Grâce aux progrès médicaux, le taux de survie à 5 ans des enfants et des adolescents diagnostiqués d’un cancer est maintenant d’environ 85%. Malgré ces chiffres encourageants, à l’âge adulte, les survivants d’un cancer pédiatrique sont à risque de développer plusieurs problèmes de santé dont des maladies cardiovasculaires et des complications cardiométaboliques (CM) comme de l'hypertension, une résistance à l'insuline, de la dyslipidémie et de l'obésité abdominale. Devant cette réalité, il importe d’enrichir les connaissances quant à l’évolution et l’étiologie de ces séquelles tôt dans la trajectoire du cancer et de la survivance afin d’améliorer la prise en charge précoce des patients. Pourtant, à ce jour, seulement quelques études ont décrit la santé CM de patients à court terme après la fin des traitements et les facteurs associés au développement hâtif de ces complications demeurent méconnus. Le cancer et ses traitements causent un état pro-inflammatoire & pro-oxydant susceptible d’entraîner le développement de complications CM. En parallèle, la période de traitement est caractérisée par des changements dans les habitudes alimentaires, un comportement sédentaire et une augmentation de l’indice de masse corporelle (IMC), qui peuvent persister après la fin des traitements. À long terme chez les survivants de cancers pédiatriques, le statut d’obésité à la fin des traitements ainsi que certains biomarqueurs inflammatoires ont été associés à la présence de complications CM. De plus, la composition des HDL est différente à long terme chez les survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë comparativement à celle de contrôles sains. Étant donné l’importance de tous ces facteurs, il est primordial de les décrire à court terme, après la fin des traitements. Par ailleurs, l’obésité au moment du diagnostic et l’augmentation de l’IMC pendant le traitement influencent négativement le pronostic et l’occurrence d’effets secondaires graves durant les traitements. Toutefois, la plupart des interventions nutritionnelles en oncologie pédiatrique ne tiennent pas en compte la problématique du gain de poids significatif durant les traitements. Ainsi, il semble important d’évaluer la possibilité d’implanter des stratégies misant sur la promotion d'habitudes de vie saines tôt après le diagnostic d’un cancer pédiatrique afin d’améliorer l'état nutritionnel, la qualité de vie et possiblement la santé CM des patients à court et à long terme. Les travaux de cette thèse ont pour but de : i) décrire la santé CM de patients en oncologie pédiatrique peu de temps après les traitements, ii) élaborer, par une revue de littérature, sur le rôle de l’état inflammatoire et oxydant relié au cancer de l’enfant et ses traitements dans le développement des complications CM, iii) évaluer les associations entre l’évolution de l’IMC durant la trajectoire de soins d’un cancer pédiatrique et les complications CM ainsi que le statut inflammatoire; vi) détailler la composition lipidique et protéique des HDL des patients peu de temps après la fin des traitements du cancer pédiatrique et; v) déterminer la faisabilité d’une intervention nutritionnelle précoce chez des enfants et des adolescents nouvellement diagnostiqués d’un cancer. Pour ce faire, deux cohortes de patients ont été recrutées dans le cadre de l’étude VIE (Valorisation, Implication, Éducation) au CHU Sainte-Justine. D’abord, 80 patients suivis en hémato-oncologie ont été rencontrés en moyenne 1,4 ± 0,8 an après la fin de leur traitement contre un cancer pédiatrique. De ce groupe, 56,3 % étaient des filles, 43,8% avaient été traités pour une leucémie. L'âge moyen lors de la rencontre était de 11,8 ans (min - max: 4,5 - 21,0). La proportion de complications CM observée était de 26,3 % pour la pression artérielle (PA) élevée, 8,1 % pour le prédiabète, 35,0 % pour la dyslipidémie et 11,5 % pour l’obésité. Les adolescents (≥ 10 ans au diagnostic) étaient plus susceptibles d'avoir une PA élevée, une dyslipidémie et de cumuler ≥ 2 complications CM que les enfants. Être en surpoids ou obèse après le traitement était associé à des niveaux plus élevés d'insuline, d’HOMA-IR, de leptine et du ratio leptine/adiponectine du plasma. Chez les patients en surpoids ou obèses à la fin du traitement, le changement de l’IMC a été relié au niveau d’adipokines (leptine et ratio leptine/adiponectine) après les traitements. De plus, les fractions de HDL3 étaient enrichies en triglycérides chez les patients présentant une dyslipidémie à l’évaluation par rapport aux normolipidiques et chez ceux ayant été traités avec des doses de doxorubicine ≥ 90 mg/m2 par rapport à des doses inférieures. Parallèlement, une intervention nutritionnelle d'un an, comprenant une évaluation initiale et six visites de suivi tous les deux mois, a été effectuée auprès de 61 participants. De ceux-ci, 51,6% étaient des garçons, l’âge moyen était de 8,5 ans et le temps moyen entre le début de l’intervention et le diagnostic était de 13,2 semaines. Après 1 an d’intervention, le taux de rétention étaient de 72,6 %, 258 rencontres ont été menées sur 362 planifiées (taux de présence 71,6%) et la moitié des participants (50,8 %) avaient participé à au moins 4 rencontres de suivi. En conclusion, peu après le traitement d’un cancer pédiatrique, la santé CM est influencée par l’âge au diagnostic et l’évolution de l’IMC pendant les traitements, et le métabolisme des HDL tant par l’âge que les doses de doxorubicine reçues. Les biomarqueurs du statut inflammatoire peuvent servir d’indicateur de la santé CM chez ces patients. Par ailleurs, l’implantation d’une intervention nutritionnelle impliquant les patients et leurs parents tôt après le diagnostic d’un cancer pédiatrique est faisable et constitue une stratégie à prioriser afin d’optimiser la santé CM de cette population à court et à long terme. Dans leur ensemble, nos travaux contribuent à améliorer la prise en charge et les méthodes d’interventions auprès des enfants et des adolescents diagnostiqués d’un cancer. / Due to medical advances, the 5-year survival rate for children and adolescents diagnosed with cancer is now approximately 85%. Despite these encouraging statistics, in adulthood, survivors of pediatric cancer are at risk of developing several health problems including cardiovascular disease and cardiometabolic complications (CM) such as hypertension, insulin resistance, dyslipidemia and abdominal obesity. In this context, it is important to increase the knowledge of the evolution and etiology of these sequelae to improve early management. However, to date, only a few studies have described the CM health of patients in the short term after the end of treatment and the factors associated with the early development of these complications remain unknown. Cancer and its treatment cause a pro-inflammatory & pro-oxidative state that can lead to the development of CM complications. In parallel, the treatment period is characterized by changes in dietary habits, sedentary behavior, and increased body mass index (BMI), which may persist after treatment ends. In the long term in pediatric cancer survivors, obesity status at the end of treatment and some inflammatory biomarkers have been associated with the presence of CM complications. In addition, HDL composition is different in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia compared with healthy controls. Given the importance of these factors, it is critical to describe them in the short term, after the end of treatment. In addition, obesity at diagnosis and increasing BMI during treatment negatively influence prognosis and the occurrence of serious side effects during treatment. However, most nutritional interventions in pediatric oncology do not address the issue of significant weight gain during treatment. Thus, it seems important to evaluate the possibility of implementing strategies focusing on the promotion of healthy lifestyle habits early after the diagnosis of pediatric cancer in order to improve the nutritional status, quality of life and possibly the CM health of patients in the short and long term. The work in this thesis aims to: i) describe the CM health of pediatric oncology patients shortly after treatment, ii) elaborate, through a