Einleitung: Das Probiotikum E. coli Nissle 1917 (EcN) wird seit einigen Jahren erfolgreich in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen angewendet, der zugrunde liegende Wirkmechanismus ist jedoch nur unzureichend geklärt. T-Zellen spielen in der intestinalen Immunhomöostase und der Pathogenese von CED eine zentrale Rolle. Ziel: Den Einfluss von EcN auf humane T-Zellen weitergehend zu charakterisieren. Methoden: CD3-stimulierte periphere und Lamina propria T-Zellen wurden mit verschiedenen Konzentrationen eines E. coli Nissle 1917 konditionierten Mediums (EcN-CM) oder aber hitzeinaktivierten E. coli Nissle 1917 (hi-EcN) kultiviert. Die Expression von zellzyklus- und apoptoseassoziierten Regulationsproteinen sowie DNA-Gehalt, Zellzykluskinetik, Apoptoserate und Zellexpansion wurden durchflusszytometrisch und im Western Blot bestimmt. Die Sekretion von Cytokinen wurde mit dem Cytometric Bead Assay bestimmt. Ergebnisse: EcN-CM, nicht aber hitzeinaktivierte E. coli Nissle 1917 hemmt die Zellzyklusprogression und die Expansion von stimulierten, humanen peripheren T-Zellen. Ursächlich hierfür ist eine verminderte Expression der Cykline A, B1, D2 und E mit einer konsekutiv verminderten Phosphorylierung des Retinoblastomaproteins. Periphere T-Zellen sezernieren unter EcN-CM vermindert IL-2, IFN-gamma und TNF-alpha, während die Sekretion des antiinflammatorischen IL-10 durch EcN-CM heraufreguliert wird. Im Gegensatz zur potenten Beeinflussung des Zellzyklus, wurde die Apoptose von PBT durch E. coli Nissle 1917 nicht moduliert. Während periphere T-Zellen durch EcN-CM in ihrer Zellzyklusprogression und Expansion gehemmt wurden, zeigte sich kein derartiger Effekt auf ortständige Lamina propria T-Lymphozyten. Diskussion: Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kommt es zu einer Rekrutierung und Aktivierung von peripheren T-Zellen in die intestinale Mukosa. Durch die differenzielle Beeinflussung des Immunsystems, bei der aktivierte periphere T-Zellen inhibiert, die ortsständigen T-Zellen jedoch in ihrer Funktion nicht gestört werden, könnte E. coli Nissle 1917 dazu beitragen, die mukosale Entzündungsreaktion zu limitieren, während die intestinale Immunhomöostase gewahrt bleibt. Als wirksames Agens kommen kleine, hitzestabile bakterielle Produkte wie Lipopolysaccharide, bakterielle Lipoproteine, CPG-DNA, Lipoteichonsäuren und Peptidoglykane in Frage. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern weitere Hinweise, dass Probiotika einen breiten Einfluss auf das humane Immunsystem haben und decken zugrundeliegende Mechanismen auf. / Introduction: Although probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 (EcN) has been proven to be efficacious for the treatment of inflammatory bowel diseases, the underlying mechanisms of action still remain elusive. T cells play a major role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Aims: To analyze the effects of E. coli Nissle 1917 on cell cycling and apoptosis of peripheral blood and lamina propria T cells. Methods: Anti-CD3-stimulated peripheral or lamina propria T cells were treated with E. coli Nissle 1917-conditioned medium (EcN-CM) or heat-inactivated E. coli Nissle 1917. Expression of cell cycle or apoptosis related proteins was determined by immunoblotting, DNA content, cell cycle kinetics, cell expansion and apoptosis were measured by flow cytometry. Cytokine levels in culture supernatants were assessed by cytometrc bead array. Results: EcN-CM but not heat-inactivated EcN inhibits cell cycling and expansion of peripheral T cells. EcN-CM decreases expression of Cyclin A, B1, D2 and E and thus reduces phosphorylation of retinoblastomaprotein in CD3-stimulated peripheral T cells. Further, secretion of proinflammatory cytokines IL-2, IFN-gamma and TNF-alpha is reduced while antiinflammatory IL-10 is increased under treatment with EcN-CM. In contrast to peripheral T cells, expansion and cell cycle progression of lamina propria T cells was not affected by EcN-CM. Apoptosis of was not modulated by EcN-CM. Discussion: The differential reaction of circulating and tissue-bound T cells towards E. coli Nissle 1917 may explain the beneficial effect of EcN in intestinal inflammation. EcN may downregulate the expansion of newly recruited T cells into the mucosa and thus limit intestinal inflammation, while already activated tissue-bound T cells may eliminate deleterious antigens in order to maintain immunological homeostasis. Possible agents, for which immunomodulatory effects are known, include heat-stable bacterial products like lipopolysaccharids, bacterial lipoproteins or bacterial DNA-motifs.

