and were applied on two weekly sessions of 60 minutes each, during 4 weeks. Results: Analysis of A1 revealed no significant difference for all variables in the three groups, except for TUG test. Comparing G2 x G1 and G2 x G3 patients from control group, G2, needed shorter time to the completion of the test when compared to G1 and G3. Comparison from to A1 and A2 in G1, revealed significant improvement in NRS, Berg, FR, and in TUG. FHSQ-Br showed significant improvement in the domain of pain, shoes, foot health index, and vigour. Comparison of A1 and A2 in the G3, showed significant improvement in NRS, Berg, and in the domains of pain, function, general foot health, general foot health index, physical activity, social capability, and general health index for FHSQ-Br. Variation from A1 to A2 in G2 revealed no significant difference. Comparing the three groups, G1 showed improvement in TUG, compared to G2 and G3, in NRS compared with G2, whereas G3 revealed improvement in the observed benefit in general foot health compared to G1 and G2. Conclusion: Both programs revealed benefits for patients with RA. In the personalized graded exercises, utmost improvements were found mainly in the objective variables, pain, balance, and functional mobility, beyond 4 out of 10 FHSQ-Br domains whereas in the pre-established graded exercise, in the perceived benefit, 8 out of 10 FHSQ-Br domains beyond pain and balance. domains whereas in the pre-established graded exercise, in the perceived benefit, 8 out of 10 FHSQ-Br domains beyond pain and balance.

A Artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica e sistêmica, de etiologia desconhecida, que pode dificultar ou impossibilitar as funções habituais das articulações devido à destruição da cartilagem, edema e dor. A patogênese da AR envolve uma complexa inter-relação de fatores imunológicos, ambientais e genéticos, dificultando assim a descoberta de terapias eficientes. Na AR, o influxo de neutrófilos para a cavidade sinovial é predominante e contínuo de tal forma que, os neutrófilos são as células mais abundantes no sítio inflamatório. Uma vez ativados, os neutrófilos são capazes de produzir espécies reativas de oxigênio que, juntamente com enzimas proteolíticas, podem estar envolvidos na lesão articular observada nos pacientes com AR. A ativação dos neutrófilos pode ser mediada por receptores para IgG (Fc?R) e para o complemento (CR) presentes nas membranas dessas células, através da interação com complexos imunes (ICs). Esses receptores são também importantes moduladores das reações inflamatórias mediadas por ICs. Entretanto, a função do sistema complemento e dos Fc?R, bem como a importância de cada um na manifestação da AR ainda não está clara. Assim, neste estudo avaliou-se o metabolismo oxidativo de neutrófilos estimulados através de receptores Fc?R e Fc?R/CR em ambos os grupos de pacientes com AR, ativa e inativa, e em controles saudáveis. Esta função celular foi avaliada por quimioluminescência (QL) dependente de luminol e de lucigenina. Os resultados mostraram que não houve diferenças na produção de QL, tanto dependente de luminol quanto de lucigenina, quando mediada por Fc?R ou pela cooperação Fc?R/CR, em ambos os grupos de pacientes com AR comparados entre si e comparados com neutrófilos de indivíduos saudáveis. No entanto, a comparação do padrão da resposta de QL dentro de ambos os grupos de pacientes com AR, mostrou que a resposta celular aos IC opsonizados por soro humano de pacientes com AR (IC-IgG/SHAR) não foi significativamente significantemente maior em relação à observada para os IC não opsonizados, refletindo uma ausência da cooperação Fc?R/CR nestas células. Vale ressaltar que a atividade hemolítica do complemento sérico, tanto da via clássica/lectina quanto da alternativa, não foi diferente entre os grupos estudados. Quanto à expressão dos CR, somente no grupo de pacientes com AR ativa observou-se diferenças, sendo que CR1 estava aumentado em relação ao grupo controle (p<0,05) e CR3 aumentado quando comparado ao grupo de pacientes com AR inativa (p<0,05). A expressão dos Fc?R, CD32 e CD16, não foi diferente entre os grupos estudados. Ainda, as análises de correlação da expressão dos diferentes receptores de membrana mostraram: (i) correlação positiva CD16 vs CR1 somente nos grupos com AR, ativa e inativa; (ii) correlação positiva CD16 vs CR3 no grupo com AR ativa; (iii) ausência de correlação entre a expressão de CD32 e o número de neutrófilos CD32+ no grupo com AR ativa; e (iv) correlação positiva entre a expressão de CR3 e o número de neutrófilos CR3+ no grupo com AR ativa. O conjunto de resultados sugere que estas diferenças ocorrem apenas durante a atividade da doença, reforçando a hipótese que estas alterações sejam uma característica adquirida da doença. Desta forma, este estudo pode contribuir para esclarecer mecanismos envolvidos na patogênese da AR, que possam ser alvos em potencial para o desenvolvimento de agentes terapêuticos específicos para esta doença. / Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic and systemic inflammatory disease of unknown etiology that can impair the usual joint functions, due to cartilage damage, edema and pain. The RA pathogenesis involves multiple interacting immunological, environmental and genetic factors, making it difficult to find effective therapies. Neutrophils are the most abundant cells at AR inflammatory sites, since they migrate continuously to the synovial cavity. The activated neutrophils generate reactive oxygen species and release a variety of proteases that seem to be involved in the joint lesions of RA patients. Neutrophil activation can be mediated by membrane receptors for IgG (Fc?R) and for complement (CR) through interaction with immune complexes (IC). These receptors are also very important modulators of IC-mediated inflammatory reactions. However, the role of the complement system and Fc?R and the hierarchy of them in the manifestation of RA are still unclear. In this study, we evaluated the neutrophil oxidative burst induced by Fc?R and Fc?R/CR, from RA patients at active and inactive disease stages, and from healthy controls. This cellular function was assessed by luminol- and lucigenin-enhanced chemiluminescence (CL) systems. When neutrophils were stimulated via Fc?R or Fc?R/CR cooperation, we found that the cellular responses of active and inactive RA patients were not significantly different when compared to each other and to the healthy controls, by using both CL systems. However, the comparison between the active and inactive RA groups revealed that the CL responses triggered by IC opsonized with RA serum were not significantly higher than those observed for neutrophils stimulated only via Fc?R (IC-IgG), reflecting an absence of Fc?R/CR cooperation in these cells. In addition, the hemolytic activities of serum complement, classical/lectin and alternative pathways, were not different among the groups studied. With regard to the CR expression, only neutrophils from the active RA group showed an increased number of CR1 and CR3 on their surfaces when compared with the control (p<0.05) and the inactive RA groups (p<0.05), respectively. The Fc?R expressions, CD32 and CD16, were not different among the groups studied. In addition, correlation analysis of the expression among the different receptors showed: (i) a positive correlation CD16 vs CR1 in both RA groups, active and inactive; (ii) a positive correlation CD16 vs CR3 in the active RA group; (iii) an absence of correlation between the CD32/neutrophil expression and the number of this cell bearing CD32 in the active RA groups; and (iv) a positive correlation between the CR3/neutrophil expression and the number of this cell bearing CR3 in the active RA group. These results suggest that such differences could be occurring just during the activity of the RA, supporting once again an acquired characteristic of the disease. This study can contribute for the understanding of the mechanisms involved in the pathogenesis of the RA, which might become potential targets for the development of specific therapeutic agents for this disease.

