AZEVEDO, Orleâncio Gomes Ripardo de. Mecanismo antiinflamatório do peptídeo mimético da Apolipoproteína E (COG 133) na recuperação da mucosite intestinal induzida por 5-Fluoruracil em camundongos Swiss. 2010. 107 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-08T12:13:08Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_ogripardo.pdf: 2802059 bytes, checksum: 7c2b46f8a53bc8712f027539cfe1b33c (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-08T16:53:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_ogripardo.pdf: 2802059 bytes, checksum: 7c2b46f8a53bc8712f027539cfe1b33c (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-08T16:53:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_dis_ogripardo.pdf: 2802059 bytes, checksum: 7c2b46f8a53bc8712f027539cfe1b33c (MD5) Previous issue date: 2010 / O câncer é uma doença grave que atinge milhares de pessoas no mundo, possuindo altos índices de morbidade e mortalidade. Atualmente existem diversos alvos terapêuticos no tratamento do câncer, um deles reside no fato de inibir a replicação do DNA impossibilitando a célula tumoral de se duplicar como é o caso do 5-fluoruracil (5-FU).O objetivo do trabalho foi avaliar o efeito antiinflamatório do peptídeo mimético da ApoE (COG 133) em camundongos Swiss desafiados pela mucosite intestinal induzida pelo 5-FU. Utilizamos camundongos Swiss machos com peso de 30g, sendo desafiados com injeção (dose única) intraperitoneal de 5-FU (450 mg/kg).Alguns animais foram tratados com diferentes doses (0,3, 1,0 e 3,0 µM) do peptídeo mimético da apolipoproteína E (ApoE) COG133 por via intra-peritoneal, após o desafio com 5-FU. Animais tratados com PBS foram usados como controles. Os camundongos foram sacrificados com solução de deslocamento cervical 3 dias após o desafio com 5-FU.Algumas amostras de intestino foram congeladas imediatamente em nitrogênio líquido e em seguida armazenadas em freezer a -80ºC para biologia molecular. Outras amostras foram fixadas em formaldeído para processamento histológico.Monitoramos o peso corporal dos animais e fizemos leucometria a partir de coleta retrorbital de sangue para avaliação do efeito citotóxico mielosupressor do 5-FU nos grupos experimentais.Avaliamosos parâmetros morfométricos de altura de vilo e profundidade de cripta em segmentos do duodeno. Para a detecção de proteínas de interesse, utilizamos o Western blot com a utilização dos seguintes anticorpos IL-1β, TNF-α e iNOS. Para o RT-PCR, avaliamos os seguintes primers IL-1β, TNF-α e iNOS. No ensaio de citocinas por ELISA, utilizamos os seguintes anticorpos IL-1β, IL-10, TNF-α. Nas análises morfométricas de duodeno, encontramos uma grande redução na altura de vilos e profundidade de criptas nosanimais tratados com 5-FU, que foi reduzida com com a utilização do peptídeo COG133 na dose 3,0 µM (p<0,001).Nas análises histopatológicas, observamos um intensoinfiltrado inflamatório nos animais do grupo que foi injetadocomo 5-FU, que foi parcialmente revertido pela administração do peptídeo COG133.Os dados de ELISA evidenciaram um aumento da quantidade de citocinas pró-inflamatórias IL-1β (p<0,05), TNF-α (p<0,05) e uma redução da citocina antiinflamatória IL-10 (p<0,05), quando comparados ao controle salina, em duodenos de animais que foram injetados com 5-FU. A administração do peptídeo COG 133 reduziu os níveis de IL-1β de maneira estatisticamente significante (p<0,05 1μM; p<0,001 3μM), TNF-α (p<0,001 na dose de 1,0 μM); p<0,001 na dose de 3μM) e para IL-10 (p<0,001 na dose de 3μM).Dados de Western blot evidenciam que o peptídeo na dose de 3μM reduziu de maneira estatisticamente significante a expressão de citocinas como IL-1β (p<0,001), TNF-α (p<0,05) e do mediador inflamatório iNOS (p<0,05) no duodeno. Pelo protocolo de RT-PCR,encontramos uma elevação na expressão do transcrito para TNF-α e iNOS nos animais injetados com 5-FU, o que foi parcialmente diminuído pela administração do peptídeo na dose de 3μM para TNF-α (p<0,05) e iNOS (p<0,05)pelo ANOVA.A partir dos nossos achados, podemos concluir que o peptídeo mimético da ApoE (COG 133) possui uma ação anti-inflamatória, especialmente no segmento duodeno, visto que reduz a expressão de citocinas pró-inflamatórias de animais desafiados, dessa forma sugerindo sua utilização em humanos com mucosite intestinal sob quimio/radioterapia.