Die intestinale Mukosa bildet eine biologisch wichtige Barriere zwischen dem Organismus und den schädigenden Faktoren im intestinalen Lumen. Diese komplexe Aufgabe wird durch eine hochdifferenzierte intestinale Mukosa bewältigt, die eine strukturelle sowie funktionelle intestinale Barriere bildet. Das Ziel der vorliegenden Arbeiten war, ausgewählte Aspekte der Regulations- und Reparaturmechanismen der intestinalen mukosalen Barriere weitergehend zu charakterisieren. Unsere Untersuchungen zeigen, dass das Phospholipid Lysophosphatidsäure (LPA) die intestinale epitheliale Zellmigration stimuliert, die dieser Zellen jedoch inhibiert. Die Modulation der intestinalen Wundheilung durch LPA erfolgt durch einen TGF-b-unabhängigen Mechanismus und wird über einen G-Protein-abhängigen Rezeptor vermittelt, wie wir im Rahmen umfangreicher Untersuchungen zur Signaltransduktion unter Verwendung spezifischer Modulatoren der Signaltransduktion wie Bradykinin, Phorbolester, Pertussistoxin, Suramin und neutralisierender TGF-b-Antikörper belegen konnten. In weiteren Experimenten konnten wir zeigen, dass LPA auch in-vivo einen wundheilungsfördernden Effekt besitzt. Die topische Applikation von LPA in diesem experimentellen Kolitismodell bewirkte einen geringeren Gewichtsverlust sowie ein geringeres Ausmaß an intestinaler Entzündung und Nekrose in-vivo. Diese Untersuchungen legen somit nahe, dass LPA die intestinale epitheliale Wundheilung durch eine Modulation der intestinalen epithelialen Migration und Proliferation durch TGF-b-unabhängige Mechanismen stimuliert. Weitere Untersuchungen beschäftigten sich mit der funktionellen Charakterisierung von Lamina propria T-Zellen (LPT) und peripheren Blut T-Zellen (PBT). Wir konnten zeigen, dass der Zellzyklus von LPT distinkt von PBT reguliert wird. Hierbei spielt der Zellzyklusinhibitor p53 eine zentrale Rolle in der Zellzyklusregulation von LPT. Um Autoimmunität zu verhindern, muss es nach einer Eliminierung des Antigens wieder zu einer Depletion des Pools an Effektor-T-Zellen durch die Aktivierung der Apoptose kommen. Wir konnten zeigen, dass beim Antigen-induzierten Zelltod von LPT der intrinsische Apoptoseweg aktiviert wird und Caspase-8 hierbei eine zentrale Rolle spielt. Physiologischerweise sind Zellzyklus und Apoptose eng miteinander verbunden. In weiteren Versuchen konnten wir jedoch zeigen, dass dies nicht bei LPT der Fall ist und somit die von PBT distinkte Regulation von Zellzyklus und Apoptose mukosaler T-Zellen weiter unterstreichen. Zusammengefasst konnten wir durch ausgewählte Untersuchungen zeigen, dass die intestinale Barriere und ihre funktionelle Beeinflussung eine wesentliche Rolle in der Pathogenese und Therapie intestinaler Entzündungen besitzt. Eine Beeinflussung intestinaler Reparaturprozesse und Modulation abnormer T-Zellen könnte neue Möglichkeiten in der Therapie intestinaler Entzündungen, wie z.B. chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bewirken. / The intestinal mucosa protect the host from the potential harmful content of the intestinal lumen. To accomplish this difficult goal, the highly complex mucosa forms an anatomical as well as functional barrier to protect the organism.In this work, we aimed to characterize distinct aspect of the intestinal barrier, focussing on distinct regulation and repair mechanism of the intestinal mucosa. First, we demonstrate, that the phospholipid lysophosphatidic acid (LPA) stimulate the migration of intestinal epithelial cells, but, in contrast, inhibit their proliferation. This effect is mediated by G-protein receptors and is TGF-b-independent, as we could demonstrate in further experiments using bradykinine, phorbole ester, pertussis toxin and suramine to modulate distinct signalling pathways.We then demonstrated, using a well-established animal model of colitis, that LPA enhances intestinal wound healing in-vivo. In detail, the