literature review, on the role of inflammatory and oxidative status related to pediatric cancer and its treatments in the development of CM complications, iii) evaluate the associations between changes in BMI during the pediatric cancer care trajectory and CM complications as well as inflammatory status; vi) detail the lipid and protein composition of patients' HDL shortly after completion of pediatric cancer treatments and; v) determine the feasibility of early nutritional intervention in children and adolescents newly diagnosed with cancer. Two cohorts of patients were recruited as part of the VIE (Valorisation, Implication, Education) study at CHU Sainte-Justine. First, 80 patients followed in hemato-oncology were met on average 1.4 ± 0.8 year after the end of their treatment for pediatric cancer. Of this group, 56.3% were girls, 43.8% had been treated for leukemia. The mean age at encounter was 11.8 years (min - max: 4.5 - 21.0). The proportion of CM complications observed was 26.3% for high blood pressure (BP), 8.1% for prediabetes, 35.0% for dyslipidemia, and 11.5% for obesity. Adolescents (≥ 10 years of age at diagnosis) were more likely to have elevated BP, dyslipidemia, and ≥ 2 CM complications than children. Being overweight or obese after treatment was associated with higher levels of insulin, HOMA-IR, leptin, and plasma leptin/adiponectin ratio. In patients who were overweight or obese at the end of treatment, the change in BMI was related to the level of adipokines (leptin and leptin/adiponectin ratio) after treatments. In addition, HDL3 fractions were enriched in triglycerides in patients who were dyslipidemic at assessment compared with the normolipidics, and in those who had been treated with doxorubicin doses ≥90 mg/m2 compared to lower doses. In parallel, a one-year nutrition intervention, including an initial assessment and six follow-up visits every two months, was conducted with 61 participants. Of these, 51.6% were boys, the mean age was 8.5 years, and the mean time from intervention initiation to diagnosis was 13.2 weeks. After 1 year of intervention, the retention rate was 72.6%, 258 visits were held out of the 362 planned (71.6% attendance rate) and half of the participants (50.8%) had attended at least 4 follow-up visits. In conclusion, shortly after treatment of pediatric cancer, CM health is influenced by age at diagnosis and BMI changes during treatment, and HDL metabolism by both age and doses of doxorubicin received. Biomarkers of inflammatory status may serve as an indicator of CM health in these patients. Furthermore, implementation of a nutritional intervention involving patients and parents early after diagnosis of pediatric cancer is feasible and is a strategy to prioritize to optimize CM health in this population in the short and long term. Taken together, our work contributes to improve the management and intervention methods for children and adolescents diagnosed with cancer.

<p>Accumulating evidence from randomized-controlled, full-feeding trials suggests neutral to beneficial effects of consuming lean and unprocessed red meat within a healthy dietary pattern on cardiovascular health. It is unclear how red meat interacts with the dietary pattern and the host in mediating its health effects. The gut microbiome provides a novel perspective in understanding the diet-host relationship for its abilities to metabolize dietary components including those within red meat and influence cardiovascular health. Prior to starting our study, we identified a lack of evidence in the English literature for the effects of consuming lean red meat, in unprocessed or processed forms, on gut microbiota in the context of a controlled healthy dietary pattern. Our findings presented in this dissertation demonstrate differential effects of consuming unprocessed versus processed red meat on gut microbiota. Consistent with previous research, we observed cardiovascular improvements induced by the healthy dietary pattern independent of lean red meat intakes among young adults with apparently healthy cardiovascular profiles. Importantly, with three intervention periods, we found consistent and reproducible changes in both gut microbiota and cardiovascular risk factors when repeatedly adopting and abandoning a healthy dietary pattern. Collectively, findings in this dissertation highlight the importance of gut microbiota in potentially mediating or responding to diet-induced cardiovascular improvements. Future research should investigate the changes in the function of gut microbiota induced by healthy dietary patterns containing red meat. Studies assessing the unique food matrix of processed versus unprocessed animal- or plant-based protein-rich foods are also warranted. Additionally, dietary strategies should focus on promoting healthy dietary modifications and enhancing dietary adherence for long-term cardiovascular benefits. </p>

Le diabète de type 2 (DbT2) est une maladie chronique caractérisée par des taux sanguins élevés de glucose pouvant engendrer de multiples complications, sources de morbidité et mortalité importantes. De façon alarmante, la prévalence mondiale est en augmentation due en grande partie au vieillissement de la population et à l’adoption d’habitudes de vie (HDV) malsaines. La sédentarité et la mauvaise qualité alimentaire sont à la base d’une épidémie d’obésité qui joue un rôle crucial dans la pathogénèse du DbT2. La modification des HDV en visant une balance calorique négative demeure un traitement primordial dans la prise en charge de cette maladie. Toutefois, il persiste un doute par rapport à la thérapie à privilégier entre une restriction calorique (RC) ou une combinaison d’une thérapie à base de RC et d’activité physique (AP), afin de favoriser une perte de masse grasse et de gras épicardique. Ce dernier représente le gras viscéral du cœur et est un marqueur émergent qui pourrait aider dans la stratification du risque cardiovasculaire. Le but général de ce mémoire est de caractériser les effets indépendants de la RC et de l’AP sur le gras total, le gras épicardique et le profil cardiométabolique des personnes atteintes de DbT2. Pour ce faire, une étude randomisée contrôlée de 16 semaines fut menée avec 73 patients répartis en 3 groupes de randomisation (Contrôle, RC, RC+AP) en visant un déficit calorique similaire dans les 2 groupes d’intervention. Les résultats ont démontré que la combinaison RC+AP favorise une réduction plus significative de la masse grasse totale et de l’épaisseur du gras épicardique. Toutefois, il n’y a pas eu d’amélioration additionnelle du profil cardiométabolique. Ces résultats doivent maintenant être validés dans de plus grosses études. / Type 2 diabetes (T2D) is a chronic disease characterized by high blood sugar that can lead to many complications with potential morbid outcomes. Alarmingly, the worldwide prevalence is increasing at a high rate mainly du to aging and harmful lifestyle habits. In fact, inactivity and poor food choices are at the heart of an obesity epidemic that plays a crucial role in the pathogenesis of T2D. Lifestyle modifications thus play an important role in patient care. However, it remains uncertain which therapy between a caloric restriction (CR) alone or a combination of CR plus physical activity (PA) should be encouraged to achieve better reduction in fat mass and in epicardial fat thickness. The latter represents the visceral fat depot of the heart and is emerging as an important marker for predicting and stratifying cardiovascular risk. The objective of this Master’s thesis is to better characterize the independent effects of CR and PA on total fat mass, epicardial fat, and overall cardiometabolic profile of patients with T2D. To achieve this, a randomized controlled 16-week trial was performed, with 73 patients randomized to 1 of 3 groups (Control, CR, or CR+PA), while aiming for a similar caloric deficit in both intervention groups. Results showed that the combination of CR+PA allows a larger reduction of fat mass and epicardial fat thickness. However, these findings did not translate into significant differences in cardiometabolic improvements between groups. These results now need to be validated in larger cohorts with longer follow-ups.

