La haute sensibilité et l’analyse simultanée de plusieurs biomarqueurs (multiplexage) sont des enjeux essentiels pour permettre des avancées significatives pour le diagnostic médical. De telles avancées permettraient d’augmenter la précocité des diagnostics pour de nombreuses maladies comme le cancer ou des maladies cardiaques. Les immunodosages de FRET (transfer d’énergie par resonance de type Förster) sont basées sur la reconnaissance de biomarqueurs par des anticorps marqués avec des fluorophores et le FRET qui résulte du processus de reconnaissance immunologique. Aujourd’hui des telles immunodosages sont établis en utilisant des lanthanides comme donneurs de FRET et des fluorophores organiques comme accepteurs de FRET. Néanmoins, ils ne permettent pas de réaliser un multiplexage efficace car l’utilisation de plusieurs différents fluorophores organiques résulte dans un recouvrement spectral. Ce projet a pour but de mettre en application les propriétés optiques exceptionnelles des complexes de terbium (Tb) et des boîtes quantiques (QDs) pour parvenir à des analyses biologiques de FRET multiplexées et ultrasensibles. Nous avons également étudié les propriétés optiques et morphologiques de nouvelles nanoparticules à conversion ascendante de type coeur et coeur/coquille dopées à l'ytterbium (Yb) et des ions d'erbium (Er) comme donneurs de FRET. / Combining high sensitivity with simultaneous analysis of numerous biomarkers (multiplexing) is an essential requirement for significantly improving the field of biomedical diagnostics. Such progresses would allow earlier diagnosis, which is required for numerous diseases such as cancer or cardiac diseases. FRET-immunoassays are based on biomolecular recognition events that occur between biomarkers and two specific antibodies conjugated with different fluorophores. The spatial proximity of the two fluorophores can lead to Förster resonance energy transfer (FRET), which can be detected for biomarker quantification. To date, such assays are established using lanthanide complexes as FRET donors and fluorescence dyes as FRET acceptors. However, these assays do not provide sufficient multiplexing capability due to spectral overlap, when several acceptor dyes are used. This project aims at exploiting the exceptional photophysical properties of terbium complexes (Tb) and semiconductor quantum dots (QDs) to provide ultrasensitive multiplexed FRETimmunoassays. We also studied the optical and morphological properties of novel core and core/shell upconverting nanoparticles doped with ytterbium (Yb) and erbium (Er) ions as possible FRET-donors for biosensing.

Le récepteur du facteur de libération de l’hormone de croissance (GHRHR) est un récepteur de la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Il est fortement exprimé dans les cellules somatotropes de l’hypophyse antérieure de plusieurs mammifères. Ce récepteur exerce un rôle primordial dans la stimulation de la synthèse et de la sécrétion de l’hormone de croissance ainsi que dans la prolifération des somatotropes. Au niveau extrahypophysaire, les niveaux les plus élevés d’ARNm du GHRHR se retrouvent dans le rein. Toutefois, aucune analyse immunohistochimique n’existe encore sur la localisation précise et la quantification sur les niveaux de GHRHR dans les différents segments du rein de rat et sa dynamique d’expression en situation normale et pathologique telle que l’ischémie. De plus, dans le rein humain normal, aucune information n’est présentement disponible. Le premier article de ce mémoire a pour objectif d’identifier, par immunofluorescence directe, la localisation du GHRHR à travers le système tubulaire rénal, chez le rat jeune en bonne santé. Nos résultats mettent en évidence que dans le rein de rat sain, le GHRHR est exprimé dans les cellules du tubule proximal contourné et droit, de l’anse de Henlé ascendante épaisse corticale et médullaire et de l’anse de Henlé ascendante mince. Le cortex et la bande externe de la médulla externe seraient les deux régions où l’expression est la plus élevée. À la suite d’une insulte rénale comme l’ischémie-reperfusion (IR) chaude, nos résultats démontrent que l’expression du GHRHR est régulée à la baisse dans ces mêmes régions. De plus, une augmentation de certains marqueurs de détérioration cellulaire est présente comme l’enzyme initiatrice, la caspase-9 clivée et effectrice (caspase-3 clivée), des fragments d’ADN et la surexpression d’indication d’injure tissulaire comme la protéine Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1). L’ensemble de ces résultats ouvre plusieurs pistes d’études concernant l’importance du GHRHR en rénoprotection. Le deuxième article de ce mémoire a pour objectif d’identifier, par immunofluorescence directe, la localisation du GHRHR à travers le