topical application of LPA in TNBS-treated rats reduced weight loss, ameliorate intestinal inflammation and prevented necrosis in the animals. This experiments demonstrate for the first time, that LPA modulates migration and proliferation of intestinal epithelial cells by distinct TGF-b independent pathways. Further experiments aimed to explore functional differences between peripheral blood (PBT) and mucosal T-cells (LPT). We demonstrated, that the cell cycle is distinctively regulated in PBT and LPT, identifying p53 as key regulator of LPT cell cycling. To avoid auto-immunity, the pool of effector T-cells must be depleted by apoptosis, once the antigen has been cleared. We demonstrate, that intrinsic pathway of apoptosis is activated during the antigen-induced cell death in LPT and that caspase-8 activity is required to execute LPT apoptosis. Cell cycle and apoptosis are ultimately linked. However, as we show in further experiments, this is not the case in LPT, underlining the distinct regulation of LPT cell cycle and apoptosis.In conclusion, using various distinct experimental tools, we demonstrate that the intestinal barrier itself and the modulation its function plays a fundamental role in the pathogenesis mucosal inflammation. The data presented in this work may therefore open new therapeutic options in the therapy of intestinal inflammatory disorders, such as inflammatory bowel diseases.

No description available.

Background Fatigue often occurs as long-term complication in chronically critically ill (CCI) patients after prolonged intensive care treatment. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20) has been established as valid instrument to measure fatigue in a wide range of medical illnesses. Regarding the measurement of fatigue in CCI patients, the psychometric properties of the MFI-20 have not been investigated so far. Thus, the present study examines reliability and validity of the MFI-20 in CCI patients. Methods A convenience sample of n = 195 patients with Critical Illness Polyneuropathy (CIP) or Myopathy (CIM) were recruited via personal contact within four weeks (t1) following the transfer from acute care ICU to post-acute ICU at a large rehabilitation hospital. N = 113 (median age 61.1 yrs., 72.6% men) patients were again contacted via telephone three (t2) and six (t3) months following the transfer to post-acute ICU. The MFI-20, the Euro-Quality of Life (EQ-5D-3 L) and the Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders DSM-IV (SCID-I) were applied within this prospective cohort study. Results The internal consistency Cronbach’s α was adequate for the MFI-total and all but the subscale Reduced Motivation (RM) (range: .50–.91). Item-to-total correlations (range: .22–.80) indicated item redundancy for the subscale RM. Confirmatory Factor analyses (CFAs) revealed poor model fit for the original 5-factor model of the MFI-20 (t2/t3, Confirmatory Fit Index, CFI = .783/ .834; Tucker-Lewis Index, TLI = .751/ .809; Root Mean Square Error of Approximation, RMSEA = .112/ .103). Among the alternative models (1-, 2-, 3-factor models), the data best fit to a 3-factor solution summarizing the highly correlated factors General −/ Physical Fatigue/ Reduced Activity (GF/ PF/ RA) (t2/ t3, CFI = .878/ .896, TLI = .846/ .869, RMSEA = .089/ .085, 90% Confidence Interval .073–.104/ .066–.104). The MFI-total score significantly correlated with the health-related quality of life (range: −.65-(−).66) and the diagnosis of major depression (range: .27–.37). Conclusions In the present sample of CCI patients, a reliable and valid factor structure of the MFI-20 could not be ascertained. Especially the subscale RM should be revised. Since the factors GF, PF and RA cannot be separated from each other and the unclear factorial structure in the present sample of CCI patients, the MFI-20 is not recommended for use in this context.