Les patients atteints de diabète de type 1 (DbT1) présentent un risque accru de maladies cardiovasculaires. De plus, sous l’influence sociétale et iatrogénique, leur profil de risque cardiométabolique a défavorablement évolué au cours des dernières décennies. Cette population aurait aussi davantage de barrières à l’adoption d’un mode de vie sain. L’objectif de ce mémoire visait à explorer le mode de vie des adultes DbT1 et sa relation avec les facteurs de risque cardiométabolique. Une étude transversale observationnelle menée auprès de 124 adultes DbT1 a permis d’obtenir une caractérisation de leur profil cardiométabolique et de leurs habitudes de vie. Les résultats démontrent que la majorité des adultes atteints de DbT1 n'adoptent pas les saines habitudes de vie recommandées (bonne qualité alimentaire, pratique régulière d’activité physique, non fumeur) et que ceux-ci présentent un profil cardiométabolique altéré comparativement aux adultes DbT1 qui les adoptent. De plus, il y aurait une relation proportionnelle entre l’adoption d’un plus grand nombre de saines habitudes de vie et l’amélioration du profil cardiométabolique. Des études d’interventions ciblant les patients DbT1 et visant à améliorer ces trois grandes composantes des habitudes de vie sont nécessaires. / Cardiovascular disease is a major cause of morbidity and mortality in patients with type 1 diabetes (T1D). In addition, over the past decades, there was a major upward shift in the prevalence of cardiometabolic risk factors (central obesity, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia) among this population which could have either an additive or synergistic effect on cardiovascular disease risk. Those patients also have more barriers to the adoption of a healthy lifestyle. The objective of this master thesis was to explore the lifestyle habits of adults with T1D and its relationship with cardiometabolic risk factors. An observational cross-sectional study among 124 adults with T1D has resulted in a characterization of their cardiometabolic profile and their lifestyle habits. The results show that the majority of T1D adults do not adopt the recommended healthy lifestyles habits (good diet quality, regular physical activity, none-smoking status) and present altered cardiometabolic profile compared to those who adopt them. In addition, there would be a proportional relationship between the adoption of a healthier lifestyle and the improvement of the cardiometabolic profile. Prospective studies and clinical trials interventions among patients with T1D are although needed to confirm these findings.

Die biotechnologischen Entwicklungen der letzten Jahre ermöglichen eine immer detailliertere Untersuchung von genetischen und molekularen Markern mit multiplen komplexen Traits. Allerdings liefern vorhandene statistische Methoden für diese komplexen Analysen oft keine valide Inferenz. Das erste Ziel der vorliegenden Arbeit ist, zwei neue statistische Methoden für Assoziationsstudien von genetischen Markern mit multiplen Phänotypen zu entwickeln, effizient und robust zu implementieren, und im Vergleich zu existierenden statistischen Methoden zu evaluieren. Der erste Ansatz, C-JAMP (Copula-based Joint Analysis of Multiple Phenotypes), ermöglicht die Assoziation von genetischen Varianten mit multiplen Traits in einem gemeinsamen Copula Modell zu untersuchen. Der zweite Ansatz, CIEE (Causal Inference using Estimating Equations), ermöglicht direkte genetische Effekte zu schätzen und testen. C-JAMP wird in dieser Arbeit für Assoziationsstudien von seltenen genetischen Varianten mit quantitativen Traits evaluiert, und CIEE für Assoziationsstudien von häufigen genetischen Varianten mit quantitativen Traits und Ereigniszeiten. Die Ergebnisse von umfangreichen Simulationsstudien zeigen, dass beide Methoden unverzerrte und effiziente Parameterschätzer liefern und die statistische Power von Assoziationstests im Vergleich zu existierenden Methoden erhöhen können - welche ihrerseits oft keine valide Inferenz liefern. Für das zweite Ziel dieser Arbeit, neue genetische und transkriptomische Marker für kardiometabolische Traits zu identifizieren, werden zwei Studien mit genom- und transkriptomweiten Daten mit C-JAMP und CIEE analysiert. In den Analysen werden mehrere neue Kandidatenmarker und -gene für Blutdruck und Adipositas identifiziert. Dies unterstreicht den Wert, neue statistische Methoden zu entwickeln, evaluieren, und implementieren. Für beide entwickelten Methoden sind R Pakete verfügbar, die ihre Anwendung in zukünftigen Studien ermöglichen. / In recent years, the biotechnological advancements have allowed to investigate associations of genetic and molecular markers with multiple complex phenotypes in much greater depth. However, for the analysis of such complex datasets, available statistical methods often don’t yield valid inference. The first aim of this thesis is to develop two novel statistical methods for association analyses of genetic markers with multiple phenotypes, to implement them in a computationally efficient and robust manner so that they can be used for large-scale analyses, and evaluate them in comparison to existing statistical approaches under realistic scenarios. The first approach, called the copula-based joint analysis of multiple phenotypes (C-JAMP) method, allows investigating genetic associations with multiple traits in a joint copula model and is evaluated for genetic association analyses of rare genetic variants with quantitative traits. The second approach, called the causal inference using estimating equations (CIEE) method, allows estimating and testing direct genetic effects in directed acyclic graphs, and is evaluated for association analyses of common genetic variants with quantitative and time-to-event traits. The results of extensive simulation studies show that both approaches yield unbiased and efficient parameter estimators and can improve the power of association tests in comparison to existing approaches, which yield invalid inference in many scenarios. For the second goal of this thesis, to identify novel genetic and transcriptomic markers associated with cardiometabolic traits, C-JAMP and CIEE are applied in two large-scale studies including genome- and transcriptome-wide data. In the analyses, several novel candidate markers and genes are identified, which highlights the merit of developing, evaluating, and implementing novel statistical approaches. R packages are available for both methods and enable their application in future studies.