système tubulaire rénal humain. Nos résultats suggèrent que dans le rein humain sain, le GHRHR est davantage exprimé dans le cortex, plus précisément, au niveau du tubule proximal droit et contourné et l’anse de Henlé corticale ascendante épaisse. L’expression du GHRHR est aussi notable au niveau de la région médullaire, pour être plus spécifique, au niveau de l’anse de Henlé médullaire ascendante épaisse et de la médulla. Ainsi, comme chez le rat, l’expression du GHRHR rénal est régio-spécifique. Finalement, le troisième article de ce mémoire est une revue de la littérature ayant pour but d’établir un lien entre les mécanismes connus du stress oxydant dans un contexte d’IR rénale et son impact spécifique dans la médulla. Cet article met en évidence que les différents segments du rein réagissent différemment à une agression oxydante et que la médulla est la région la plus vulnérable. De plus, cette revue de la littérature souligne que les différents types de mécanismes connus du stress oxydant dans un contexte d’IR rénale, tel que la production de dérivés réactifs de l’oxygène, ciblent principalement deux structures du néphron : le tubule proximal et l’anse de Henlé ascendante épaisse médullaire. Les principales répercussions de ces mécanismes observables sont l’inflammation, l’apoptose cellulaire et la diminution des fonctions rénales. Ces mécanismes peuvent aussi être utilisés comme un outil de diagnostic ou de détermination de la santé de l’organe. / The growth hormone-releasing factor receptor (GHRHR) is a receptor of the family of G- protein-coupled receptors. It is highly expressed in the somatotropic cells of the anterior pituitary of several mammals. This receptor plays an essential role in the stimulation of the synthesis and secretion of growth hormone as well as in the proliferation of somatotrophs. At the extra- pituitary level, the highest levels of GHRHR mRNA are found in the kidney. However, no immunohistochemical analysis yet exists on precise localization and quantification of GHRHR levels in the different segments of the rat kidney and its expression dynamics in normal and pathological situations such as ischemia. Additionally, in the normal human kidney, no information is currently available. The first article of this thesis aims to identify, by direct immunofluorescence, the localization of the GHRHR through the renal tubular system, in young healthy rats. Our results show that in the healthy rat kidney, GHRHR is expressed in the cells of the convoluted and right proximal tubule, of the cortical and medullary thick ascending loop of Henle and of the thin ascending loop of Henle. The cortex and the outer band of the outer medulla would be the two regions where the expression is the highest. Following a renal insult such as warm ischemia-reperfusion (RI), our results demonstrate that GHRHR expression is down-regulated in these same regions. In addition, an increase in certain markers of cellular damage is present including initiating enzymes, cleaved and effector caspase-9 (cleaved caspase-3), DNA fragments and overexpression indicative of tissue injury such as protein Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1). All these results open up several avenues of study concerning the importance of GHRHR in renoprotection. The second article of this thesis aims to identify, by direct immunofluorescence, the localization of the GHRHR through the human renal tubular system. Our results suggest that in the healthy human kidney, the GHRHR is more expressed in the cortex, more precisely at the level of the right, convoluted proximal tubule and the thick ascending cortical loop of Henle. The expression of GHRHR is also appreciable at the level of the medullary region, more precisely at the level of the thick ascending medullary loop of Henle, and the medulla. Thus, as in rats, the expression of renal GHRHR is region specific. Finally, the third article of this thesis is a review of the literature aimed at establishing a link between the known mechanisms of oxidative stress in the context of renal IR and its specific impact in the medulla. This article highlights that the different segments of the kidney react differently to an oxidative attack and that the medulla is the most vulnerable region. In addition, this review of the literature underlines that the different types of known mechanisms of oxidative stress in a context of renal IR, such as the production of reactive oxygen species, mainly target two structures of the nephron: the proximal tubule and the thick ascending loop of Henle. The main repercussions of these observable mechanisms are inflammation, cellular apoptosis and reduced renal function. These mechanisms can also be used as a diagnostic tool or to determine the health of the organ.