Orientador: Luciane Dias de Oliveira / Banca: Antonio Olavo Cardoso Jorge / Banca: Mariella Vieira Pereira Leão / Banca: Juliana Ferreira Strixino / Banca: Renata de Azevedo Canevari / Resumo: Galleria mellonella é utilizada para estudar a virulência de microorganismos e a potência de antimicrobianos. Este estudo buscou estabelecer criação de lagartas utilizadas em ensaios in vivo e avaliar o efeito do probiótico Lactobacillus rhamnosus ATCC 7469, inativado pelo calor, no modelo e in vitro. Os objetivos foram: a) desenvolver uma metodologia de criação de G. mellonella, avaliando quatro dietas diferentes sobre crescimento larval, volume da hemolinfa, quantidade de hemócitos e resposta à infecção por meio da curva de sobrevivência b) avaliar os efeitos de L. rhamnosus sobre G. mellonella analisando: curva de sobrevivência; contagem de hemócitos, melanização da hemolinfa, produção de óxido nítrico na hemolinfa e os efeitos de L. rhamnosus sobre macrófagos RAW 264.7 desafiados por S. aureus ou E. coli, analisando o perfil de indução de citocinas e óxido nítrico. Os resultados foram analisados estatisticamente (ANOVA e Tukey, 5%) e a curva de morte e estimativa das diferenças na sobrevivência foram determinadas por Log-rank (Mantel-Cox, 5%). As rações a base de fubá e pólen apresentaram os melhores resultados, sendo semelhantes entre si e diferentes das demais rações (p < 0,05), sendo a ração a base de fubá escolhida por apresentar resultados semelhante ao pólen e menor custo. Os resultados in vivo demontraram diminuição na mortalidade das lagartas no grupo com inoculação de L. rhamnosus, entretanto, sem diferença estatística. Houve aumento na contagem de hemócitos quando G. mellonella foi inoculada com S. aureus e E. coli, com ou sem inoculação de L. rhamnosus, além de haver melanização da hemolinfa, demonstradno que o L. rhamnosus melhorou a resposta de G. mellonella quando desafiada por bactérias. Os resultados in vitro demonstram que L. rhamnosus induziu alta produçaõ de TNF-α, igualmente aos demais grupos (p ≤ 0,05), não havendo produção de... / Abstract: Galleria mellonella is used to study microorganisms virulence and antimicrobial power. This study aimed to standardize the creation of worms used in In vivo assays and evaluate the effect of heat-killed probiotic, Lactobacillus rhamnosus ATCC 7469, on this model and in in vitro studies. The objectives were: a) developing a methodology for breeding G. mellonella with four different diets influence on larval growth, hemolymph volume, quantity of hemocytes and infection response by means of survival curve; b) evaluating the effects of L. rhamnosus on G. mellonella by means of the following analyzes: survival curve, hemocytes counting, hemolymph melanization, nitric oxide release, and the effects of L. rhamnosus on macrophages RAW 264.7 challenged by S. aureus or E. coli by means of cytokines and nitric oxide production. Results were statistically analyzed (ANOVA and Tukey, 5%). Death curve and estimation of differences in survival were determined by Log-rank (MantelCox, 5%). Cornmeal and pollen-based rations showed the best results, being similar to each other and different from the other ones (p <0.05).Cornmeal ration was chosen since it presents results similar to pollen and lower cost. In vivo results showed reduction in mortality of caterpillars in the group inoculated with L. rhamnosus, with no statistical difference. Hemocyte counting increased when G. mellonella was inoculated with S. aureus and E. coli, with or without inoculation of L. rhamnosus, add to that hemolymph melanization, showing that L. rhamnosus improved G. mellonella response challenged by bacteria. In vitro results show that L. rhamnosus induced high production of TNF-α, like other groups (p = 0.05), with no production of IL-1β and IL-6 in the group stimulated only by L. rhamnosus. The groups which received only the second stimulus or only the contact with S. aureus or E. coli, there was IL-1β, IL-6 and IL-10 production. the highest nitric oxide production was... / Doutor

