Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Au delà du simple dépôt d'énergie obtenu par des lasers à impulsions longues, le laser femtoseconde conduit à la création de forces agissant sur la matière qui impriment une nanostructuration en volume dans la silice classée dans les dommages de type II. Si on s'avérait capable de maîtriser ces forces, on pourrait alors dépasser les applications actuelles des lasers et ouvrir de nouvelles possibilités en sciences des matériaux. Une partie de cette thèse vise à caractériser et à comprendre les transformations induites par le laser.Dans un premier temps, cette thèse contribue à l'amélioration de nos connaissances concernant la sensibilité de l'interaction à la direction d'écriture et de la polarisation. A travers l'étude des propriétés optiques de la biréfringence linéaire et de l'analyse fine des observations des traces d'interaction, on a pu mettre en évidence son origine dans l'asymétrie spatiale du faisceau et conforter le modèle de la biréfringence de forme à l'origine d'une forte biréfringence. L'ensemble des études a permis la détermination des mécanismes physiques mis en jeu lors de l'irradiation laser en volume.La seconde découverte, également à la base de cette thèse, est la présence d'une chiralité photo-induite. Dans ce sens, nous avons étudié les propriétés circulaires mais la caractérisation de celles-ci soulève des problèmes techniques : les mesures sont faussées en raison de la présence simultanée de fortes propriétés linéaires et de faibles propriétés circulaires. Néanmoins, l'interprétation des mesures mettent en évidence la présence d'une circularité sans pour autant la quantifié.

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l'induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d'une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d'évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d'abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β'-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l'obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d'ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d'énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l'objet de tests in vivo afin d'évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l'introduction de groupements aromatiques en α de l'atome d'azote devrait accroître l'efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature.

La synthèse de produits complexes se doit de prendre en compte de nouvelles méthodes desynthèse plus efficaces, dont la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène. Dans cecontexte, la catalyse homogène par les métaux de transition s'est avérée performante, tout encontrôlant la régio- et la chimiosélectivité de la réaction. Les travaux de thèse présentés dansce manuscrit témoignent de l'efficacité de cette stratégie pour la construction rapide decomplexité moléculaire.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de précurseurs chlorés, cequi a permis d'étendre significativement le champ d'application de l'arylation C(sp3)-Hintramoléculaire pallado-catalysée. Ces travaux ont conduit à la synthèse de nombreuxhétérocycles, difficilement accessibles par d'autres voies de synthèse plus traditionnelles.Dans un deuxième temps, le développement d'une méthodologie de double arylation C-Hnous a permis de synthétiser des molécules polycycliques aux squelettes originaux. Une seuleet même espèce catalytique permet dans ce cas de réaliser les deux opérations d'activation CHavec succès.Par la suite, nous avons montré qu'il était possible de synthétiser des composés énantioenrichispar arylation C(sp3)-H intramoléculaire asymétrique. Pour cela, les ligands chiraux detype phosphépine se sont avérés particulièrement performants, et induisent desénantiosélectivités prometteuses.Enfin, notre attention s'est portée vers la synthèse de polycycles par arylation C(sp3)-Hintramoléculaire deshydrogénante. Les résultats encourageants obtenus apparaissent commeune preuve de concept dans ce domaine, où très peu de travaux de recherche ont été rapportés.

La théorie économique conduit à supposer que l'assurance santé accroît les consommations médicales en générant du risque moral ex-post, c'est-à-dire l'achat par les individus de soins dont la valeur est faible au regard de leur coût total. Certains économistes soulignent que tout ou partie de ce surplus de consommation peut résulter également d'une solvabilisation de la demande de soins du fait des remboursements, traduisant ainsi un meilleur accès aux soins. Comprendre lequel de ces effets prédomine représente un enjeu important en termes d'équité et d'efficience du système de santé. Cette thèse vise à mesurer l'ampleur de l'effet de l'assurance complémentaire santé sur les consommations médicales en France et à en comprendre la nature en s'appuyant sur trois articles. Le premier article analyse l'effet du fait d'être couvert par une complémentaire santé sur le recours aux médecins, le second évalue l'impact de la CMU-C sur les consommations médicales de ses bénéficiaires, enfin le troisième étudie l'effet d'une surcomplémentaire santé permettant de compléter les remboursements du contrat de base d'une mutuelle de fonctionnaire. En se focalisant sur l'assurance complémentaire et surcomplémentaire, ces articles permettent d'étudier l'effet d'une variation à la marge du niveau de couverture sur différentes catégories de population.