L'alignement automatique consiste à trouver une correspondance entre des unités de textes parallèles. Nous nous intéressons plus particulièrement à la réalisation d'un système qui procède à l'alignement au niveau des propositions, unités profitables dans beaucoup d'applications.<br />La présente thèse est constituée de deux types de travaux : les travaux introducteurs et ceux constituant le noyau central. Ce dernier s'articule autour de la notion de proposition syntaxique.<br />Les travaux introducteurs comprennent l'étude des généralités sur l'alignement ainsi que des travaux consacrés à l'alignement des phrases. Ces travaux ont conduit à la réalisation d'un système d'alignement des phrases adapté au traitement des textes français et japonais.<br />Le noyau de la thèse est composé de deux types de travaux, études linguistiques et réalisations informatiques. Les études linguistiques se divisent elles-mêmes en deux sujets : la proposition en français et la proposition en japonais. Le but de nos études sur la proposition française est de définir une grammaire pour la détection des propositions. Pour cet effet, nous avons cherché à définir une typologie des propositions, basée sur des critères uniquement formels. Dans les études sur le japonais, nous définissons d'abord la phrase japonaise sur la base de l'opposition thème-rhème. Nous tentons ensuite d'élucider la notion de proposition.<br />Les réalisations informatiques comportent trois tâches composant ensemble au final l'opération d'alignement des propositions, incarnées par trois systèmes informatiques distincts : deux détecteurs de propositions (un pour le français et un pour le japonais), ainsi qu'un système d'alignement des propositions.

L'alignement automatique consiste à trouver une correspondance entre des unités de textes parallèles. Nous nous intéressons plus particulièrement à la réalisation d'un système qui procède à l'alignement au niveau des propositions, unités profitables dans beaucoup d'applications.<br />La présente thèse est constituée de deux types de travaux : les travaux introducteurs et ceux constituant le noyau central. Ce dernier s'articule autour de la notion de proposition syntaxique.<br />Les travaux introducteurs comprennent l'étude des généralités sur l'alignement ainsi que des travaux consacrés à l'alignement des phrases. Ces travaux ont conduit à la réalisation d'un système d'alignement des phrases adapté au traitement des textes français et japonais.<br />Le noyau de la thèse est composé de deux types de travaux, études linguistiques et réalisations informatiques. Les études linguistiques se divisent elles-mêmes en deux sujets : la proposition en français et la proposition en japonais. Le but de nos études sur la proposition française est de définir une grammaire pour la détection des propositions. Pour cet effet, nous avons cherché à définir une typologie des propositions, basée sur des critères uniquement formels. Dans les études sur le japonais, nous définissons d'abord la phrase japonaise sur la base de l'opposition thème-rhème. Nous tentons ensuite d'élucider la notion de proposition.<br />Les réalisations informatiques comportent trois tâches composant ensemble au final l'opération d'alignement des propositions, incarnées par trois systèmes informatiques distincts : deux détecteurs de propositions (un pour le français et un pour le japonais), ainsi qu'un système d'alignement des propositions.