Décadas se passaram desde que os pesquisadores iniciaram investigações sobre a patogênese da infecção pelo HIV. Atualmente, é possível identificar vários desfechos clínicos após a exposição ao vírus, entre eles estão indivíduos expostos não infectados e indivíduos que após a infecção progridem rápida ou lentamente para a aids. No entanto, a identificação de fatores que permitam diferenciar e monitorar estes desfechos continua um desafio. Neste contexto, citocinas parecem ser marcadores promissores de acompanhamento da progressão para a aids. Neste estudo, avaliamos indivíduos HIVpositivo fenotipicamente (níveis plasmáticos das citocinas IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL- 17A, TNF-α, IFN-γ) e geneticamente (variantes polimórficas) com o objetivo de contribuir para o melhor entendimento da patogênese da infecção e trazer novas perspectivas às questões clínicas e terapêuticas. Nossos resultados sugerem uma associação entre o aumento dos níveis plasmáticos de IL-6 e IL-10 no estágio pré-aids em progressores rápidos (p<0,05) e lentos para a aids (p<0,05). Assim, o aumento dos níveis de IL-6 e de IL-10 podem indicar um estado inflamatório crítico, podendo ser utilizados como marcadores do curso da infecção em indivíduos HIV-positivo. Os genótipos IL10-592 AA+AC (OR 1.89, IC 95% 1,10-3,14, p<0,01) e IL17A-692 TC+CC (OR 1.61, IC 95% 0,99-2,71, p<0,05) foram associados à susceptibilidade a infecção pelo HIV em indivíduos eurodescendentes. Além disso, quando analisados em conjunto, SNPs nos genes IL4, IL6, IL10 e TLR9 mostraram efeitos aditivos significativos (p<0,01). Já em indivíduos afrodescendentes, observou-se um efeito protetor dos genótipos TLR9-1237 TC+CC (OR 0.47, IC 95% 0,23-0,96, p = 0,038), e um efeito epistático significativo entre TLR9 e IL4 (p<0,01). Estes resultados contribuem para a compreensão dos mecanismos envolvidos na resposta imune à infecção pelo HIV. Nossas análises mostram que a origem étnica tem grande influência nas associações entre as variantes genéticas e os desfechos da infecção pelo HIV. Adicionalmente, verificou-se que análises de interação gênica, avaliadas através da redução multifatorial de dimensionalidade (MDR), contribuem para a compreensão dos efeitos dos SNPs e podem ser muito úteis na identificação de redes gênicas que influenciam na susceptibilidade e/ou em diferentes cursos clínicos da infecção pelo HIV. / Decades have passed since researchers began investigations on the pathogenesis of HIV infection. Currently, it is possible to identify many clinical outcomes after exposure to the virus, which includes individuals exposed but uninfected, and rapid or slow progressors to AIDS. However, the identification of factors that allows to differentiate and monitor these outcomes remains a challenge. In such context, cytokines seem to be promising markers for monitoring the progression to AIDS. This study evaluated phenotypically (plasmatic levels of cytokines IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF-α, IFN-γ) and genetically (polymorphic variants) HIV-positive individuals as a contribution to a better understanding of the pathogenesis of infection and bring new perspectives to clinical and therapeutic issues. Our results suggest an association between increased serum levels of IL-6 and IL-10 in the pre-AIDS stage for rapid progressors (p<0.05), and for slow progressors to AIDS (p<0.05). Thus, the increase of IL-6 and IL-10 levels may indicate a critical inflammatory condition, and they can be used as course markers of infection in HIV-positive individuals. The genotypes IL10-592 AA+AC (OR 1.89, 95% CI 1.10-3.14, p<0.01) and IL17A-692 TC+CC (OR 1.61, 95% CI 0.99-2.71, p <0.05) have been associated with susceptibility to HIV infection in European-descendents individuals. Moreover, when analyzed together, SNPs in genes IL4, IL6, IL10 and TLR9 showed significant additive effects (p <0.01). Already in African-descendant individuals, a protective effect was observed in genotypes TLR9-1237 TC+CC (OR 0.47, 95% CI 0.23-0.96, p=0.038) and a significant epistatic effect between TLR9 and IL4 (p<0.01). These results contribute to the understanding mechanisms involved in the immune response to HIV infection. Furthermore, the analysis show that ethnic origin has a heavy influence on associations between genetic variants and the outcomes of infection by HIV. The interaction through the multifactor dimensionality reduction (MDR) contributed to the understanding the SNP effects and can be very useful to identify genes which has influence on susceptibility networks and / or different clinical courses.