Cardiovascular diseases are the leading cause of death in most industrialised countries and in developing countries the trend in cardiovascular-related deaths is increasing. World-wide, type 2 diabetes mellitus (T2DM) is an emerging cause of disability and premature death. Both these conditions are closely associated with the consumption of energy-dense foods and food products that are poor in nutrients, as well as with a sedentary lifestyle. Pharmacological and surgical interventions can improve the outcome and delay the progression of the disease, but in terms of population-level prevention there is no substitute for the adoption of a healthy lifestyle. SETTING The underlying studies were conducted in Västerbotten (the VIP study), and in Norrbotten and Västerbotten combined (the MONICA Project). Norrbotten andVästerbotten are the two northernmost counties in Sweden. Since the mid-1980sthe prevalence of cardiovascular disease has decreased and diabetes rates haveremained stable in this region, despite of an unbroken trend of increasing body weight. OBJECTIVE The aim of this thesis is to describe changes in reported dietary habits, estimatetheir relative importance as risk factors for diabetes and cardiovascular disease, and finally to identify lifestyle components as potential targets for intervention. RESULTS The first paper describes changes in self-reported food consumption between 1986 and 1999. During this period, the population in question switched from products with high saturated fatty acid content (e.g. milk containing 3% fat, butter) to foods containing less saturated fat (e.g. milk containing 1.5% fat, vegetable oil, low-fat margarine); pasta and rice were consumed more often, and potatoes were consumed less. Convenience foods (e.g. hamburgers, snacks, sweets) became more popular, whilst traditional dishes (e.g. potato dumplings, black pudding, blöta) decreased in popularity. Fruit and vegetable intake remained low. In paper two we study the effects of these changes in food intake on the risk of developing T2DM using body fat distribution as an early indicator. Increased consumption of convenience foods was associated with unfavourable changes (smaller hip circumference and larger waist circumference), whereas the increased consumption of vegetable oil and pasta was associated with low-risk fat distribution. In the third paper we report studies on the association between fat consumption and T2DM. We used the pattern of fatty acids in the membranes of red blood cells as a marker of fat intake. In addition to confirming earlier findings (markers of the intake of saturated fat are associated with increased risk of T2DM and markers of unsaturated fat are associated with reduced T2DM risk), we also identified associations between two markers of milk-derived saturated fat intake and enterolactone, a biomarker of dietary fibre intake, and the risk of developing myocardial infarction. Our results indicate that moderately high levels of enterolactone intake in men are associated with lower risk of experiencing myocardial infarction. Manuscript 5 ranks education level, physical activity, smoking status, and self-reported intake of dietary fibre and fatty acids according to their effects on body fat distribution. Increased levels of physical activity, a higher education level and a reduced intake of saturated fat from meat were ranked as the most strongly associated factors in both men and women. Increased intake of dietary fibre from grains in women, and increased intake of dietary fibre from fruits and vegetables in men, was also inversely associated with average waist circumference. CONCLUSION Both questionnaire-based and biological markers of the risk of developing diabetes or cardiovascular disease have been identified. Based on available population level measurements, reduced consumption of convenience foods, increased consumption of whole-grain products, fruits and vegetables, vegetable oil and pasta as well as increased physical activity are potential goals for interventions in northern Sweden.

Le prédiabète et le diabète de type 2 (DT2) affectent approximativement 9 millions de canadiens, soit près de 30% de la population. Le DT2 est caractérisé par une résistance à l’insuline (RI) qui ne peut être compensée par une sécrétion d’insuline augmentée. La dysfonction du tissu adipeux blanc (TAB) est centrale à ce phénomène et est caractérisée par de l’inflammation et un flux augmenté de lipides vers les tissus périphériques, dont on sait qu’ils favorisent le développement de RI et une hypersécrétion d’apoB-lipoprotéines (apoB) par le foie menant à une élévation de l’apoB plasmatique. En parallèle, les études épidémiologiques montrent que l’apoB plasmatique prédit le développement du DT2 de 3 à 10 ans avant l’apparition de la maladie, indépendamment de facteurs de risque classiques. Dans cette thèse, nous avons formulé l’hypothèse que l’augmentation de la sécrétion d’apoB-lipoprotéines secondaire à un TAB dysfonctionnel contribue à aggraver cette même dysfonction. En ce sens, les apoB-lipoprotéines et le TAB seraient le centre d’un cercle vicieux menant au développement de facteurs de risque cardiométaboliques. Au courant de cette investigation, nous avons combiné des expériences in vitro, ainsi que des analyses post-hoc sur des données in vivo et ex vivo au sein d’une population d’hommes et de femmes post-ménopausées recrutés à l’Institut de recherches cliniques de Montréal pour deux études métaboliques entre 2006 et 2019. En circulation, 90% de apoB-lipoprotéines sont des LDL. Le nombre d’apoB-lipoprotéines en circulation se mesure par l’apoB plasmatique, qui est associé au développement du TAB dysfonctionnel chez l’humain via divers mécanismes. Parmi ceux-ci, l’enrichissement postprandial des lipoprotéines riches en triglycérides (TG) par l’apolipoprotéine C-I (apoC-I) sécrétées par le TAB a été suggéré comme un facteur contributoire. Dans un premier manuscrit, nous montrons que les sujets (N=39) avec un TAB dysfonctionnel sécrètent de plus grandes quantités d’apoC-I, ce qui est associé spécifiquement à une clairance postprandiale réduite des chylomicrons. Cette dysfonction semble due à une diminution de l’hydrolyse des TG secondaire à une inhibition de la lipase lipoprotéique (LPL) des adipocytes, ce qui constitue un nouveau mécanisme par lequel le TAB contribue à l’augmentation de l’apoB plasmatique. La proprotéine convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) est une enzyme circulante qui cible les récepteurs aux apoB-lipoprotéines comme le récepteur aux LDL (LDLR) et le CD36. Une PCSK9 circulante faible combinée à un haut apoB plasmatique, donc un ratio apoB-sur-PCSK9 élevé, est fortement associée au TAB dysfonctionnel et à la RI, suggérant qu’une augmentation de l’internalisation des apoB-lipoprotéines par voie de récepteurs joue un rôle dans ces pathologies. En parallèle, les apoB-lipoprotéines, principalement les LDL natifs et oxydés, activent l’inflammasome NLRP3 (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor, containing a Pyrin