L’objet de cette thèse est d’analyser les déterminants de l’engagement sociétal des entreprises labellisées RSE, dans un contexte de pays émergent, en l’occurrence le Maroc. Sachant que la démarche de RSE ne connaît pas le même succès dans le monde pour plusieurs raisons liées aux spécificités économiques, culturelles et sociales de chaque pays, ce travail de recherche propose d’analyser empiriquement les bénéfices et freins perçus par les entreprises labellisées RSE de la Confédération Générale des Entreprises Marocaines (CGEM). En effet, face à un contexte marqué par des mutations profondes du nouvel environnement économique international, à savoir, la mondialisation économique et la globalisation financière et les modifications réglementaires et technologiques importantes, il est devenu nécessaire pour l’entreprise de s’inscrire dans des orientations stratégiques portant sur les perspectives du développement durable, et mettant en lumière l’engagement sociétal dans les pratiques managériales dont l’objectif principal est d’assurer sa pérennité. C’est ainsi qu’elle peut concilier préservation de l’environnement et équité sociale d’un coté et les impératifs financiers et économiques de l’autre. En se basant sur des thématiques relatives aux variables démographiques, degré de connaissance et posture managériale, actions menées et outils mobilisés, freins et réticences, et motivations et avantages en matière de RSE, nous mettons l’accent sur les bénéfices et inconvénients de cette démarche.Pour cela, deux parties ont été consacrées pour élucider les différentes questions posées. Après avoir présenté un panorama des approches théoriques et conceptuelles de l’engagement sociétal des entreprises dans la première partie, la deuxième sera consacrée au positionnement épistémologique et méthodologique, et à l’analyse des résultats de l’étude empirique. Les dits résultats permettent de répondre à notre interrogation : Quels sont les déterminants de l’engagement sociétal des entreprises marocaines labellisées RSE? / The Subject of this thesis is to analyze the determiners of the community involvement of a company (RSE) in an emerging country such as Morocco. The purpose of the present research is to analyze this relation empirically. In fact, the new international economic environment characterized by deep changes, particularly, economic and financial globalization as well as the important regulatory and technological modifications that are taking place nowadays tend to give the priority to other strategic orientations relating to the prospects of sustainable development, and clarifying the societal commitment in managerial practices. The main goal of any company is to ensure its sustainability to the benefit of its customers, its shareholders and its collaborators. A company can become a committed social actor and not simply content itself with being an economic agent generating wealth. It can also get involved and adhere to better positioning itself with regard to the sustainable development which requires the production and sale within the best economic conditions while keeping a good image, namely, its ethical behavior, and by guaranteeing that its products are socially humanly and ecologically correct. Thus it can reconcile the safeguarding of the environment, social equity and the financial and economic requirements. Therefore, two parts were devoted to elucidating the various questions raised in this respect: The first part presents a review of the theoretical and conceptual approaches of the social responsibility of a company and its overall Performance and the potential links between these two components. The second part is devoted to the epistemological and methodological positioning, to the presentation of the model and the research hypotheses, as well as the analysis of the results of the empirical study. The results make it possible to answer our question: What are the determiners of the community involvement of the certified Moroccan companies RSE?

Les agrégats cellulaires constituent un modèle intermédiaire entre les cellules uniques et les tissues cellulaires et sont utilisés dans de nombreux domaines tels que l’ingénierie tissulaire et le criblage de médicaments in vitro. La création de tels agrégats cellulaires dont les propriétés et la taille seraient contrôlées nécessite cependant le développement de nouvelles approches ascendantes. Le travail présenté dans ce manuscrit vise à développer des microsystèmes pour la formation contrôlée d’agrégats de cellules sous flux via des champs électriques. Cette approche se base sur la diélectrophorèse (DEP), un phénomène induisant le déplacement des particules diélectriques lorsqu’elles sont placées dans un champ électrique non-uniforme. Un outil de calcul, MyDEP, a tout d’abord été développé afin d’être en mesure de prédire le comportement des cellules en suspension dans un certain milieu. Cet outil permet d’étudier la réponse diélectrique des particules et des cellules en fonction de la fréquence du champ. Il contient une base de données regroupant les propriétés diélectriques des cellules publiées dans la littérature afin d’aider tant les spécialistes que les utilisateurs néophytes à comprendre le comportement diélectrophorétique des particules et des cellules ainsi qu’à choisir les paramètres expérimentaux tels que la conductivité électrique du milieu et la fréquence du champ préalablement aux manipulations expérimentales en laboratoire. Différents designs pour le piégeage de cellules sont proposés avec les simulations, par la méthode des éléments