Introdução: A artrite reumatoide (AR) é a doença inflamatória autoimune mais comum entre a população adulta, caracterizada por poliartrite aditiva e simétrica em pequenas e grandes articulações, com consequente envolvimento sinovial e gradual degeneração articular. Pacientes com AR possuem diminuição de força e massa muscular com perda funcional progressiva e péssima qualidade de vida. Treinamento de força (TF) é efetivo e seguro em reverter a atrofia muscular, porém alguns pacientes são incapazes de realizar TF de alta intensidade, devido a limitações inerentes a doença. O TF associado à restrição parcial do fluxo sanguíneo (TF-RFS) emerge como alternativa ao treinamento convencional, em função das baixas cargas utilizadas e menor estresse articular. Objetivo: Avaliar os efeitos do treinamento de força associado à restrição parcial do fluxo sobre a força, massa muscular, capacidade funcional e qualidade de vida em pacientes com AR. Métodos: 48 mulheres com AR foram randomizadas em tres grupos: treinamento de força de alta intensidade sem restrição do fluxo sanguíneo (TFA: 70% de uma repetição máxima [1-RM]), treinamento de força de baixa intensidade associado à restrição parcial do fluxo sanguíneo (TF-RFS: 30% de 1-RM) e um grupo controle sem treinamento (GC). Os grupos TFA e TF-RFS receberam treinamento de força supervisionado duas vezes por semana, durante doze semanas consecutivas. Antes e após a intervenção, avaliou-se a capacidade de produção de força nos membros inferiores (teste de 1-RM), a área de secção transversa (AST) do quadríceps, a capacidade funcional (timed stand test [TST], timed-up-and-go test [TUG] e Health Assessment Questionnaire [HAQ]) e a qualidade de vida (Short Form Health Survey [SF- 36]). Resultados: Os grupos TF-RFS e TFA foram similares em aumentar a força dinâmica máxima, tanto no leg-press (+22,8% e +24,2%, p < 0,0001) quanto na cadeira extensora (+19,7%% e +23,8%, p<0,0001), respectivamente. A AST do quadríceps também aumentou significantemente após a intervenção em ambos TF-RFS e TFA (+9,5%% e +10,8%, p < 0,0001), respectivamente. Os grupos TF-RFS e TFA obtiveram aumentos similares no TST (+11,2% e +14,7%, p < 0,0001) e no TUG (-6,8%, p < 0.0053 e -8,7%, p < 0,0001), respectivamente. Todos estes resultados foram significantemente maiores (p < 0,05) quando comparados ao GC. Os domínios limitação física e dor do questionário SF-36, assim como, o escore do HAQ melhoraram de forma significativa apenas no TF-RFS (+45,7%, +22,5% e -55,9%, respectivamente, p < 0.05). Apenas um paciente foi excluído, porém oito pacientes (50%) relataram dor nos joelhos relacionadas ao treino de alta intensidade, fato que não aconteceu no grupo treinado com restrição do fluxo sanguíneo. Conclusão: O TF-RFS foi efetivo em melhorar a força e massa muscular nos membros inferiores, bem como, a funcionalidade e a qualidade de vida nos pacientes com AR, surgindo como uma modalidade terapêutica eficaz e segura para o tratamento destes pacientes / Introduction: Rheumatoid arthritis (RA) is the most common autoimmune inflammatory disease among the adult population and is marked by additive and symmetrical polyarthritis in small and large joints, with consequent synovial involvement and gradual joint degradation. Patients with RA have decreased muscle strength and mass with progressive functional loss and poor quality of life. Resistance training is effective and safe to reverse muscle atrophy, but some patients are unable to perform a conventional high-intensity exercise program due to disease-related limitations. Blood flow restriction training arises as an alternative to conventional training, due to lower loads and lesser joint stress imposed to the patient. Objective: To evaluate the effects of a low- intensity resistance training program associated with partial blood flow restriction in patients with RA. Methods: Forty-eight women with RA were randomized into one of the three groups: high-intensity resistance training (HI- RT: 70% one repetition maximum [1-RM]); low-intensity resistance training with partial blood flow restriction (BFRT: 30% 1-RM); and