Orientador : Prof. Dr. Marcelo Müller dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências : Bioquímica. Defesa: Curitiba, 28/09/2017 / Inclui referências : f. 67-73 / Resumo: O gene "LONELY GUY" (LOG) de Arabidopsis thaliana codifica uma das enzimas associadas à biossíntese de citocininas. As citocininas são fito-hormônios reguladores do crescimento e desenvolvimentos de plantas. Por meio de ferramentas de bioinformática foram encontrados dois genes homólogos a LOG de Arabidopsis thaliana no genoma de Azospirillum brasilense FP2. A. brasilense é uma bactéria associativa de plantas, fixadora de nitrogênio e promotora de crescimento vegetal. A produção de fito-hormônios, entre eles as citocininas, está ligada a capacidade de promover o crescimento vegetal através da inoculação com bactérias. Sendo assim, o objetivo desse trabalho foi caracterizar as proteínas Log1 e Log2 de A. brasilense. Os genes log1 e log2 foram amplificados através de reação em cadeia da polimerase (PCR). Os produtos de PCR foram clonados no plasmídeo pBlueScript II KS, sequenciados para confirmar a integridade da sequência de bases e subclonados nos plasmídeos pET28a e pET29a para expressão em E. coli BL21(DE3). As enzimas superexpressas com cauda de histidinas N-terminal ou C-terminal foram purificadas por cromatografia de afinidade a Ni2+. Os ensaios de atividade enzimática revelaram que ambas as enzimas possuem atividade fosforribohidrolase, ou seja, clivam a ligação N-glicosídica entre a adenina e a fosforribose quando o AMP foi utilizado como substrato. Outros ensaios revelaram que a presença de fosfato ligado a posição 5' da ribose foi importante para a atividade das enzimas Log1 e Log2, já que não foi detectada atividade contra adenosina. A descoberta de enzimas homólogas as LOGs anteriormente descritas em plantas, tais como A. thaliana, contribuirá para o desenvolvimento de linhagens de bactérias que produzam quantidades elevadas de citocininas. Especificamente no caso de A. brasilense tal característica poderia ser utilizada para gerar estirpes mais eficientes no processo de promoção do crescimento vegetal. Palavra-chave: Citocininas, Azospirillum brasilense, fosforribohidrolases. / Abstract: The LONELY GUY gene (LOG) of Arabidopsis thaliana codes one of the enzymes associated with cytokinin biosynthesis. Cytokinins are phytohormones that regulate growth and development of plants. Azospirillum brasilense FP2 has two genes homologous to LOG of A. thaliana as revealed by genome searching through computational analysis with amino acid sequences of LOGs previously described. A. brasilense is a plant associate bacterium, nitrogen-fixing and plant growth promoter. The production of phytohormones, among them cytokinins, is linked to the ability to promote plant growth through inoculation with bacteria. Thus, the objective of this work was to characterise the A. brasilense Log1 and Log2 enzymes. The log1 and log2 genes were amplified by polymerase chain reaction (PCR). The PCR products were cloned into the plasmid pBlueScript II KS, sequenced to confirm their integrities and subcloned into plasmids pET28a and pET29a for expression in E. coli BL21 (DE3). The enzymes were over-expressed with an N-terminal or C-terminal six histidines-tag and were purified by Ni2+ affinity chromatography. Enzyme activity assays revealed that both enzymes have phosphoribohydrolase activity since they cleave the N-glycosidic bond between adenine and phosphoribose when AMP was used as the substrate. Other assays showed that the presence