BACKGROUND: Prolonged mechanical ventilation for acute medical conditions increases the risk of chronic critical illness (CCI). Close family members are confronted with the life-threatening condition of the CCI patients and are prone to develop posttraumatic stress disorder affecting their health-related quality of life (HRQL). Main aim of the present study was to investigate patient- and family-related risk factors for posttraumatic stress and decreased HRQL in family members of CCI patients. METHODS: In a cross-sectional design nested within a prospective longitudinal cohort study, posttraumatic stress symptoms and quality of life were assessed in family members of CCI patients (n = 83, aged between 18 and 72 years) up to 6 months after transfer from ICU at acute care hospital to post-acute rehabilitation. Patients admitted a large rehabilitation hospital for ventilator weaning. The Posttraumatic Stress Scale-10 and the Euro-Quality of life-5D-3L were applied in both patients and their family members via telephone interview. RESULTS: A significant proportion of CCI patients and their family members (14.5 and 15.7 %, respectively) showed clinically relevant scores of posttraumatic stress. Both CCI patients and family members reported poorer HRQL than a normative sample. Factors independently associated with posttraumatic stress in family members were the time following ICU discharge (β = .256, 95 % confidence interval .053-.470) and the patients\' diagnosis of PTSD (β = .264, 95 % confidence interval .045-.453). Perceived satisfaction with the relationship turned out to be a protective factor for posttraumatic stress in family members of CCI patients (β = -.231, 95 % confidence interval -.423 to -.015). Regarding HRQL in family members, patients\' acute posttraumatic stress at ICU (β = -.290, 95 % confidence interval -.360 to -.088) and their own posttraumatic stress 3 to 6 months post-transfer (β = -.622, 95 % confidence interval -.640 to -.358) turned out to be significant predictors. CONCLUSIONS: Posttraumatic stress and HRQL should be routinely assessed in family members of CCI patients at regular intervals starting early at ICU. Preventive family-centered interventions are needed to improve posttraumatic stress and HRQL in both patients and their family members.

BACKGROUND: Prolonged mechanical ventilation for acute medical conditions increases the risk of chronic critical illness (CCI). Close family members are confronted with the life-threatening condition of the CCI patients and are prone to develop posttraumatic stress disorder affecting their health-related quality of life (HRQL). Main aim of the present study was to investigate patient- and family-related risk factors for posttraumatic stress and decreased HRQL in family members of CCI patients. METHODS: In a cross-sectional design nested within a prospective longitudinal cohort study, posttraumatic stress symptoms and quality of life were assessed in family members of CCI patients (n = 83, aged between 18 and 72 years) up to 6 months after transfer from ICU at acute care hospital to post-acute rehabilitation. Patients admitted a large rehabilitation hospital for ventilator weaning. The Posttraumatic Stress Scale-10 and the Euro-Quality of life-5D-3L were applied in both patients and their family members via telephone interview. RESULTS: A significant proportion of CCI patients and their family members (14.5 and 15.7 %, respectively) showed clinically relevant scores of posttraumatic stress. Both CCI patients and family members reported poorer HRQL than a normative sample. Factors independently associated with posttraumatic stress in family members were the time following ICU discharge (β = .256, 95 % confidence interval .053-.470) and the patients\' diagnosis of PTSD (β = .264, 95 % confidence interval .045-.453). Perceived satisfaction with the relationship turned out to be a protective factor for posttraumatic stress in family members of CCI patients (β = -.231, 95 % confidence interval -.423 to -.015). Regarding HRQL in family members, patients\' acute posttraumatic stress at ICU (β = -.290, 95 % confidence interval -.360 to -.088) and their own posttraumatic stress 3 to 6 months post-transfer (β = -.622, 95 % confidence interval -.640 to -.358) turned out to be significant predictors. CONCLUSIONS: Posttraumatic stress and HRQL should be routinely assessed in family members of CCI patients at regular intervals starting early at ICU. Preventive family-centered interventions are needed to improve posttraumatic stress and HRQL in both patients and their family members.