finis en utilisant COMSOL Multiphysics, associées. Leur fabrication a nécessité le développement d’une méthode d’alignement reproductible, précise au micromètre, des microcanaux d’un polymère appelé le polydiméthylsiloxane (PDMS) avec des électrodes coplanaires en titane/platine déposées sur du verre via l’utilisation d’une aligneuse de masques conventionnelle. La méthode est basée sur l’utilisation d’un moule en silicium associé à un sarcophage en Poly(methyl methacrylate) (PMMA) afin de garantir le contrôle du parallélisme entre les parties supérieure et inférieure du PDMS moulé. Les puces contenant les différents designs de piégeage ainsi fabriquées ont été testées avec succès sur des cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) à l’aide d’une installation expérimentale démontrant par la même la capacité des puces à créer des agrégats constitués d’un nombre contrôlé de cellules par diélectrophorèse. Les agrégats ainsi formés se sont avérés stables après 5 minutes de contact cellule à cellule sans qu’une séparation des cellules n’ait été observée. Le design d’un capteur par impédance a par ailleurs été proposé pour caractériser tant les cellules uniques que les agrégats cellulaires avant et après la chambre de piégeage. Celui-ci, associé au design de piégeage par DEP, a été testé expérimentalement avec succès pour détecter leur passage. / Cell aggregates are an intermediary model between single cells and cell tissues used in many applications such as tissue engineering and in vitro drug screening. The creation of cells aggregates of controlled size and properties requires the development of new bottom-up strategies. The work developed in this manuscript aims at presenting the development of microsystems for the electric force-driven controlled formation of cell aggregates under flow conditions. This approach is based on dielectrophoresis, a phenomenon that causes induced motion on dielectric particles placed in a non-uniform electric field. A computational tool, MyDEP, was first developed in order to predict the behavior of cells in a specific medium. It allows to study the dielectric response of particles and cells as a function of frequency. The software also includes a database gathering cell dielectric models available in the literature to help experienced users as well as neophytes to understand the dielectrophoretic behavior of particles and cells and to choose parameters such as electric conductivity of the medium and frequency before performing laboratory experiments. Different designs for cell trapping are proposed and simulated in 2D with FEM using COMSOL Multiphysics. Their fabrication implied the development of a reproducible method for μm precision alignment of microchannels in a polymer called polydimethylsiloxane (PDMS) with coplanar titanium/platinum electrodes deposited on glass, using a conventional mask aligner. It is based on the use of a silicon mold in combination with a Poly(methyl methacrylate) (PMMA) sarcophagus for precise control of the parallelism between top and bottom surfaces of molded PDMS. The trapping design based on coplanar electrodes was successfully tested experimentally on human embryonic kidney cells (HEK) with an automated setup. It proves its capability to create aggregates of a controlled number of cells with DEP. The cell aggregates proved to be stable (no disruption) after only 5 minutes of cell-cell contact. An impedance-based sensor design was proposed for characterizing single cells and cells aggregates before and after the trapping chamber. This sensor was successfully tested experimentally to detect particle passage in combination with the dielectrophoretic trapping design.

La thèse porte sur l'étude des dynamiques de pauvreté en milieu rural malgache sur la période 1998-2002. La pauvreté est appréhendée comme le résultat d'un processus dont il convient de comprendre les dynamiques socio-économiques. Par ailleurs, l'extension du champ thématique de la pauvreté vers des aspects rétifs aux méthodes conventionnelles nécessite un renouvellement méthodologique afin de mener une analyse globale du phénomène. Le programme de recherche est donc conduit en mobilisant un système d'information original, composé d'un outil d'information statistique illustratif (le Réseau des Observatoires Ruraux de Madagascar), apte à restituer l'hétérogénéité agro-économique des campagnes malgaches, et de deux enquêtes qualitatives. Après avoir défini les analyses qualitative et quantitative et mis en évidence leur complémentarité pour l'étude des dynamiques de pauvreté, différentes modalités de combinaison sont mises en œuvre, de façon à apporter des réponses méthodologiques adaptées aux besoins de le recherche. Sur cette base, l'étude établit la diversité de situation des zones rurales vis-à-vis de la pauvreté et une déconnexion relative par rapport aux cycles économiques nationaux. Cependant, la seule prise en compte des évolutions globales masque la diversité des formes de pauvreté intertemporelles. La distinction entre la pauvreté chronique, ou structurelle, et la pauvreté transitoire, ou conjoncturelle, précise les résultats. Enfin, l'étude est complétée par une analyse en termes de processus pour comprendre comment la faiblesse des ressources et des opportunités socio-économiques se combinent pour expliquer les aspects intertemporels de la pauvreté. La capacité des ménages à opter pour des stratégies de diversification des activités rémunératrices et offrant une protection efficace joue un rôle central dans l'explication de la durabilité de la pauvreté.