of a phosphate group bound to the 5'-carbon of ribose was essential for the activity of Log1 and Log2 enzymes since they did not cleave adenosine. The discovery of homologous enzymes to the LOGs previously described in plants, such as A. thaliana, will contribute to the development of lineages of bacteria that produce high amounts of cytokinins. Specifically, in the case of A. brasilense, this characteristic could be used to generate more efficient strains in the process of promoting plant growth. Keywords: Cytokinin, Azospirillum brasilense, phytohormones

p. 1-69 / Submitted by Antonio Geraldo Couto Barreto (ppgms@ufba.br) on 2013-10-03T13:48:40Z No. of bitstreams: 1 TESE EM PDF PARA SER ENCADERNADA - 4 Copy.pdf: 1782931 bytes, checksum: bf16e6b764817698bfcf92b40e10f5a7 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barroso(pbarroso@ufba.br) on 2013-10-03T17:56:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TESE EM PDF PARA SER ENCADERNADA - 4 Copy.pdf: 1782931 bytes, checksum: bf16e6b764817698bfcf92b40e10f5a7 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-03T17:56:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE EM PDF PARA SER ENCADERNADA - 4 Copy.pdf: 1782931 bytes, checksum: bf16e6b764817698bfcf92b40e10f5a7 (MD5) Previous issue date: 2013 / Objetivos Gerais: Avaliar fatores de risco e gravidade da dengue em pacientes internados no Hospital Universitário Lauro Wanderley-UFPB no período de Abril de 2011 a Junho de 2012. Método: Estudo de Corte Transversal com coleta de sangue, tipagem sanguínea e quantificação dos níveis séricos das Citocinas/Quimiocinas (TNF-α, IL-6, CXCl8, CCl3, CXCL9 e CXCL10) correlacionando com as formas clínicas da dengue e com os antígenos de grupo sanguíneo humano. Sintomas como febre indiferenciada, febre da dengue e dengue grave são características de uma doença transmitida por um vetor o Aedes aegypti. Com origem na África sua disseminação atingiu as regiões tropicais e subtropicais do mundo em mais de 100 países. Hoje se tornou um problema de saúde pública mundial. A patogênese da doença causada pelo vírus dengue ainda não está completamente esclarecida. Contudo, vários estudos têm relatado associações entre marcadores biológicos e diferentes manifestações clínicas da doença. Citocinas como TNF-α e IFN-γ são geralmente as primeiras a encontradas em pacientes com dengue. Alguns estudos procuram estabelecer uma associação de predição da gravidade da dengue tanto para as citocinas com para os genótipos de grupo sanguíneos (sistema ABO). Este estudo mostrou uma abordagem nestes dois aspectos. Resultados/conclusão: As formas clínicas da dengue não estavam associadas com o sistema ABO. A dengue hemorrágica (FHD) foi a mais prevalente na amostra. Os genótipos de grupo sanguíneos ABO não estavam associado com a gravidade da dengue. Dentre as quimiocinas analisadas encontramos uma associação de CXCL9 e CXCL10 com a fase adulta e CCL3 com indivíduos jovens. / Salvador

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-24T08:43:36Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2013-07-16T20:22:40Z : No. of bitstreams: 1 265531.pdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Avaliação dos mecanismos envolvidos na ação antinociceptiva da agmatina em modelos de nocicepção aguda, crônica inflamatória e neuropática em camundongos. Análise da ação da agmatina em relação à recuperação da função sensório-motora sobre a regeneração do nervo ciático e a ativação de células gliais na medula espinhal de ratos submetidos à lesão por esmagamento.