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Les copolymères à blocs amphiphiles peuvent s’auto-assembler sous forme de vésicules,appelées polymersomes. Ces vésicules ont été développées et étudiées depuis de nombreusesannées notamment pour l’encapsulation et la délivrance contrôlée de médicaments. Depuisquelques temps, elles connaissent des applications dans le domaine du biomimétisme cellulaire.Plus robustes que leurs analogues lipidiques (liposomes), les avantages à utiliser lespolymersomes comme mimes synthétiques de cellules biologiques ne sont plus à démontrer.Ainsi, des structures compartimentées à base de polymères ont été développés comme mimesstructurels de cellules. Ces systèmes ont été utilisés comme bioréacteurs, avec la réalisation deréactions chimiques ou enzymatiques en cascade en milieu confiné. Toutefois, l’un desobstacles qu’il reste à franchir est de trouver des moyens simples et efficaces pour déclencherla réaction au sein de ces systèmes. C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux de cettethèse. Une membrane synthétique asymétrique à base de lipide et polymère a été développée etla méthode d’émulsion-centrifugation a été utilisée pour produire des systèmes compartimentésbiomimétiques. De plus, deux approches différentes ont été suivies pour provoquer la libérationcontrôlée d’espèces encapsulées, l’une utilisant la température et l’autre la lumière. Enfin, desétudes de co-encapsulation de cellules synthétiques (polymersomes) et biologiques au sein demilieux 3D ont été réalisées dans le but d’évaluer leur compatibilité et la possibilité de les cocultiver. / Amphiphilic block copolymers can self-assemble into vesicles, also called polymersomes.These vesicles have been developed and studied for many years especially in the field of drugloading and controlled release. More recently, their use as cell mimics have attracted a lot ofattention, mainly because polymersomes exhibit many advantages in contrast to their lipidicanalogues (liposomes). In such, compartmentalized polymer systems have especially beendeveloped as structural mimics of cells. These systems have found applications as bioreactorsthat can confine cascade chemical or enzymatic reactions. However, a major goal that stillremains to achieve is to find ways to trigger the beginning of these chemical reactions insidethe compartmentalized structures. The work carried out during this PhD thesis was actually totackle this challenge. A synthetic asymmetric lipid – polymer membrane, that mimics themembrane of biological cells was developed and the emulsion-centrifugation protocol wasfollowed to prepare biomimetic compartmentalized structures. In addition, two different waysto control the independent release of multiple species from individual compartments weredeveloped, based on temperature or light activation. Lastly, co-encapsulation of synthetic cells(polymersomes) and biological cells were performed in 3D media with the aim to study theircompatibility for co-culture experiments.

Le motif spiroacétal est une structure présente dans le squelette de nombreuses molécules naturelles possédant des activités biologiques variées et pour laquelle il existe de nombreuses voies de synthèse. En revanche, son analogue azoté, le motif spiroaminal a été beaucoup moins étudié. Le premier de nos objectifs a consisté à développer une voie de synthèse énantiosélective, la plus générale possible, de ce motif. La stratégie retenue repose sur une étape clé de spirocyclisation acido-catalysée d’aminohydroxycétones issues de l’alkylation séquentielle de l’acétone N,N-diméthylhydrazone par divers synthons iodés. Si les spiroaminals attendus n’ont pas pu être obtenus, ces cétones polyfonctionnalisées ont permis d’accéder efficacement à des spiroacétals originaux : les 1,6-dioxaspiro [4.6] undécanes et les 1,7-dioxaspiro [5.6] dodécanes. Dans une deuxième partie de notre travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse totale de la broussonétine H, spiroacétal naturel possédant une très forte activité inhibitrice vis-à-vis de β-glycosidases. Son élaboration a été envisagée par couplage entre deux fragments clé : le 2-éthynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undécane et un iminocyclitol porteur d’un époxyde. La synthèse de ces deux composés a été réalisée en peu d’étapes et avec d’excellents rendements. Leur couplage a permis l’obtention d’un précurseur directe de la broussonétine H. L’étape finale de déprotection reste à optimiser afin de permettre l’isolement du produit naturel. / Spiroketal pattern appears in the skeleton of many natural products exhibiting various biological activities, and several synthetic routes to it have been reporting. Contrarily, spiroaminal moiety, its nitrogen analogue, has been less studied. The first of our objectives consisted to develop the most general enantioselective synthetic pathway to this framework. The adopted strategy is based on a key step acid-catalysed spirocyclisation of aminohydroxyketones, resulting from the sequential alkylation of acetone N,N-dimethylhydrazone by various iodide derivatives. If targeted spiroaminals could not be obtained, these polyfunctionalized ketones permit an efficient access to original spiroketals skeletons like 1,6-dioxaspiro [4.6] undecanes and 1,7-dioxaspiro [5.6] dodecanes. In a second part, we focused on the total synthesis of broussonetine H, a natural spiroketal possessing powerful inhibitory activities against β-glycosidases. Its elaboration was envisaged through the coupling between two key fragments : the 2-ethynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undecane and an iminocyclitol substitued by an epoxide. The synthesis of these two compounds was realized in few steps with good overall yelds.Their coupling led to a protected form of broussonetine H. The final deprotection step remains to be optimized to allow the final isolation of the natural product.