domain 3), le récepteur intracellulaire responsable de la sécrétion d’interleukine 1 bêta (IL-1), dont on sait qu’elle joue un rôle majeur dans le développement de l’inflammation liée au DT2. Dans un deuxième manuscrit, nous montrons que le ratio apoB-sur-PCSK9 plasmatique est un index, dans les états à jeun et postprandial, de l’expression des récepteurs aux apoB-lipoprotéines LDLR et CD36 en surface du TAB chez une population en surpoids ou obèse (N=31). Ce même ratio est aussi indicateur de la régulation à jeun et postprandial de l’expression de l’inflammasome NLRP3 et de l’infiltration de macrophages au sein du TAB. Finalement, les études épidémiologiques récentes suggèrent que le risque de DT2 est aussi augmenté chez les sujets avec un LDL cholestérol (LDL-C) faible causé par des variants génétiques perte-de-fonction dans le gène de la PCSK9 ou suite à une thérapie hypocholestérolémiante. Dans un troisième manuscrit, nous montrons que, chez les sujets avec LDL-C faible (<3.5mM, N=28), une PCSK9 plasmatique plus basse identifie les sujets avec une expression augmentée de LDLR et CD36 en surface de leur TAB. Malgré le LDL-C faible, les sujets avec une PCSK9 faible montraient une dysfonction du TAB et à un indice de disposition diminué et une sécrétion augmentée d’IL-1, suggérant une progression vers le DT2. Dans une exploration mécanistique, une exposition chronique des adipocytes humains SGBS aux LDL natifs induit une différenciation anormale, marquée par une diminution de leur fonction. Bien que ce phénomène soit indépendant de l’inflammasome NLRP3, qui n’est pas exprimé chez ces adipocytes, les LDL natifs induisent une augmentation du ratio de sécrétion d’IL-1 actif relativement à la pro-IL-1 inactive qui suggère une activation du système NLRP3 chez les macrophages humains THP-1. En conclusion, ces données suggèrent que le TAB dysfonctionnel contribue en partie via une sécrétion d’apoC-I à la clairance réduite des lipoprotéines et, donc, à l’hyperapoB et au risque cardiométabolique. En retour, une internalisation plus grande d’apoB-lipoprotéines par voie des récepteurs semble associée au développement d’un TAB dysfonctionnel et aux facteurs de risque cardiométaboliques associés. Au sein du TAB, au niveau cellulaire, ceci pourrait être dû à un effet concomitant des LDL natifs, qui induiraient une baisse de différenciation des préadipocytes menant à leur dysfonction ainsi qu’une activation de l’inflammasome NLRP3 chez les macrophages. / Prediabetes and type 2 diabetes (T2D) affect approximately 9 million Canadians, which represents close to 30% of the population. T2D is characterized by insulin resistance (IR) that cannot be compensated by increased insulin secretion. White adipose tissue (WAT) dysfunction is at the root of this pathology and is characterized by increased lipid flux to peripheral tissues causing IR and hypersecretion of apoB-lipoproteins (apoB) by the liver, contributing to increased plasma apoB. In line, epidemiological studies show that plasma apoB is an independent predictor of T2D development 3 to 10 years before onset. In this thesis, we formulated the hypothesis that increased secretion of apoB-lipoprotein secondary to WAT dysfunction promotes further development of this dysfunction in a feed-forward cycle that contributes to increased metabolic risk. To investigate this, we have combined in vitro experiments as well as post hoc analyses of in vivo and ex vivo data from a cohort of men and postmenopausal women recruited from two metabolic studies conducted at Institut de recherches cliniques de Montréal between 2006 and 2019. In circulation, more than 90% of apoB-lipoproteins are in the form of LDL. The number of apoB-lipoproteins (measured by plasma apoB), is associated to the development of WAT dysfunction in humans via different mechanisms. Postprandial enrichment of triglyceride-rich lipoproteins (TRL) by WAT-secreted apoC-I has been proposed as one of them. In a first manuscript, we show that subjects (N=39) with dysfunctional WAT secrete greater amount of apoC-I, which is associated specifically to delayed postprandial chylomicrons clearance in a mechanism that appears to be dependent on apoC-I-mediated inhibition of adipocyte lipoprotein lipase. This constitutes a new mechanism linking adipose tissue dysfunction to increased plasma apoB. Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) is a circulatory enzyme that targets apoB-lipoprotein receptors, such as the LDLR and CD36, for degradation. Low circulating PCSK9 relative to high plasma apoB, expressed as a higher apoB-to-PCSK9 ratio, is strongly associated to WAT dysfunction and IR, suggesting that increased receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins plays an important role in these pathologies. In parallel, apoB-lipoproteins, mostly native and oxydized LDL, activate the NLRP3 inflammasome (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor, containing a Pyrin domain 3). The NLRP3 inflammasome is an intracellular receptor responsible for interleukin-1 beta (IL-1) secretion, which is known to be implicated in the pathogenesis of T2D. In a second manuscript, we demonstrate in overweight and obese subjects (N=31) that the apoB-to-PCSK9 is indeed an index of WAT surface-expression of LDLR and CD36 both at fasting and in the postprandial state. Similarly, the apoB-to-PCSK9 ratio is associated with chronic NLRP3 inflammasome priming at fasting and with postprandial macrophage infiltration and concomitant NLRP3 upregulation within WAT. Finally, recent epidemiological studies suggest an increased risk for T2D in subjects with low plasma LDL cholesterol (LDL-C) secondary to loss-of-function genetic variants in PCSK9, or secondary to cholesterol-lowering therapies. In a third manuscript, we show that in subjects with low LDL-C (<3.5mM, N=28), lower plasma PCSK9 identifies subjects with higher WAT LDLR and CD36 surface-expression. Despite having lower LDL-C, subjects with lower plasma PCSK9 show dysfunction WAT and decreased disposition index. Mechanistically, human SGBS adipocytes chronically exposed to native LDL show impaired differentiation and concomitant dysfunction. While this phenomenon cannot be described by NLRP3 inflammasome activation, since it is not expressed in these adipocytes, native human LDL increase the ratio of secreted active Il-1 relative to inactive pro-IL-1 suggesting activation of the NLRP3 inflammasome in human THP-1 macrophages. In conclusion, these observations suggest that dysfunctional WAT promotes delayed postprandial lipoprotein clearance via increased apoC-I secretion, thus promoting hyperapoB and increased cardiometabolic risk. In turn, upregulated receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins appears to be connected to the development of WAT dysfunction and associated cardiometabolic risk factors. At the cellular level within WAT, this could be secondary to a concomitant effect of LDL on preadipocytes inducing their reduced differentiation and function and on macrophage inducing activation of the NLRP3 inflammasome.