Background Fatigue often occurs as long-term complication in chronically critically ill (CCI) patients after prolonged intensive care treatment. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20) has been established as valid instrument to measure fatigue in a wide range of medical illnesses. Regarding the measurement of fatigue in CCI patients, the psychometric properties of the MFI-20 have not been investigated so far. Thus, the present study examines reliability and validity of the MFI-20 in CCI patients. Methods A convenience sample of n = 195 patients with Critical Illness Polyneuropathy (CIP) or Myopathy (CIM) were recruited via personal contact within four weeks (t1) following the transfer from acute care ICU to post-acute ICU at a large rehabilitation hospital. N = 113 (median age 61.1 yrs., 72.6% men) patients were again contacted via telephone three (t2) and six (t3) months following the transfer to post-acute ICU. The MFI-20, the Euro-Quality of Life (EQ-5D-3 L) and the Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders DSM-IV (SCID-I) were applied within this prospective cohort study. Results The internal consistency Cronbach’s α was adequate for the MFI-total and all but the subscale Reduced Motivation (RM) (range: .50–.91). Item-to-total correlations (range: .22–.80) indicated item redundancy for the subscale RM. Confirmatory Factor analyses (CFAs) revealed poor model fit for the original 5-factor model of the MFI-20 (t2/t3, Confirmatory Fit Index, CFI = .783/ .834; Tucker-Lewis Index, TLI = .751/ .809; Root Mean Square Error of Approximation, RMSEA = .112/ .103). Among the alternative models (1-, 2-, 3-factor models), the data best fit to a 3-factor solution summarizing the highly correlated factors General −/ Physical Fatigue/ Reduced Activity (GF/ PF/ RA) (t2/ t3, CFI = .878/ .896, TLI = .846/ .869, RMSEA = .089/ .085, 90% Confidence Interval .073–.104/ .066–.104). The MFI-total score significantly correlated with the health-related quality of life (range: −.65-(−).66) and the diagnosis of major depression (range: .27–.37). Conclusions In the present sample of CCI patients, a reliable and valid factor structure of the MFI-20 could not be ascertained. Especially the subscale RM should be revised. Since the factors GF, PF and RA cannot be separated from each other and the unclear factorial structure in the present sample of CCI patients, the MFI-20 is not recommended for use in this context.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der antiken hippokratischen Schrift über innere Krankheiten De internis affectionibus (Int.). Empirisch gesammeltes Fachwissen findet sich hier in Form eines praxisorientierten Lehrtextes wieder. Int. ist im Zusammenhang mit den etwa 60 Schriften überliefert, die als Corpus Hippocraticum (CH) zusammengefasst werden. Diese Dissertation fokussiert mit ihren Studien zu Int. sowohl auf philologische Fragestellungen als auch auf medizinhistorische Sachverhalte und untersucht diese bisher kaum erforschte Schrift bezüglich ihres Inhalts und ihrer Strukturierung näher. Die Dissertation arbeitet auf der Textbasis der Int.-Edition mit englischer Übersetzung von P. Potter (1988) und zieht die Teil-Edition von J. Jouanna (2009) in Betracht. Die Dissertation betrachtet die Schrift Int. zunächst aus der Perspektive der Krankheitsgruppen. Die im Rahmen der Studien zu Int. genauer betrachteten Krankheitsgruppen sind: Int. 1-9 Lungenkrankheiten, 14-17 Nierenerkrankungen, 44-46 Ileus, 47-50 Dicke Krankheiten und 52-54 Tetanus. Die Auswahl dieser Gruppen begründet sich einerseits in der Absicht, zusammengehörige Krankheiten einer Gruppe zu betrachten und andererseits, möglichst unterschiedliche Krankheitsgruppen zu untersuchen, um ein Verständnis des Gesamtkonzepts von Int. zu erlangen. Die Dissertation nähert sich