L’alliage de magnésium AZ31 présente une très faible densité. Cette caractéristique en fait un matériau apprécié pour la conception de structures légères. La limitation principale de son utilisation industrielle est sa mauvaise formabilité et ce en raison de la texture cristallographique des tôles qui s’avère être peu adaptée aux procédés de mise en forme tel que l’emboutissage. Cette texture résultant du laminage initial, l’ambition de ce travail est de la modifier en utilisant la technique de laminage asymétrique et de mesurer l’impact de cette voie sur la formabilité de l’alliage. Il a été montré que l’asymétrie, produite par un différentiel de vitesses de rotation des cylindres du laminoir, induit systématiquement de fortes instabilités plastiques sous forme de bandes de cisaillement. Des techniques de cartographie sur microscope électronique en transmission (ACOM) et à balayage (EBSD) ainsi que des analyses de texture par DRX ont été utilisées pour analyser les mécanismes physiques concourant à l’émergence de cette instabilité. Il résulte de cette analyse que l’asymétrie du laminage provoque une forte activité du système de glissement basal que ne compense ni les autres systèmes ni le maclage. Ceci conduit à une localisation marquée de la déformation plastique et à la ruine du matériau. / The low density of the magnesium alloy AZ31 makes it valuable for low weight components. The main limitation for industrial applications is the poor formability of sheets during deep drawing type processing. This is linked to the fibre crystallographic texture resulting from rolling. The objective of the present work is to modify the sheet texture through asymmetrical rolling. It has appeared that the asymmetry promoted by monitoring the roll speeds separately induces plastic instabilities through shear banding. The physical mechanisms involved in the instability were analysed with the help of orientation imaging techniques on transmission electron (ACOM/TEM) and scanning electron (EBSD/SEM) microscopes as well as with X-ray measurements. It is concluded that the shear resulting from the asymmetry in roll speeds promotes a dramatic increase of basal slip that neither twinning nor the activities of other slip systems are able to compensate. Such activity induces strain localisation and premature failure of the material.

Une bibliothèque de nouveaux catalyseurs bifonctionnels combinant à la fois l’aminocatalyse et l’activation acide par un acide phosphonique sur une même structure peptidique a été développée. Des variations structurales ont été apportées afin d’optimiser la géométrie du site catalytique. Le potentiel de ces catalyseurs a été testé sur la réaction d’addition de Michael stéréosélective d’aldéhydes sur divers nitroalcènes aromatiques. Dans des conditions optimisées, de très bonnes sélectivités (r.d. < 95:5 / r.e. < 93:7) ont été atteintes. Grâce à leur forte solubilité dans l’eau, ces catalyseurs ont été facilement extraits et réutilisés sur 10 cycles sans perte significative de sélectivité. Enfin, des études mécanistiques ont été menées afin de connaitre le mode d’action exact de ces catalyseurs. Tant l’énamine que l’activation acide se sont avérées essentielles pour que la réaction ait lieu. L’enchainement peptidique permet une réaction intramoléculaire et stéréosélective. / A novel bifunctional organocatalyst library combining both aminocatalysis and phosphonic acid activation on a peptide structure was developed. Some structural variations allowed the optimization of the catalytic site. The potential of these catalysts was evaluated on the stereoselective Michael addition of aldehydes with several aromatic nitroalkenes. In optimized conditions, very good selectivities (up to 95:5 d.r. and 93:7 e.r) were achieved. Due to their high water-solubility, the catalysts were easily recyclable and reused over several cycles without any significant loss of selectivities. Mechanistic investigations were carried out to understand the exact mode of action of the catalysts. Both enamine formation and acid activation were essential for the reaction to occur. The peptide structure allows an intramolecular and stereoselective reaction.