La perspective d’un développement durable, si nous nous référons à l’accentuation de l’ensemble des phénomènes qu’il était supposé endiguer depuis son entrée en scène il y a une quarantaine d’années, semble devoir être à nouveau questionnée. Par la même, ceci nous invite à douter de la capacité des États et des entreprises à répondre seuls aux enjeux qu’il soulève. En ce sens, notre recherche, d’inspiration qualitative et interprétativiste, va s’intéresser à la diffusion récente de cette perspective auprès d’associations non nativement impliquées sur le sujet. Ceci afin d’étudier ce que les représentations et les préconisations de ces acteurs, concernant des enjeux qui dépassent le cadre de leur objet social, sont susceptibles de lui apporter. Nous plaçant dans le cadre des sciences de gestion, nous nous intéresserons dans le même temps aux dispositifs de gestion qui, au sein de ces organisations, exercent une influence sur leurs représentations et, par extension, sur leurs actions. Une double perspective théorique sera mobilisée pour cela. D'un côté, la théorie de la structuration développée par Anthony Giddens, qui nous permettra de conjuguer habilement des aspects à la fois très globaux, propres à des systèmes sociaux, et individuels. De l’autre, les travaux de Boaventura De Sousa Santos qui nous obligeront en permanence à faire un pas de côté par rapport à ce qui apparaît comme prédominant et devoir prédominer. / The perspective of sustainable development – if we refer to the accentuation of the phenomena that it was supposed to contain since its emergence forty years ago – seems to have to be questioned again. Thereby, invite us to doubt about the capability of states and companies to respond alone to the grand challenges it raises. In this sense, our qualitative and interpretative research will focus on the recent diffusion of this perspective among associations which are non-natively involved on the matter. This would serve to study what the representations and recommendations of these actors, concerning issues which go beyond their social purpose, are likely to bring to it. By placing ourselves in the context of management sciences, we will at the same time be interested in the management systems that, within these organizations, have an influence on their representations, and by extension on their actions. A double theoretical perspective will be mobilized to that purpose. On the one hand, the theory of structuration developed by Anthony Giddens, will allow us to skillfully combine aspects that are both very global, specific to social systems, and individual. On the other hand, the work of Boaventura De Sousa Santos, will require us to constantly step aside from what appears predominant and must prevail.