dabei den einzelnen Krankheitsgruppen mit unterschiedlichen Methoden, um möglichst verschiedene Blickwinkel zu ermöglichen. Für die erste Krankheitsgruppe, die Lungenkrankheiten, Int. 1-9, erarbeitet die Dissertation exemplarisch eine Übersicht mit den inhaltlichen Hauptlinien. Bereits hier sind typische Charakteristika der Schrift Int. erkennbar. Um ein Gefühl für die prinzipielle inhaltliche Strukturierung von Krankheitsgruppen in Int. zu vermitteln, bietet die Dissertation für die Gruppen 10-12, 13, 18-19, 20-21 und 22-26 eine kurze tabellarische Übersicht. Während für die Gruppen Nierenkrankheiten, Ileus und Tetanus ein medizinhistorischer Kommentar zu ausgewählten Passagen linear am griechischen Text entlang erarbeitet wird, sollen in der Gruppe der Dicken Krankheiten Zusammenhänge und Konzepte in Form eines Essays aufgezeigt werden. Im Anschluss an Studien zu den einzelnen Krankheitsgruppen untersucht die Dissertation übergreifende Aspekte der Schrift Int., wie etwa die allgemeinen medizinischen Vorstellungen und Herangehensweisen des Autors, die Art der Informationssammlung, sprachliche Charakteristika, Ziel der Schrift, geographische Region, Patienten-Zielgruppe, Beziehung zu anderen antiken medizinischen Texten, Datierung u.v.m. Die Dissertation möchte auf Fragen der aktuellen Forschung eingehen, einen neuen Blick auf die Schrift Int. und ein besseres Verständnis ihres Gesamtkonzepts ermöglichen. / This dissertation deals with the ancient Hippocratic treatise on internal diseases De internis affectionibus (Int.). Empirically collected knowledge is gathered here in the form of a practice oriented teaching text, which has been tradited in connection with the about 60 writings that are summarized as the Corpus Hippocraticum (CH). The dissertation on Int. includes studies with focus on philological and medical-historical questions and examines this treatise in terms of its content and structure. The thesis works on the text basis of the Int. Edition with English translation by P. Potter (1988) and considers the partial edition by J. Jouanna (2009). The treatise Int. is researched initially from the perspective of disease groups: Int. 1 9 lung diseases, 14-17 kidney diseases, 44-46 ileus, 47-50 thick diseases and 52-54 tetanus. The selection of these groups is based both on the intention of looking at different diseases that are put together in one group and, on examining as many different groups of diseases as possible in order to gain an understanding of the overall concept of Int. The dissertation approaches the individual groups of diseases using different methods in order to get as many different perspectives as possible. For the first group of diseases, the lung diseases Int. 1-9, the dissertation works out an overview on the main lines of content. Typical characteristics of Int. can already be seen here. In order to get a feeling for the content-related structuring of a disease group in Int., the dissertation offers a short tabular overview for the disease groups 10-12, 13, 18-19, 20 21 and 22-26. While for the groups of kidney diseases, ileus and tetanus, a medical-historical commentary on selected passages is worked out linearly along the greek text, in the group of thick diseases, connections and concepts are to be shown in the form of an essay. Subsequently after individual disease groups, the dissertation examines comprehensive aspects of the treatise Int., such as the author's general medical ideas and approaches, the way of collecting informations, linguistic characteristics, purpose of the treatise, geographical region, patient-target group, relationship to other ancient medical texts, dating of the treatise and more. This dissertation deals with questions of current research and aims to get a new perspective on purpose and concepts of Int.