Dans les pays industrialisés tels que le Canada, les maladies chroniques non transmissibles comme le diabète et les maladies cardiovasculaires sont responsables de la majorité de la mortalité prématurée. Les comportements liés à la santé, comme le tabagisme, ont un impact majeur sur le développement de ces maladies. Les infirmières et les infirmiers , par le biais d’une approche motivationnelle nommée counseling bref en changement de comportement (CBCC), peuvent soutenir les patients dans le changement de comportement lié la santé. Toutefois, les études soulignent des barrières inhérentes à la mise en œuvre du CBCC par les infirmières en milieu hospitalier, comme le manque d’habiletés et des normes sociales défavorables. Cette thèse par articles présente les résultats d’une étude visant à (1) développer un programme de formation numérique adaptatif basé sur la théorie portant sur le CBCC pour la promotion de la cessation tabagique, l’adoption de saines habitudes alimentaires et l’adhésion aux traitements médicamenteux (E_MOTIVA) et (2) évaluer son effet auprès d’infirmières et d’étudiantes en sciences infirmières par un essai clinique à répartition aléatoire (ECR) en comparaison avec un programme de formation numérique standardisé partiellement basé sur la théorie (E_MOTIVB). Le programme E_MOTIVA a été développé selon une démarche systématique en fonction d’appuis empiriques et théoriques, incluant la Théorie du Comportement Planifié, la Théorie de la Charge Cognitive et le concept d’engagement. Le contenu du programme E_MOTIVA a été développé de manière à cibler les barrières et les déterminants théoriques associés à la mise en œuvre du CBCC chez des infirmières et des étudiantes en sciences infirmières (p. ex., attitude, normes subjectives, connaissances, intention). L’adaptation du programme E_MOTIVA a été opérationnalisée à différents moments lors du parcours d’apprentissage afin d’optimiser la charge cognitive et l’engagement des infirmières et étudiantes. Le programme E_MOTIVA incluait trois sessions de formation durant respectivement un maximum de 50, 60 et 20 minutes. Il pouvait être complété en ligne depuis un téléphone intelligent, une tablette ou un ordinateur. Nous avons mené un ECR à deux groupes parallèles en simple aveugle auprès de 102 infirmières et étudiantes inscrites dans un programme de baccalauréat en sciences infirmières au Canada afin d’évaluer le programme E_MOTIVA (groupe expérimental ; n = 51) en comparaison avec le programme E_MOTIVB (groupe contrôle ; n = 51). L’effet des programmes a été évalué sur 1) le changement dans l’intention de mettre en œuvre du CBCC pour la promotion de la cessation tabagique, l’adoption de saines habitudes alimentaires et l’adhésion aux traitements médicamenteux (H1) ; 2) les changements dans les variables de la Théorie du Comportement Planifié (H2 à H7) ; 3) la charge cognitive (H8 à H10) ; et 4) l’engagement (H11, H12). Les analyses de covariance n’ont indiqué aucune différence significative dans les scores de changement dans l’intention de mettre en œuvre du CBCC entre deux groupes de l’étude. Cependant, le score de changement dans l’intention était plus élevé dans le groupe expérimental (10,22 ± 3,34) que dans le groupe contrôle (9,04 ± 2,80) (p = 0,787). Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes quant aux changements sur le plan des autres variables de la Théorie du Comportement Planifié. Dans les deux groupes, les scores d’intention (H1), d’attitude (H2), de normes subjectives (H3), de contrôle comportemental perçu (H4), de croyances comportementales (H5) et de croyances de contrôle (H7) se sont tous améliorés de manière significative entre les mesures de base et finales. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes concernant la charge cognitive et l’engagement. Cette étude a permis de développer un programme de formation numérique adaptatif basé sur la théorie (E_MOTIVA) portant sur le CBCC destiné aux infirmières et aux étudiantes en sciences infirmières. Les résultats suggèrent que les programmes E_MOTIVA et E_MOTIVB ont eu des effets positifs similaires sur le plan de l’intention de mettre en œuvre du CBCC chez les infirmières et les étudiantes. Des recommandations sont formulées à l’effet d’orienter la recherche vers la distinction entre l’approche basée sur la théorie et le processus d’adaptation et d’explorer des avenues de recherche visant la transformation de l’intention de mettre en œuvre du CBCC en sa mise en œuvre effective en pratique. / In industrialized countries such as Canada, chronic noncommunicable diseases such as diabetes and cardiovascular disease are the cause of most premature mortality. Unhealthy behaviors, such as smoking, have a major impact on the development of these diseases. Nurses can support patients in initiating and sustaining health behavior change through a motivational and collaborative approach called brief behavior change counseling (BBCC). However, studies highlight several barriers to nurses’ implementation of BBCC in hospitals, including lack of skills and unfavorable social norms. This thesis by articles presents the result of a study aiming to (1) develop a theory-based adaptive e-learning program on BBCC for the promotion of smoking cessation, the adoption of healthy eating habits and medication adherence (E_MOTIVA), and then (2) to evaluate its effect with nurses and nursing students in a randomized controlled trial (RCT) compared with a standardized e-learning program partially based on theory (E_MOTIVB). The E_MOTIVA program was developed following a systematic approach and informed by empirical data and theory, including the Theory of Planned Behavior, Cognitive Load Theory and the concept of engagement. The content of the E_MOTIVA program has been developed in such a way as to target the barriers and theoretical determinants of BBCC implementation in nurses and nursing students (e.g., attitude, subjective norms, knowledge, intention). The adaptation of the E_MOTIVA program was operationalized at different times during learning to optimize cognitive load and engagement in nurses and students. The E_MOTIVA program included three training sessions lasting respectively a maximum of 50, 60 and 20 minutes. It could be completed over the Internet from a smartphone, tablet or computer. We then conducted a two group, single blind, RCT with 102 nurses and students enrolled in a baccalaureate nursing program in Canada to evaluate the E_MOTIVA program (experimental group; n = 51) compared to the E_MOTIVB standardized e-learning program partially based on theory (control group; n = 51). The effect of the programs was assessed on: 1) change in intention to implement BBCC for promoting smoking cessation, adoption of healthy eating habits, and medication adherence (H1); 2) changes in the theoretical variables of the Theory of Planned Behavior (H2 to H7); 3) cognitive load (H8 to H10); and 4) experiential and behavioral engagement (H11, H12). Analyzes of covariance indicated no significant difference in the scores of change in intention to provide BBCC between the two study groups. However, the change in intention score was higher in the experimental group (10.22 ± 3.34) than in the control group (9.04 ± 2.80) (p = 0.787). There was also no significant difference between the two groups in the changes in the other variables of the Theory of Planned Behavior. In both groups, scores for intention (H1), attitude (H2), subjective norms (H3), perceived behavioral control (H4), behavioral beliefs (H5) and control beliefs (H7) all improved significantly between baseline and final measures. No significant difference was observed between groups in cognitive load and engagement. This study led to the development of a theory-based adaptive e-learning program (E_MOTIVA) on BBCC for nurses and nursing students. The results suggest that the E_MOTIVA and E_MOTIVB programs had similar positive effects in terms of intention to implement BBCC in nurses and students. Recommendations are made to guide future research towards the distinction between the theory-based approach and the adaptation process and to explore research avenues related to the transformation of the intention to provide BBCC into its actual provision in clinical practice.

