Arrière-plan: les cellules tumorales circulantes (CTC) sont détectables dans de nombreux cancers et peuvent être utiles cliniquement pour le pronostic de la maladie, pour mesurer la récidive et pour prédire la sensibilité aux medicaments chimiothérapeutiques. Au cours des dernières années, l’études des CTC dans de nombreux cancers tels que le cancer du sein, du poumon, du côlon et de la prostate a grandement évolué. Alternativement, il y peu d'études à ce sujet concernant le cancer du col de l’utérus (CCU). Objectifs: Notre objectif est d’optimiser le processus d'enrichissement des CTC dans le CCU et la détection moléculaire des biomarqueurs E6 et E7. Matériel et Méthodes: Dans l’optique de mimer la présence de CTC dans le sang, nous avons dilué des cellules cancéreuses CaSki VPH16-positif provenant d’un CCU dans du sang humain prélevé sur des volontaires sains. Les CaSki ont été collectées suite à une centrifugation par densité avec le Ficoll, la lyse des globules rouges (RBC) et la lyse des RBC combinée avec un enrichissement positif et négatif à l’aide de marqueurs de surface cellulaire. Les CTC ont été détectées par la mesure d’expression des oncogènes E6 et E7 du virus du papillome humain (VPH), de la cytokératine 19 (CK19) et de la cycline p16INK4 en utilisant la technique quantitative en temps réel de Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction (qRT-PCR). Pour valider notre méthode de détection des CTC in vivo, nous avons recruté dix patientes atteintes d’un CCU VPH16 positif et six contrôles sains. Résultats: Dans le modèle de dilutions de cellules CaSki, la lyse des RBC seule ou combinée avec l'enrichissement négatif ou positif suggèrent des limites de détection de 1 CTC par mL de sang pour tous les biomarqueurs moléculaires utilisés. La sensibilité de détection est accrue lors de l'utilisation de l’enrichissement positif et négatif en réduisant le bruit de fond causé par les monocytes sanguins. Contrairement aux oncogènes E6 et E7, les marqueurs CK19 et p16INK4A ont été détectés chez des individus sains, les niveaux d'expression de base appropriés doivent donc être déterminés avec précision par rapport aux patientes CCU. Le gradient de densité par Ficoll a une limite de détection de seulement environ 1000 cellules par mL de sang. Enfin, les CTC ont été détectées dans 2/10 patientes en utilisant le marqueur CK19. Cependant, ces patientes étaient négatives pour les oncogènes E6/E7. Le marqueur p16INK4A était exprimé au même niveau dans tous les échantillons (CCU et normaux). Conclusion: Notre étude suggère que les oncogènes E6 et E7 du VPH16 sont les marqueurs biologiques les plus sensibles et spécifiques en qRT-PCR pour détecter les CTC dans le modèle de dilution de cellules de CCU dans le sang. Chez les patientes atteintes d’un CCU de stade précoce, seulement CK19 a révélé la présence potentielle de CTC, ce qui suggère que ces cellules sont rares à ce stade de la maladie. Mots clés: cancer du col de l’utérus, cellules tumorales circulantes, RT-qPCR, E6 et E7, CK19, p16INK4A, enrichissement immunomagnétique, détection moléculaire. / Background: Circulating tumor cells (CTCs) have been detected in many cancers and are used in multiple clinical applications including disease prognosis, tumor recurrence prediction and prediction of tumor sensitivity to chemotherapeutic drugs. Studies in most major solid cancer(s) (breast, lung, colon and prostate) are progressing rapidly, but there has been very little progress concerning uterine cervical cancer (UCC).Objective: our aim is to optimize enrichment processes and the molecular biomarker-based detection of human circulating tumor cells (CTCs) in uterine cervical cancer (UCC). Material & Methods: To mimic CTCs in patients, we designed an experimental spiking model where the CaSki HPV16-positive UCC cell line was serially diluted and spiked into human blood collected from healthy volunteers. CaSki CTCs were enriched using either Ficoll density centrifugation, red blood cell (RBC) lysis or RBC lysis combined with cell surface markers negative or positive enrichment. CTCs were detected using real-time quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction (qRT-PCR) to measure the gene expression of human papillomavirus (HPV) viral oncogenes (E6 and E7), cytokeratin 19 (CK19), or the cyclin dependent kinase inhibitor p16INK4A. Finally, ten HPV16- positive UCC patients and six healthy controls were recruited to validate CTCs detection in vivo. Result: In the spiking model, RBC lysis alone or combined with negative or positive enrichment suggests detection limits close to 1 CTC per mL of blood for all molecular biomarkers used. The sensitivity of detection increased when using positive and negative enrichment probably by reducing the peripheral blood mononuclear cell-derived RNA background. Unlike HPV oncogenes, CK19 and p16INK4A were detected in normal individuals, thus appropriate basal expression levels need to be accurately determined compared to cancer patients. Alternatively, Ficoll density gradient had a detection limit of only about 1000 cells per mL of blood. Finally CTCs were detected in 2/10 patients using CK19. None of the patients had E6/E7 transcripts and p16INK4A was expressed at similar level across all samples (cancer and healthy). Conclusion: qRT-PCR of HPV16 E6 and E7 is the most sensitive and specific biomarker used to detect CTCs in the spiking model. In early disease UCC patients, only CK19 revealed the presence of CTCs suggesting that these cells are rare at that stage of the disease. Keywords: uterine cervical cancer, circulating tumor cells, qRT-PCR, E6 and E7 oncoprotein, CK19, p16INK4A, immune-magnetic enrichment, molecular detection.