Für die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ist die Diagnostik befallener Darmabschnitte und enteraler Komplikationen ebenso von Bedeutung, wie die Einschätzung der klinischen und endoskopischen Entzündungsaktivität. In einer Studie soll die Wertigkeit der Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht werden, die Entzündungsaktivität CED anhand visueller Befunde und Komplikationen einzuschätzen. Außerdem soll überprüft werden, ob auf eine Kontrastierung des Darmes zugunsten eines höheren Patientenkomforts und einer schnelleren Untersuchung verzichtet werden kann. 64 Patienten mit bekannter oder vermuteter CED wurden vor und nach intravenöser Gd-DTPA-Injektion mit dem MR-Tomographen untersucht. Während 35 Patienten eine orale und rektale Kontrastierung mit Endoskopielösung erhielten, wurden 31 nicht enteral kontrastiert. 53 der untersuchten Patienten wurden zeitnah koloskopiert. Ein neu entwickelter MR-Aktivitätsindex (MRAI), die Kontrastmittelanreicherung in der Darmwand sowie die gemessenen Darmwanddicken wurden mit klinischen Indizes (CAI, CDAI) und dem Endoskopie-Aktivitätsindex (EAI) korreliert. Weiterhin wurden koronare Bilder aller Patienten bezüglich der Distension des Darmes und der Abgrenzbarkeit der Darmwand begutachtet. Im Vergleich mit dem EAI konnten signifikante Unterschiede für die Verteilung des Darmwand-Enhancements und der gemessenen Darmdicken nachgewiesen werden. Der MRAI zeigte eine Korrelation von Eta = 0,43 mit der klinischen Aktivität. Für Colitis ulcerosa-Patienten konnte ein Eta = 0,64 erstellt werden. Untersuchte, die eine Kontrastierung des Darmes erhielten, wiesen eine exzellente Korrelation (Eta = 0,76) zwischen MRAI und CAI / CDAI auf, während dieser Zusammenhang für Patienten ohne enterale Auffüllung fehlte. Weiterhin konnten signifikante Zusammenhänge zwischen enteraler Kontrastierung und der Distension des Darmes sowie der Abgrenzbarkeit der Darmwand gezeigt werden. Die Arbeit macht deutlich, daß es möglich ist, CED mittels MRT zuverlässig zu diagnostizieren und mit Hilfe des MRAI in ihrer klinischen und endoskopischen Entzündungsaktivität einzuschätzen. Dabei sollte auf die Anwendung eines enteralen Kontrastmittels nicht verzichtet werden. Ein Einsatz der MRT ist somit nicht nur bei der Diagnostik sondern auch zur Verlaufskontrolle der CED sinnvoll. / For the therapy of Inflammatory Bowel Diseases (IBD), not only the diagnosis of affected bowel segments and enteral complications but also the assessment of the clinical and endoscopic activity is important. The value of Magnetic Resonance Imaging (MRI) to asses the activity of IBD by visual findings and complications shall be determined by a clinical study. Furthermore shall be tested how the application of enteral contrast media affects patient comfort and examination time. 64 patients with known or supposed IBD were examined by MRI before and after intravenous injection of Gd-DTPA. 35 patients received oral and rectal contrast medium (2,5% mannitol solution) while 31 patients remaining without enteral replenishment. 53 patients underwent colonoscopy.A newly developed MR Activity Index (MRAI), based on visual findings, contrast-enhancement of the bowel wall and measured wall thickness were correlated with clinical (Crohn�s Disease Activity Index, CDAI; Colitis Activity Index, CAI) and endoscopic (Endoscopy Activity Index, EAI) activity. Coronal images of all patients were evaluated referring to bowel distension and demarcation of the bowel wall. The comparision with EAI shows significant differences in the distribution for wall contrast-enhancement and wall thickness. A good correlation is determined between the MRAI and the clinical activity (Eta = 0,43). Considering only patients with Ulcerative Colitis the correlation between MRAI and CAI shows Eta = 0,64. An excellent correlation of Eta = 0,76 between MRAI and CDAI / CAI for all patients with oral and enteral replenishment was found, while there was no correlation in the group, which did not receive mannitol solution. Significant correlations were also seen between the enteral mannitol solution replenishment and bowel distension and demarcation of the bowel wall. MRI shows good accuracy in detecting the changes the of IBD. The new developed MRAI allows an assessment of the activity of IBD. The results demonstrate that oral and enteral contrast media should be applied for MR examination of the abdomen. The utilization of MRI is furthermore useful in the follow up of IBD.