control group. Patients completed a 12-week supervised training program and were assessed for lower-limb 1-RM, quadriceps cross-sectional area (CSA), physical function (timed-stands test [TST], timed-up-and-go test [TUG], Health Assessment Questionnaire [HAQ]), and quality of life (Short Form Health Survey [SF-36]) at baseline and after the intervention. Results: BFRT and HI-RT were similarly effective in increasing maximal dynamic strength in both leg-press (+22.8% and +24.2%, all p < 0.0001) and knee extension (+19.7% and+23.8%; all p < 0.0001). Quadriceps CSA was also significantly increased in both BFRT and HI-RT (+9.5% and +10.8%; all p < 0.0001, respectively). Comparable improvements in TST (+11.2% and +14.7%; all p < 0.0001) and TUG (-6.8%, p < 0.0053 and -8.7%, p < 0.0001), were also observed in BFRT and HI-RT, respectively. Improvements in both groups were significantly greater than those of CG (all p < 0.05). SF-36 role physical, bodily pain and HAQ scores were improved only in BFRT (+45.7%, +22.5% and -55.9%, respectively; all p < 0.05). HI-RT resulted in one case of withdrawal and several cases of exercise-induced pain, which did not happen in BFRT. Conclusion: BFRT was effective in improving muscle strength, mass, function, and health-related quality-of-life in patients with RA, emerging as a viable therapeutic modality in RA management

Objetivo: O impacto da artrite idiopática juvenil (AIJ) nas doenças periodontais é controverso, provavelmente devido à heterogeneidade de sexo e idade. Assim sendo, avaliou-se uma população homogênea com AIJ em relação às doenças periodontais e dislipidemia. Métodos: Trinta e cinco pacientes púberes e pós-púberes com AIJ do sexo feminino e 35 controles saudáveis comparáveis em relação ao sexo e idade foram avaliadas de acordo com dados demográficos, avaliação periodontal e dental completa, lipoproteínas em jejum e anticorpos antilipoproteína lipase. Foram avaliados também os escores da AIJ, exames laboratoriais, raio-X panorâmico e tratamento. Resultados: A idade atual foi semelhante nas pacientes e controles (11,90 ± 2,0 vs. 12,50 ± 3,0 anos; p=0,289). As avaliações periodontais mostraram que índice gengival, índice de placa, índice de sangramento e índices clínicos de inserção dentária foram semelhantes em pacientes e controles (p > 0,05), com exceção do aumento gengival no primeiro grupo (p < 0,0001). Análise realizada entre os pacientes com e sem gengivite mostrou que o uso de ciclosporina foi mais frequentemente observado nas pacientes com gengivite (37% vs. 0%; p=0,01), enquanto não foram evidenciadas diferenças demográficas, escores da AIJ, marcadores inflamatórios e perfil lipídico em ambos os grupos. Destacam-se que parâmetros de avaliação periodontal foram correlacionados com os escores da AIJ [índice gengival (IG) e Escola Paulista de Medicina - Range of Motion (EPM-ROM) (rs=+0,392; p=0,024); índice gengival (IG) e Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) (rs=+0,402; p=0,020); e índice de placa (IP) e escala visual analógica (EVA) do médico (rs=+0,430; p=0,013)]. Além disso, a avaliação odontológica demonstrou que os escores de atividade da AIJ apresentaram correlação positiva com dentes cariados, perdidos e obturados (CPO-D) com: escore de atividade da doença (JADAS27) (rs=+0,364; p=0,037), EVA do médico (rs=+0,401; p=0,021) e EVA do paciente (rs=+0,364; p=0,037). Conclusão: Demonstrou-se que doenças periodontais e dentais são semelhantes em AIJ e controles, e que estas condições são influenciadas por parâmetros da doença / Objective: The impact of juvenile idiopathic arthritis (JIA) in periodontal diseases is controversial probably due to sex and age heterogeneity. We therefore evaluated a homogeneous JIA population about periodontal diseases and dyslipidemia. Methods: Thirty-five female pubertal and post-pubertal JIA patients and thirty-five sex/age comparable healthy controls were evaluated according to demographic data, complete periodontal and dental evaluation, fasting lipoproteins, and anti-lipoprotein lipase antibodies. JIA scores, laboratorial tests, panoramic X-ray, and