A l'échelle mondiale, le cancer du col de l'utérus (CCU) constitue un problème majeur de santé publique touchant 528 000 femmes, il est responsable de 266 000 décès chaque année. Son taux d'incidence varie d'un pays à l'autre et reste remarquablement plus élève dans les pays en voie de | développement où l'accès aux soins, même primaires reste précaire. De nombreuses études I épidémiologiques ont démontré qu'environ 99,7 % des cancers du col de l'utérus sont associés à l'infection par des Papillomavirus Humains (HPV) oncogènes, en particulier les HPV16 et 18. Ces données ont permis le développement de vaccins prophylactiques dirigés contre ces deux génotypes viraux. Il s'agit d'un des! cancers les plus faciles à prévenir et à traiter a condition qu'il soit détecté suffisamment tôt et traité| correctement. L'objectif de ce travail de thèse était d'étudier deux populations de femmes à risque du CCU qui vivent sur deux continents différents (Afrique/Europe). Ces deux populations étaient référées auprès de médecins hospitaliers pour des problèmes gynécologiques. La majorité des femmes n'avaient pas été dépistées (femmes marocaines), ou avaient été sous-dépistées selon les recommandations de l'ANAES (femmes françaises de plus de 65 ans). Au cours de cette étude, les femmes ont eu un frottis cervico-utérin (FCU) pour une analyse cytologique et une recherche d'ADN d'HPV, soit par amplification de cible (PCR ; population marocaine), soit par amplification de signa! (test hc2 ; population française). Les échantillons; HPV positifs ont ensuite été génotypes, soit par génotypage complet (INNO-LiPA ; population marocaine),| soit par génotypage partiel (qPCR HPV16,18 et 45 ; population française). Les frottis étaient normaux dans la majorité des cas : chez 81,9% des femmes marocaines et 68,6% des femmes françaises. Les frottis de signification indéterminée (ASC-US) ont été diagnostiqués chez 15,8% des femmes françaises. Les frottis en faveur d'une lésion de bas grade (LGSIL) étaient observes chez 12,9% des femmes marocaines et 7,4% des femmes françaises. Les frottis en faveur d'une lésion de haut grade (HGSIL) étaient de 5,2% chez les femmes marocaines et 4% chez les femmes françaises. Les frottis évocateurs de cancer ont été décelés uniquement dans la population française (2,9%). La prévalence d'HPV était du même ordre de grandeur (23%) dans les 2 populations et augmentait avec la sévérité de la lésion cytologique pour atteindre 75% dans les frottis HGSIL chez les femmes marocaines et plus de 90% chez les femmes françaises. La quasi-totalité des échantillons en faveur d'un CCU étaient infectés par un HPV. Par ailleurs, dans les deux populations, le génotype prévalent dans tous les types de frottis était THPV16, génotype le plus cardnogène. Un tiers (36,2%) de la cohorte des femmes marocaines était infecté par le VIH, qui s'est avéré le plus important facteur prédictif de l'infection HPV, indépendamment des autres facteurs de risqueI étudiés (caractéristiques sociodémographiques, comportement sexuel, tabagisme...). En France, le dépistage du CCU est préconisé tous les trois ans chez les femmes de 25 à 65 ans. Toutefois, les femmes âgées de plus de 65 ans dont l'espérance de vie est élevée et qui n'ont pas été ou qui ont été mal dépistées pourraient bénéficier d'un test HPV dont la Valeur Prédictive Négative est très élevée. Au Maroc, en l'absence de dépistage organise, il est aussi souhaitable de proposer un test HPV dans le cadre du dépistage j du CCU. La vaccination anti-HPV pourrait aussi prévenir ce cancer. / Worldwide, cervical cancer (CC) is a major public health problem affecting 528 000 women and responsible for 266 000 deaths every year. Its incidence rate varies from one country to another and remains remarkably higher in developing countries where access to care, even primary remains precarious. Many epidemiological studies have shown that approximately 99.7% of cancers of the cervix are associated with infection with oncogenic Human Papillomavirus (HPV), especially HPV16 and 18. These data allowed the development of prophylactic vaccines directed against these two viral genotypes. It is one of the easiest cancers to prevent by early detection of precancerous lesions. The objective of this PhD thesis work was