CAR-T-Zell-Therapie ist eine vielversprechende neuartige Behandlungsform für Patienten mit aggressiven B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL). In dieser Arbeit wurde die anti-CXCR5 CAR-T-Zell-Therapie als Alternative zur anti-CD19 CAR-T-Zell-Therapie für die Behandlung von reifen B-NHLs untersucht. CXCR5 ist ein B-Zell-homing Rezeptor, der von reifen B Zellen und follikulären T-Helferzellen (TFH Zellen) exprimiert wird. TFH Zellen wurden als tumor-unterstützend in chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) und im follikulären Lymphom (FL) beschrieben. Dieses Expressionsmuster erlaubt es, auf einzigartige Weise zeitgleich die malignen Zellen und die tumorunterstützende Mikroumgebung mithilfe von CAR-T-Zell-Therapie gerichtet gegen einen Chemokinrezeptor anzugreifen. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit waren, dass (1) die anti-CXCR5 CAR T-Zellen zielgerichtet CXCR5 positive reife B-NHL Zelllinien und Patientenproben in vitro eliminierten und eine starke anti-Tumor Reaktivität in einem immundefizienten Xenotransplantationsmausmodell zeigten, (2) die anti-CXCR5 CAR T-Zellen zielgerichtet die tumorunterstützenden TFH Zellen in CLL und FL Patientenproben in vitro erkannten und dass (3) CXCR5 ein sicheres Expressionsprofil zeigte. CXCR5 war stark und häufig auf B-NHL exprimiert und die Expression auf gesundem Gewebe war auf lymphoide Zellen beschränkt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die anti-CXCR5 CAR-T-Zell-Therapie eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit reifen B-NHL darstellt, indem durch die anti-CXCR5 CAR-T Zellen sowohl der Tumor als auch ein Anteil der tumorunterstützende Mikroumgebung eliminiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das Eμ-Tcl1 murine CLL Lymphommodell genutzt um die Auswirkung der Lymphomentwicklung auf die CXCR5+ T Zellen zu untersuchen. Mittels RNA-Einzelzell-Sequenzierung konnte ein profunder Einfluss des Lymphomwachstums auf das T Zell-Kompartiment der Mäuse, denen Eμ-Tcl1 Zellen gespritzt wurden, gezeigt werden. / CAR T cell therapy is a promising new treatment option for patients suffering from aggressive B non-Hodgkin lymphomas (NHLs). In CAR T cell therapy, patient-derived T cells are genetically modified to express a chimeric receptor commonly directed towards a surface antigen expressed by neoplastic cells. In this thesis, anti-CXCR5 CAR T cell therapy was investigated as an alternative to anti-CD19 CAR T cell therapy for the treatment of mature B-NHLs. CXCR5 is a B cell homing receptor expressed by mature B cells and follicular helper T (TFH) cells. TFH cells were described to support the tumor cells in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and follicular lymphoma (FL). This expression pattern allows simultaneous targeting of the malignant cells and the tumor-supporting microenvironment by CAR T cell therapy against a chemokine receptor in an unprecedented manner. Main findings included that (1) anti-CXCR5 CAR T cells targeted specifically CXCR5 expressing mature B-NHL cell lines and patient samples in vitro and showed strong in vivo anti-tumor reactivity in an immunodeficient xenograft mouse model, (2) anti-CXCR5 CAR T cells targeted tumor-supportive TFH cells derived from CLL and FL patient samples in vitro and (3) CXCR5 showed a safe expression profile. CXCR5 was strongly and frequently expressed by B-NHLs and its expression on healthy tissue was restricted to lymphoid cells. In summary, anti-CXCR5 CAR T cell therapy presents a novel treatment option for patients suffering from mature B-NHLs by eliminating the tumor and part of the tumor-supportive microenvironment. The second part of the project, the Eμ-Tcl1 murine lymphoma model, which mimics human CLL, was used to study the impact of lymphomagenesis on CXCR5+ T cells. Using single cell RNA sequencing, a profound influence of lymphoma growth on the T cell compartment in Eμ-Tcl1 tumor-challenged mice could be shown.