FREITAS, T. H. Citocinas e quimiocinas como biomarcadores terapêuticos na depressão: revisão sistemática e meta-análise. 2017. 144 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Ivone Sousa (ppgcm.ufc@gmail.com) on 2017-06-22T15:05:47Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_thf.pdf: 5178949 bytes, checksum: 404b00dd3aad8e639bb07fe942d21dd4 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-06-22T15:54:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_thf.pdf: 5178949 bytes, checksum: 404b00dd3aad8e639bb07fe942d21dd4 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-22T15:54:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_thf.pdf: 5178949 bytes, checksum: 404b00dd3aad8e639bb07fe942d21dd4 (MD5) Previous issue date: 2017-06-12 / Inflammatory Cytokines and chemokines as response biomarkers in major depression. Mounting evidence suggests that aberrations in immune-inflammatory pathways contribute to the pathophysiology of major depressive disorder (MDD), and individuals with MDD may have elevated levels of predominantly pro-inflammatory cytokines and C-reactive protein. In addition, previous meta-analyses suggest that antidepressant drug treatment may decrease peripheral levels of interleukin-1 beta (IL-1β) and IL-6. Recently, several new studies examining the effect of antidepressants on these cytokines have been published, and so we performed an up-dated meta-analysis of studies that measured peripheral levels of cytokines and chemokines during antidepressant treatment in patients with MDD. The PubMed/MEDLINE, EMBASE, and PsycInfo databases were searched from inception through March 9th, 2017. Forty-five studies met inclusion criteria (N=1517). Peripheral levels of IL-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-α), IL-1β, IL-10, IL-2, IL-4, interferon-γ, IL-8, the C-C motif ligand 2 chemokine (CCL-2), CCL-3, IL-1 receptor antagonist, IL-13, IL-17, IL-5, IL-7, and the soluble IL-2 receptor were measured in at least three datasets and thus were meta-analyzed. Antidepressant treatment significantly decreased peripheral levels of IL-6 (Hedges g = -0.454, P < 0.001), TNF-α (g = -0.202), IL-10 (g = -0.566), and CCL-2 (g = -1.502). These findings indicate that antidepressants decrease several markers of peripheral inflammation. However, this meta-analysis did not provide evidence that reductions in peripheral inflammation are associated with antidepressant treatment response although few studies provided separate data for treatment responders and non-responders. / Um considerável corpo de evidência sugere que alterações em vias imuno-inflamatórias contribuem para a fisiopatologia do Transtorno Depressivo Maior (TDM), e indivíduos com TDM podem ter níveis elevados predominantemente de citocinas pró-inflamatórias. Metanálises prévias sugerem que o tratamento com fármacos antidepressivos pode diminuir o nível periférico de interleucina-1 beta (IL-1) e IL-6. Recentemente foram publicados muitos novos estudos examinando o efeito dos antidepressivos nestas citocinas e portanto foi realizada uma Metanálise de estudos que avaliaram os níveis periféricos de citocinas e quimiocinas durante tratamento antidepressivo em pacientes com TDM. As bases de dados PubMed/MEDLINE, EMBASE e PsychInfo foram utilizadas, buscando referencias do seu início até 09 de março de 2017. Quarenta e cinco estudos preencheram critérios de inclusão (N=1517). Os níveis periféricos de IL-6, Fator de necrose tumoral alfa (TNF-), IL-1, IL-10, IL-2, IL-4, interferon-, IL-8, ligante C-C de quimiocinas (CCL-2), CCL-3, antagonista do receptor de IL-1, IL-13, IL-17, IL-5, IL-7 e o receptor solúvel de IL-2 foram medidos em pelo menos três bancos de dados e então foram metanalisados. O tratamento antidepressivo reduziu significativamente os níveis de IL-6 (g de Hedge= -0,454, P< 0,001), TNF- (g= - 0,202), IL-10 (g=-0,566), e CCL-2 (g= -1,502). Estes achados indicam que o tratamento antidepressivo diminui vários marcadores periféricos de inflamação. Entretanto esta metanálise não forneceu evidências de que a redução nos níveis inflamatórios está associada com resposta terapêutica, embora uma pequena parcela de estudos separem respondedores de não-respondedores.