treatment were also assessed. Results: Current age was similar in JIA patients and controls (11.90 ± 2.0 vs. 12.50 ± 3.0 years, p=0.289). Complete periodontal assessments revealed that gingival index, dental plaque, gingival bleeding, and clinical dental attachment indices were alike in JIA patients and controls (p > 0.05), except for gingival enlargement in former group (p < 0.0001). Further analysis of patients with and without gingivitis revealed that cyclosporine use was more often observed in JIA patients with gingivitis (37% vs. 0%, p=0.01), whereas no differences were evidenced in demographic, JIA scores, inflammatory markers, and lipid profile in both groups. Of note, parameters of periodontal assessment were correlated with JIA scores [gingival index (GI) and \"Escola Paulista de Medicina\" - Range of Motion (EPM-ROM) (rs=+0.392, p=0.024); gingival index (GI) and Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) (rs=+0.402, p=0.020); and plaque index (PI) and physician visual analog scale (VAS) (rs=+0.430, p=0.013)]. In addition, evaluation of dental assessment demonstrated that JIA activity scores had positive correlation with decayed, missing, and filled teeth (DMF-T) and: juvenile arthritis disease activity score (JADAS-27) (rs=+0.364, p=0.037), physician VAS (rs=+0.401, p =0.021) and patient VAS (rs=+0.364, p=0.037). Conclusion: We demonstrated that periodontal and dental diseases were similar in JIA and controls, and we also showed that these conditions are influenced by disease parameters

Camundongos AIRmax e AIRmin homozigotos para os alelos R e S do gene Slc11a1 foram avaliados para susceptibilidade à artrite induzida por pristane (PIA). A presença do alelo S aumentou a incidência e a gravidade nos AIRmax, sugerindo que o gene Slc11a1, ou outro próximo, esteja interagindo com os loci de resposta inflamatória na modulação de PIA. Para identificar estes loci foram realizados estudos de associação genótipo-fenótipo e de expressão gênica global. Os RNAs das patas dos animais foram isolados após 180 dias da indução por pristane. As análises de expressão gênica global foram realizadas usando a plataforma Codelink (36k genes), cujos resultados foram validados por PCR em tempo real. Os estudos de associação foram realizados através da análise de polimorfismo de microssatélites pelo programa MapManager. Foram identificadas duas regiões nos cromossomos 1 e 11. Um número grande de genes diferencialmente expressos foi verificado nos animais AIRmax SS cujos temas biológicos significativamente sobre-representados foram a resposta inflamatória e quimiotaxia. Os camundongos AIRmax SS também possuem uma ativação maior dos genes Ccl3, Ccl7, C3ar1, Il10, Stat3, Tirap, Trem 1, Trem 3, Mefv, Ptx3, Chi3l3 e Kras. Alguns desses genes co-localizam com regiões previamente mapeadas nos cromossomos 1 e 11. / AIRmax and AIRmin mice homozygous for Slc11a1 R and S allele were evaluated for pristane-induced arthritis (PIA) susceptibility. The presence of S allele increased the incidence and the arthritis severity in ARmax mice, suggesting that Slc11a1 or other closed-linked gene interacts with inflammatory loci to modulate PIA. In order to identify inflammatory modifier loci modulating experimental arthritis development, genotype-phenotype association studies and global gene expression analyses were performed. Mice received i.p. injections of pristane and the paw RNAs were isolated at day 180. Global gene expression analysis was performed on Codelink bioarrays (36k genes) and validated by real time PCR. The microsatellite polymorphism analyses were performed using MapManager program. Two regions on chromosomes 1 and 11 were identified. Higher number of differentially-expressed genes were detected in AIRmax SS subline, which significant over-represented biological themes were related to inflammatory response and chemotaxis. Susceptible AIRmax SS mice also display high up-regulation of Ccl3, Ccl7, C3ar1, Il10, Stat3, Tirap, Trem 1, Trem 3, Mefv, Ptx3, Chi3l3 e Kras genes. Some of them co-localize with previously identified regions mapped on chromosomes 1 and 11.