to study two populations of women at risk of CC who live on two different continents (Africa / Europe). These two populations were referred to hospital doctors for gynecological problems. The majority of women were not screened (Moroccan women) or were under-screened according to ANAES recommendations (French women over 65 years). At entry in the study, women had a cervical smear for cytology and HPV DNA research, either by target amplification (PCR; Moroccan population) or signal amplification (hc2 test; French population). HPV positive samples were then genotyped, either with full genotyping (INNO-LiPA; Moroccan population) or with partial genotyping (qPCR targeting HPV16,18 and 45; French population). Smears were normal in most cases: in 81.9% of Moroccan women and 68.6 % of French women. Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASC-US) were diagnosed in 15.8% of French women. Smears in favour of low grade lesion (LGSIL) were observed in 12.9% of Moroccan women and 7.4 % of French women. Smears in favour of high grade lesion (HGSIL) were in 5.2 % of Moroccan women and 4% of French women. Smears suggestive of cancer were detected only in the French population (2.9%). The prevalence of HPV was of the same order of magnitude (23%) in both populations; and increased with the severity of cytological lesions to reach 75% in HGSIL smears among: Moroccan women and over 90% among French women. Almost ail samples with CC were infected with high risk HPV. Furthermore, in both populations, the most prevalent genotype in ail types of smear wasHPV16, known to be the most carcinogenic. One third (36.2%) of the cohort of Moroccan women was infected with HIV, which was the most powerful predictor of HPV infection, independent of other risk factors studied (sociodemographic characteristics, sexual behavior, smoking ...).In France, CC screening is recommended every three years for women 25 to 65 years. However, women over 65 whose life expectancy is high and who have not been or have been poorly screened could benefit from an HPV test. In Morocco, in absence of organized screening, it is also desirable to provide an HPV test as a part of CC screening. The HPV vaccines could improve the situation by reducing the incidence and mortality from this cancer

Les Serious Games sont des jeux vidéo qui n’ont pas pour objectif premier le divertissement et qui peuvent être utilisé pour l’enseignement. Pertinents dans de nombreux domaines d’éducation, ils posent pourtant des problèmes liés à leur création fastidieuse et coûteuse en moyens et en temps. Dans cette thèse, nous nous intéressons tout particulièrement aux Serious Games pour l’éducation, appelés Learning Games (LG) et plus particulièrement aux LG pour la formation continue pour les étudiants en école d’ingénieur. Tout d’abord, nous avons procédé à une étude des besoins concrets des créateurs de LG, ainsi qu’à un état de l’art des méthodologies et des outils existants. En premier lieu, ces recherches nous ont montré qu’il n’existait aucune solution adaptée pour faciliter la collaboration entre les différents concepteurs de LG, occupant des rôles complémentaires (expert du domaine, expert pédagogique, game designer…). Nos recherches mettent également en avant le besoin de modélisation et de représentation du scénario du LG pour aider les concepteurs à imaginer un LG qui soit à la fois ludique et attractif tout en gardant le fort potentiel éducatif indispensable à la formation. Pour répondre au premier besoin, nous proposons une méthodologie globale de création collaborative de LG, détaillant chaque tâche des acteurs ainsi que les outils mis à leur disposition. Pour répondre au deuxième besoin, nous proposons un modèle de scénarisation de LG qui représente d’un côté la structure pédagogique choisie par l’expert pédagogique et de l’autre côté la mise en scène ludique imaginée par le game designer. Pour réifier nos propositions, nous avons développé un environnement informatique d’aide à la conception, appelé LEGADEE (LEarning GAme DEsign Environment). LEGADEE guide chaque concepteur avec une « barre d’outils » adaptée à son rôle spécifique et qui propose également un système de validation qui analyse la création en cours. Enfin, nous avons imaginé un protocole d’évaluation