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2018-01-16T03:20:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 349408.pdf: 2288129 bytes, checksum: a4fc05044f64736707c58e4fd7f5672f (MD5) Previous issue date: 2017 / A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune inflamatória do sistema nervoso central caracterizada pela desmielinização axonal dos neurônios presentes no cérebro e medula espinhal. Dentre as terapias modificadoras da doença disponíveis para o tratamento da EM, destaca-se o interferon-beta (IFN-ß). O IFN-ß é uma citocina da família dos interferons (IFNs) do tipo I com características atividades antivirais, antiproliferativas e imunomodulatórias. O IFN-ß têm sido utilizado para o tratamento da EM há mais de 20 anos, mas apesar dos comprovados benefícios promovidos por sua utilização, o tratamento com IFN-ß pela via subcutânea promove o desenvolvimento de dor e edema em pacientes com EM. Esses efeitos adversos apresentam significativo impacto sobre os pacientes com EM por promoverem redução na qualidade de vida assim como na adesão dos pacientes ao tratamento. Os mecanismos responsáveis por mediar a dor e o edema produzidos pela administração subcutânea do IFN-ß são desconhecidos até hoje, e não existe descrito na literatura nenhum modelo animal que possa ser utilizado para investigar como o IFN-ß induz tais efeitos adversos. Considerando o exposto, o presente estudo objetivou caracterizar um modelo animal de nocicepção e edema induzidos pela injeção subcutânea do IFN-ß no qual se possa investigar os possíveis mecanismos responsáveis por mediar esses efeitos adversos. Animais machos adultos das linhagens C57BL/6-UFSC e A129S2/SvPas (Selvagem e IFN-aßR1-/-) foram utilizados, e os experimentos foram conduzidos em blocos com a utilização de estratégias de randomização e cegamento. O IFN-ß, assim como o IFN-a, foi avaliado quanto à sua capacidade de produzir efeitos hiperalgésicos (Limiares mecânicos e escores de guarda da pata pós-teste de von Frey) e edematogênico (aferição de espessura da pata injetada) após sua administração subcutânea em diferentes doses (1x10², 3x10², 1x10³ UI/sítio). Em comparação com o grupo veículo, animais que receberam IFN-ß (1x10³ UI/sítio) desenvolveram hiperalgesia e edema de forma rápida e prolongada, enquanto o IFN-a promoveu os mesmos efeitos, mas de forma intermitente e menos intensa. Animais selvagens e IFN-aßR1-/- também desenvolveram hiperalgesia e edema após a administração do IFN-ß. Com exceção do inibidor de JAK1 (PF-04965842), que apresentou efeito anti-hiperalgésico parcial, as demais estratégias farmacológicas utilizadas (antagonistas TRPV1 e TRPA1, ablação de fibras TRPV1+/TRPA1+ com resiniferatoxina, inibidor de PKC, antagonista NMDAR, inibidor de canais HCN e estabilizador de mastócitos) não foram eficazes em prevenir os efeitos hiperalgésicos e edematogênico induzidos pela administração subcutânea do IFN-ß. Conjuntamente, esses dados demonstram a padronização de um modelo animal que pode ser utilizado para o estudo dos mecanismos responsáveis por mediar os efeitos adversos locais (dor e edema) promovidos pelo IFN-ß administrado via subcutânea. / Abstract : Multiple sclerosis (MS) is a central nervous system autoimmune inflammatory disease characterized by the axonal demyelination of neurons present in the brain and spinal cord. IFN-ß stands out among the disease-modifying therapies available for the treatment of MS. IFN-ß is a cytokine belonging to the type I interferons (IFNs) family, which presents hallmark antiviral, antiproliferative and immunomodulatory activities. IFN-ß has been used for the treatment of MS for more than 20 years, but despite the proven benefits from its use, IFN-ß-based treatment through subcutaneous injection promotes the development of both pain and edema in MS patients. These adverse effects have a significant impact on MS patients as they reduce quality of life as well as compliance of patients to the IFN-ß-based treatment. The mechanisms responsible for underlying the development of pain and edema upon subcutaneous injection of IFN-ß remain unknown, and there is no animal model described in the literature that could be used to investigate how IFN-ß promotes such adverse effects. Taking this into consideration, the present study aimed to characterize an animal model of both nociception and edema induced by the subcutaneous injection of IFN-ß, in