Cette thèse décrit le développement de nouvelles méthodes pour obtenir des nanoparticules fonctionnelles polyvalentes qui peuvent potentiellement être utilisées pour des applications biomédicales telles que la vectorisation de médicaments, des essais biologiques et la bio-imagerie. Les nanomatériaux sont des outils polyvalents qui ont trouvé des applications comme vecteurs de médicaments, la bio-imagerie ou les biocapteurs. En particulier, les nanoparticules de type core-shell ont attiré beaucoup d'attention en raison de leur petite taille, une relation surface/volume élevée, et une biocompatibilité. Dans ce contexte, nous proposons dans la première partie de la thèse (Chapitre 2), une nouvelle méthode pour obtenir des nanoparticules core-shell via la polymérisation radicalaire en émulsion et vivante combinées. Des particules cœurs de polystyrène de 30 à 40 nm, avec une distribution de taille étroite et portant à la surface des groupements iniferter ont été utilisés pour amorcer la polymérisation supplémentaire d'une couche de polymère. Des nanoparticules core-shell ont été préparées de cette façon. Différents types d’enveloppes : anionique, zwitterioniques, à empreintes moléculaires, thermosensibles, ont ainsi été greffées. Notre méthode est une plate-forme polyvalente permettant d'ajouter des fonctionnalités multiples soit dans le noyau et/ou l'enveloppe pour les études d'interaction cellulaire et de toxicité, ainsi que des matériaux récepteurs pour l'imagerie cellulaire. Dans la deuxième partie de la thèse (Chapitre 3), nous décrivons un procédé nouveau et polyvalent pour la modification de surface des nanoparticules de conversion ascendante (UCP). Ce sont des nanocristaux fluorescents dopés de lanthanides qui ont récemment attiré beaucoup d'attention. Leur fluorescence est excitée dans le proche infrarouge, ce qui les rend idéales comme marqueurs dans des applications biomédicales telles que les tests biologiques et la bio-imagerie, l'auto-fluorescence étant réduite par rapport à des colorants organiques et les quantum dots. Cependant, les UCP sont hydrophobes et non-compatible avec les milieux aqueux, donc une modification de leur surface est essentielle. La stratégie que nous proposons utilise l'émission UV ou visible après excitation en proche infrarouge des UCP, comme source de lumière secondaire pour la photopolymérisation localisée de couches minces hydrophiles autour les UCP. Notre méthode offre de grands avantages comme la facilité d'application et la fonctionnalisation de surface rapide pour fixer divers ligands, et fournit une plateforme pour préparer des UCP encapsulée de polymères pour des différentes applications. Des hydrogels stimuli-sensibles sont des matériaux qui changent leurs propriétés physicochimiques en réponse à des stimuli externes tels que la température, le pH ou la lumière. Ces matériaux intelligents jouent un rôle critique dans des applications biomédicales telles que la vectorisation de médicaments ou l'ingénierie tissulaire. La troisième partie de cette thèse (Chapitre 4) propose un nouveau procédé de préparation d'hydrogels photo et pH sensible. Deux composantes, l'un photosensible à base dl'acide 4-[(4-méthacryloyloxy) phénylazo] benzoïque et l'autre cationic contenant des unités 2-(diéthylamino)éthyl méthacrylate, ont été synthétisés. Leur association donne des particules monodispersées de 100 nm photo et pH sensibles. Ces nanoparticules peuvent être potentiellement utilisées pour la vectorisation de médicaments, en particulier de biomolécules telles que protéines ou siARN. En conclusion, nous avons conçu plusieurs nouvelles méthodes efficaces, polyvalentes, génériques et facilement applicables pour obtenir des nanoparticules et nanocomposites de polymères fonctionnels qui peuvent être appliqués dans de différents domaines biomédicaux comme la vectorisation de médicaments, les biocapteurs, les tests biologiques et la bio-imagerie. / This thesis describes the development of novel methods to obtain versatile, functional nanoparticles that can potentially be used for biomedical applications such as drug delivery, bioassays and bioimaging. Nanomaterials are versatile tools that have found applications as drug carriers, bioimaging or biosensing. In particular, core-shell type nanoparticles have attracted much attention due to their small size, high surface to volume ratio and biocompatibility. In this regard, we propose in the first part of the thesis (Chapter 2), a novel method to obtain core-shell nanoparticles via combined radical emulsion and living polymerizations. Polystyrene core seeds of 30-40 nm, with a narrow size distribution and surface-bound iniferter moieties were used to further initiate polymerization of a polymer shell. Core-shell nanoparticles were prepared in this way. Different types of shells : anionic, zwitterionic, thermoresponsive or molecularly imprinted shells, were thus grafted. Our method is a versatile platform with the ability to add multi-functionalities in either the core for optical sensing or/and the shell for cell interaction and toxicity studies, as well as receptor materials for cell imaging. In the second part of the thesis (Chapter 