Le tractus digestif et le foie interagissent continuellement, non seulement à travers les connexions anatomiques, mais également par des liens physiologiques/fonctionnels. Le déséquilibre de l’axe intestin-foie apparait de plus en plus comme un facteur primordial dans les désordres cardiométaboliques, à savoir l’obésité, le syndrome métabolique, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), pour lesquels la prévalence demeure alarmante, les mécanismes moléculaires encore méconnus, et les traitements peu efficaces. L’hypothèse centrale du présent projet de recherche est que la combinaison d’anomalies génétiques et nutritionnelles affecte la sensibilité de l’insuline intestinale, ce qui conduit à une surproduction des chylomicrons, à une dyslipidémie, une insulinorésistance systémique et des répercussions sur le foie. Dans cet agencement, le foie développe une NAFLD progressive, impliquant plusieurs sentiers métaboliques intrinsèques et des mécanismes comprenant le stress oxydatif, l’inflammation et l’insulinorésistance. En revanche, des nutriments, comme les acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3, peuvent présenter des effets bénéfiques en ciblant plusieurs circuits pathogéniques. L’objectif central de cette thèse consiste à : (i) Démontrer que des gènes codant pour les protéines intestinales clés associées au transport des lipides, comme c’est le cas du Sar1b GTPase, peuvent interagir avec l’environnement nutritionnel pour produire l’obésité et des dérangements cardiométaboliques, incluant la NAFLD ; (ii) Explorer les mécanismes hépatiques sous-jacents à la NAFLD; et (iii) Identifier les effets et les cibles thérapeutiques des AGPI n-3 sur la NAFLD. Ces objectifs seront soutenus par une prospection de la littérature scientifique disponible dans les champs du syndrome métabolique et de la NAFLD afin d’en disséquer les forces et les faiblesses au bénéfice de la communauté scientifique. À ces fins, nous avons utilisé des modèles animaux et cellulaires manipulés génétiquement, des animaux exposés de façon chronique à des diètes riches en lipides, des spécimens de tissus hépatiques obtenus durant la chirurgie bariatrique d’obèses morbides, et une cohorte d’adolescents obèses souffrant de NAFLD et qui seront traités avec les AGPI n-3. L’ensemble de nos expériences ont soutenu nos hypothèses et ont mis en évidence les concepts et mécanismes suivants : (i) L’abondance d’un gène crucial (notamment Sar1b GTPase) au niveau de l’intestin, en synergie avec une alimentation obésogène, perturbe l’homéostasie locale et mène à des dérangements cardiométaboliques, défiant même l’axe intestin-foie ; (ii) Les causes développementales de la NAFLD comprennent les dérangements du métabolisme des acides gras, du statut redox et inflammatoire, de la sensibilité à l’insuline, des sentiers métaboliques (lipogenèse, β-oxydation, gluconéogenèse) et de l’expression des facteurs de transcription; et (iii) Les AGPI n-3 représentent un robuste arsenal thérapeutique des dérangements cardiométaboliques, notamment la NAFLD, en agissant sur plusieurs cibles pathogéniques. Globalement, nos résultats montrent le rôle indéniable de l’intestin comme organe insulino-sensible interagissant de près avec les aliments et capable de déclencher des troubles métaboliques. Plusieurs mécanismes gouvernant les désordres métaboliques ont été dévoilés par nos travaux. En outre, nos études cliniques ont pointé la force thérapeutique des AGPI n-3 qui interviennent dans de nombreux processus de régulation métaboliques et notamment dans le stress oxydatif et l’inflammation. / The digestive tract and liver interact continuously, not only through anatomical connections, but also through physiological / functional links. The imbalance of the intestine-liver axis is increasingly emerging as a key factor in cardiometabolic disorders (CMD), namely obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes, and non alcoholic fatty liver disease (NAFLD), for which prevalence remains alarmingly high, molecular mechanisms are poorly understood, and treatments are largely inefficient. The central hypothesis of this research project is that the combination of genetic and nutritional abnormalities affect intestinal insulin sensitivity, leading to overproduction of chylomicrons, dyslipidemia, systemic insulin resistance and dysregulated intestine-liver axis. In this situation, the liver develops progressive NAFLD, implicating several intrinsic metabolic pathways and mechanisms, including oxidative stress, inflammation and insulin resistance. In contrast, functional foods, such as omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA), may have beneficial effects by targeting several pathogenic pathways. The central objective of this thesis is to: (i) Demonstrate that genes coding for key intestinal proteins associated with lipid transport, as is the case with Sar1b GTPase, can interact with the nutritional environment to produce obesity and CMD, including hepatic steatosis; (ii) explore the mechanisms underlying NAFLD; and (iii) identify the effects and therapeutic targets of n-3 PUFA. These objectives will be supported by a critical review on metabolic syndrome and NAFLD in order to dissect their strengths and weaknesses for the benefit of the scientific community. For these purposes, we used genetically engineered animal and cell models, chronic exposure of animals to high-fat diets, liver tissue specimens obtained during bariatric surgery of morbidly obese patients, and treatment of obese NAFLD adolescents with n-3 PUFA. All of our experiments supported our hypotheses and highlighted the following concepts and mechanisms: (i) The abundance of a crucial gene (notably Sar1b GTPase) in the intestine, in synergy with an obesogenic diet, disrupts local homeostasis and leads to CMD, challenging even the intestine-liver axis; (ii) Developmental causes of NAFLD include disturbances of fatty acid metabolism, redox and inflammatory status, insulin sensitivity, metabolic pathways (lipogenesis, β-oxidation, gluconeogenesis), and expression of transcription factors; and (iii) n-3 PUFA represent a robust therapeutic arsenal of CMD, including NAFLD, by acting on several pathogenic targets. Overall, our results show the undeniable role of the intestine, as an insulin-sensitive organ, interacting closely with obesogenic food, and capable of triggering CMD, including perturbations of the intestine-liver axis. Several mechanisms governing metabolic disorders have been unveiled by our work. In addition, our clinical studies have pointed to the therapeutic potential of n-3 PUFA involved in many regulatory processes, including oxidative stress and inflammation.