which the mechanisms responsible for mediating such adverse effects can be assessed. Adult male mice from the C57BL/6-UFSC and A129S2/SvPas (Wild-type and IFN-aßR1-/-) lineages were used, and experiments were conducted in blocks with utilization of both randomization and blinding strategies. IFN-ß, likewise IFN-a, was assessed regarding its potential to induce hyperalgesic effects (Mechanical threshold and paw guarding behavior score post-von Frey test) and edema following its subcutaneous injection in different doses (1x10², 3x10², 1x10³ IU/site; s.c.). When compared to the vehicle group, animals that received IFN-ß (1x10³ IU/site) developed rapid and long-lasting hyperalgesia and edema, whilst IFN-a promoted the same effects, but in an intermittent and less intense fashion. Wild-type and IFN-aßR1-/- animals also developed hyperalgesia and edema upon IFN-ß administration. Except for the JAK1 inhibitor (PF-04965842), which produced a partial anti-hyperalgesic effect, other pharmacological strategies used (TRPV1 and TRPA1 antagonists, TRPV1+/TRPA1+ positive fibers with resiniferatoxin, PKC inhibitor, NMDAR antagonist, HCN channels inhibitor, mast cell stabilizer) were not able to prevent the hyperalgesic and edematogenic effects induced by the subcutaneous injection of IFN-ß. Collectively, these data depict the standardization of an animal model that can be used for the study of the underlying mechanism responsible for mediating the local adverse effects (pain and edema) promoted by subcutaneously administered IFN-ß.

Resumo não disponível

Fundamentação: Evidências experimentais e clinicas apontam um estado gradativo de ativação inflamatória em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC). Níveis elevados de diversas citocinas são encontrados na circulação e no músculo cardíaco de indivíduos com ICC, correlacionando-se, invariavelmente, com o grau de gravidade da doença e agindo na disfunção endotelial, na indução de anemia, na apoptose miocitária e na perda gradativa de massa muscular esquelética. O treinamento aeróbico diminui a inflamação ICC. Nossa hipótese foi de que pacientes com ICC apresentariam atenuação do estado inflamação após uma sessão de exercício resistido. Objetivo: Verificar os efeitos agudos e subagudos do exercício resistido sobre o perfil inflamatório de pacientes ICC. Métodos: Estudo transversal com onze pacientes com ICC e 10 controles hígidos. Ambos os grupos realizaram uma sessão de exercício resistido para membros inferiores que incidiu em o indivíduo realizar extensão de joelho na intensidade de 70% de 1-RM (repetição máxima), com tempo de execução controlado por metrônomo consistindo em 3 segundos na fase concêntrica e 3 segundos na fase excêntrica. Previamente ao início do exercício, foi realizado um aquecimento de 2 séries de 15 repetições, a 10% de 1-RM. A extensão de joelho foi realizada em 5 séries de 15 repetições com 1 min e 30 seg de intervalo entre as séries. Os padrões de respiração que foram aplicados se referem à expiração na fase concêntrica e inspiração na fase excêntrica. Antes do início do exercício, bem como em todos os intervalos entre séries e ao término do esforço, a pressão arterial foi mensurada através de método oscilométrico. Ao final da coleta os indivíduos realizaram uma sessão de 5 a 10 minutos de alongamento passivo. Resultados: pacientes com ICC apresentaram um aumento significativo da interleucina-6 (IL-6) e interleucina-18 (IL-18) nos níveis plasmáticos durante o pico do exercício (P<0.05 vs basal) e uma redução significativa em relação aos níveis basais 120 min pós-exercício (P<0.05 vs basal). Houve também um aumento na interleucina-10 (IL-10) até 60 min pós-exercício em pacientes com ICC (P<0.05 vs basal). O mesmo padrão de resposta paa todas as citocinas foi observado, exceto paraIL-6, no grupo de controle. O grupo ICC demonstrou uma cinética de recuperação de lactato retardada em comparação aos controles (P<0.001 vs controles hígidos). A ativação muscular global mostrou uma maior variação percentual em todos os exercícios, exceto na 1ª série, no grupo ICC comparado com os controles (62 ± 4 vs. 43 ± 5%, P<0.05). Conclusão: Nossos resultados sugerem que uma sessão de exercício resistido isolado pode promover uma redução no estado inflamatório após esforço em pacientes com ICC.