3), we describe a novel and versatile method for surface modification of upconverting nanoparticles (UCPs). UCPs are lanthanide-doped fluorescent nanocrystals that have recently attracted much attention. Their fluorescence is excitated in the near infrared, which makes them ideal as labels in biomedical applications such as bioimaging and bioassays, since the autofluorescence background is minimized compared to organic dyes and quantum dots. However, UCPs are hydrophobic and non-compatible with aqueous media, therefore prior surface modification is essential. The strategy that we propose makes use oft he UV or Vis emission light of near-infrared photoexcited upconverting nanoparticles, as secondary light source for the localized photopolymerization of thin hydrophilic shells around the UCPs. Our method offers great advantages like ease of application and rapid surface functionalization for attaching various ligands and therefore can provide a platform to prepare polymeric-encapsulated UCPs for applications in bioassays, optical imaging and drug delivery. Stimuli responsive hydrogels are materials that can change their physico-chemical properties in response to external stimuli such as temperature, pH or light. These smart materials play critical roles in biomedical applications such as drug delivery or tissue engineering. The third part of the thesis (Chapter 4) proposes a novel method for obtaining photo and pH-responsive supramolecularly crosslinked hydrogels. Two building blocks, one containing photoresponsive 4-[(4-methacryloyloxy)phenylazo] benzoic acid and the other, consisting of cationic 2-(diethylamino)ethyl methacrylate units, were first synthesized. Combining the two building blocks yielded photo and pH responsive monodisperse 100-nm particles. These nanoparticles can be eventually utilized for drug delivery, especially delivery of biomolecules such as siRNAs or proteins. In conclusion, we have designed several new efficient, versatile, generic and easily applicable methods to obtain functionalized polymer nanoparticles and nanocomposites that can be applied in various biomedical domains like drug delivery, biosensing, bioassays and bioimaging.

Les processus biologiques sont nombreux et leurs interactions complexes. Les mesures de cesphénomènes génèrent des biomarqueurs multiples. Ainsi, l’épidémiologie doit évoluer dans cecontexte de données complexes et de nature multidimensionnelle. Les maladies du systèmeimmunitaire et les troubles immunologiques qui leur sont associés constituent un bon exemplede pathologies où les questions clinico-épidémiologiques sont de plus en plus complexes,nécessitant des méthodes biostatistiques et épidémiologiques adaptées. Dans cette thèsed’Université, des méthodes permettant de prendre en compte les difficultés méthodologiquesgénérées par les données d’immunologie sont présentées autour de trois applicationscliniques. Notre approche consiste en l’utilisation de méthodes intégratives qui prennent encompte l’ensemble des mesures concernant une pathologie donnée. Nous montrons l’intérêtde l’analyse en composantes principales et de la classification hiérarchique ascendante pourrésumer et extraire l’information de données multiples de cytométrie en flux et celui desmodèles d’équations structurelles pour l’étude de relations complexes entre variables lors deprocessus multifactoriels. Enfin, via l’exemple d’un modèle de reconstitution immunitaireasymptotique utilisant une fonction exponentielle, nous illustrons l’importance de s’appuyersur la structure même des données et sur la compréhension des mécanismes biologiques quisous-tendent la variabilité de ces données dans la réflexion qui concourt au choix d’un modèlestatistique. Les méthodes et la réflexion proposées dans cette thèse sont transposables àd’autres domaines d’application avec des données multiples complexes. / Numerous biological processes with potentially complex interactions exist. Measurements ofthese processes allow to produce multiple biomarkers. Thus, there is a need for epidemiologyto evolve within the context of complex and multidimensional data. Immune system diseasesand associated immune disorders are an example of a field where clinical and epidemiologicalissues are increasingly complex, requiring appropriate statistical and epidemiologicalmethods. In this thesis, methods taking into account methodological difficulties generated byimmunology data are presented through three motivating examples. The general paradigm ofour approach is to take into account all measurements on a given pathology using integrativemethods. We propose principal component analysis and hierarchical clustering to summarizemultidimensional cytometry data and structural equation modelling for dealing with complexrelationships between variables in multifactorial processes. Then, through the example of anasymptotic model of immune reconstitution using an exponential function, we illustrate theimportance about the data’s structure and the biological mechanisms underlying its variabilitywhen building a mathematical model. The methods and the thinking advocated in this thesisare transposable to other research domains with complex data.