Problématique. Bien que la survie des enfants atteints de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) se soit grandement améliorée dans les dernières décennies, les survivants de la LLA de l’enfant sont nombreux à développer des comorbidités métaboliques sévères, comme l’obésité, des perturbations du métabolisme des glucides et des lipides ainsi que des maladies cardiovasculaires. À ce jour, peu de données probantes sont disponibles concernant les mécanismes sous-jacents au développement de ces complications cardiométaboliques. Cependant, les impacts de la maladie, du traitement et de la dysbiose intestinale sur le développement de ces désordres métaboliques sont des exemples d’hypothèses émises dans la littérature. Objectifs. Les objectifs sont de déterminer les impacts de la LLA pédiatrique et du méthotrexate sur le poids, la dyslipidémie et la résistance à l’insuline. De plus, nous souhaitons déterminer la relation entre le microbiote intestinal et le développement de complications métaboliques et évaluer les différences sexuelles concernant la réponse métabolique à la maladie et au traitement. Méthodes. Quarante souris NOD-SCID IL2Rγnull (NSG) avec un nombre égal de mâles et de femelles ont été divisés en 3 groupes : contrôle (injection de tampon phosphate salin (PBS), non traitée, n=8), non-traité (greffe de LLA, non traitée, n=16) et traité (greffe de LLA, traitée au méthotrexate, n=16) avec une dose de 5 mg/kg, 4 jours consécutifs pour une durée de 8 semaines. Un test d’hyperglycémie orale provoquée a été exécuté afin d’évaluer la tolérance au glucose. Le poids, la glycémie, les lipides sanguins, des échantillons de selles et certains tissus (le foie, les intestins et le tissu adipeux) ont été collectés à plusieurs moments durant l’expérience. Des Western blot ont été effectués afin de mesurer l’expression protéique de protéines clef du métabolisme dans le foie. La composition (abondance relative) et la diversité (α-diversité et β-diversité) du microbiote intestinal et la teneur fécale en acides gras à chaîne courte (AGCC) ont été mesurées. Les différences entre les groupes, intrasexe et longitudinales ont été analysées. Résultats. Nos résultats démontrent que la maladie elle-même a un impact sur les niveaux de cholestérol total dans le plasma et dans le foie des souris femelles. Le traitement au méthotrexate a induit une dysglycémie, à la fois à court terme et à long terme après le traitement, et a augmenté les niveaux de HDL-c dans le plasma des souris femelles. Dans le foie, une augmentation de l’activité de l’AMPKα et une diminution de l’expression protéique de FAS ont été observées chez les souris leucémiques, comparativement aux contrôles. L’analyse longitudinale du microbiote intestinal démontre des différences dans la composition du microbiote intestinal (abondance relative de la famille bactérienne S24_7 chez les mâles et β-diversité chez les femelles) et une réduction considérable du contenu fécal en acides gras en chaînes courtes (AGCC) après les traitements. Au sacrifice, les souris traitées avaient un ratio Firmicutes/Bacteriodetes inférieur comparé aux contrôles. Les souris mâles leucémiques avaient des niveaux moyens d’AGCC supérieurs et les femelles leucémiques avaient des niveaux d’AGCC inférieurs aux contrôles et cette différence était plus marquée chez les femelles traitées. Conclusion. La maladie seule provoque des changements dans le métabolisme lipidique, alors que le traitement avec le méthotrexate aggrave ces désordres en plus d’affecter les paramètres glucidiques. Ces effets ont principalement été observés chez les souris femelles. Des changements des protéines hépatiques clés impliquées dans la régulation du métabolisme des lipides et des glucides et au niveau du microbiote intestinal pourraient être des mécanismes expliquant le développement de ces complications chez les femelles. / Context. Although survival of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) has greatly improved in recent decades, many survivors of childhood ALL develop severe metabolic comorbidities, such as obesity, disturbances in carbohydrate and lipid metabolism, and cardiovascular disease. To date, little evidence is available concerning the mechanisms underlying the development of these cardiometabolic complications. However, the impact of the disease, the treatment and intestinal dysbiosis on the development of these metabolic disorders are examples of hypotheses put forward in the literature. Objectives. The objectives are to determine the impact of pediatric ALL and methotrexate on weight, dyslipidemia and insulin resistance. In addition, we aim to determine the relationship between the gut microbiota and the development of metabolic complications, and to assess sex differences in metabolic response to disease and treatment. Methods. Forty NOD-SCID IL2Rγnull (NSG) mice with equal numbers of males and females were divided into 3 groups: control (Phosphate-buffered saline injection (PBS), non-treated, n=8), untreated (LLA graft, non-treated, n=16) and treated (LLA graft, treated with methotrexate, n=16) with a dose of 5 mg/kg, 4 consecutive days for 8 weeks. An OGTT test was performed to assess glucose tolerance. Weight, blood glucose, blood lipids, stool samples and selected tissues (liver, intestine and adipose tissue) were collected at several points during the experiment. Western blots were performed to measure protein expression of key metabolic proteins in liver. The composition (relative abundance) and diversity (α-diversity and β-diversity) of the gut microbiota and the fecal content of short-chain fatty acids (SCFAs) were measured. Differences between groups, within sex and between longitudinal data were analyzed. Results. Our results show that the disease itself had an impact on the cholesterol levels in plasma and in the liver of female mice. Methotrexate treatment induced dysglycemia, both and in the long term after the treatment and increased plasma HDL-c levels of female mice. In the liver, an increase in AMPKα activity and a decrease in FAS protein expression were observed in leukemic mice, compared with controls. Longitudinal analysis of the gut microbiota demonstrated differences in gut microbiota composition (relative abundance of the S24_7 bacterial family in males and β-diversity in females) and a considerable reduction in fecal short-chain fatty acid (SCFA) content after methotrexate treatment. At sacrifice, treated mice had a lower Firmicutes/Bacteriodetes ratio than controls. Male leukemic mice had higher mean SCFA levels, and female leukemic mice had lower SCFA levels than controls, with this difference being more marked in treated females. Conclusion. The disease alone causes changes in lipid metabolism, while treatment with methotrexate aggravates these disorders and affects carbohydrate parameters. These effects were mainly observed in female mice. Changes in key hepatic proteins involved in the regulation of lipid and carbohydrate metabolism and in the intestinal microbiota could be mechanisms explaining the development of these complications in females.