pour valider notre environnement auteur ainsi que la méthodologie et le modèle proposés dans lequel nous comparons 24 scénarios de LG dont la moitié a été conçu avec LEGADEE et la moitié sans. Notre évaluation montre que l’utilisation de notre outil a tendance à améliorer certains critères qualité des LG. Elle montre aussi les limites de nos hypothèses et donne des pistes d’améliorations futures, tant sur LEGADEE que sur la méthode d’évaluation elle-même. / Serious Games are computer games that are designed for a primary purpose other than pure entertainment and that can be used for teaching. Although they are relevant to many fields of education, their development remains very expensive and time consuming. In this thesis, we focus mainly on Learning Games (LGs), that is on Serious Games designed for educational purposes, and more specifically on LGs used for training students in engineering schools. The first part of the thesis is devoted to an analysis of the needs of those who create LGs and a state of the art in terms of methodologies and tools available. Our study shows the need to facilitate collaboration between the various actors, with complementary roles, involved in the development of a LG (domain expert, pedagogical expert, game designer ...). Our research also highlights the need for models and visual representations of the LG scenario to facilitate the design of LGs that are fun and attractive while still maintaining their educational values. To address the first need, we propose a global collaborative methodology for creating LGs in which we indentify the tasks assigned to each actor who is involved in the creation process and the tools available. To meet the second need identified by our preliminary study, we propose a LG scenario model that represents the educational structure chosen by the pedagogical expert and also the way this structure is integrated into a game scenario imagined by the game designer. To reify our proposals, we have developed an authoring environment called LEGADEE (LEarning Game DEsign Environment) that guides each designer with a "toolbar" adapted to his or her role and also provides a validation system that analyzes the ongoing creation. Lastly, we have designed an evaluation protocol to validate our authoring environment as well as the methodology and the models proposed during which we compare 24 LGs of which half were created with LEGADEE and half without. Our evaluation indicates that our tool tends to improve the quality of LGs at several levels. It also brings to light the limits of our work and provides guidance for future improvements of LEGADEE and the evaluation process itself.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:46:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 410618.pdf: 7200583 bytes, checksum: aaeef62cbb7ab14baa319cc5ee5ba833 (MD5) Previous issue date: 2009-03-17 / Este trabalho tem por objetivo analisar o projeto colonizador particular da Empresa de Coloniza??o Dr. Herrmann Meyer e a sua implementa??o no complexo colonial, sob os aspectos cultural, econ?mico e social, nas primeiras d?cadas do s?culo XX, na regi?o Noroeste do Rio Grande do Sul. Trata-se de uma empresa de capital estrangeiro, com sede em Leipzig, Alemanha, de propriedade do Dr. Herrmann Meyer, s?cio-propriet?rio do Instituto Bibliogr?fico daquela cidade, que tinha como prop?sito formar uma col?nia ?tnica alem?, a-confessional, proporcionando o suporte necess?rio para que imigrantes e colonos alcan?assem um r?pido desenvolvimento econ?mico e social, oferecendo assist?ncia religiosa e educacional, bem como a possibilidade de se tornarem propriet?rios de um lote colonial. Era um empreendimento com fins lucrativos, mas, ao mesmo tempo, pretendia-se diferenciado em rela??o a similares pelo seu trabalho cultural em prol da manuten??o da germanidade, ponto ressaltado pela propaganda. Delimita-se como espa?o de estudo um complexo colonial localizado nos munic?pios de Cruz Alta (col?nia Neu-W?rttemberg, hoje munic?pios de Panambi e Condor) e Palmeira das Miss?es (col?nias Xingu, Erval Seco, respectivamente, munic?pios de Novo Xingu e Erval Seco; posse Boi Preto, atual distrito do munic?pio de Chapada), no per?odo entre 1897, quando a empresa iniciou a compra de terras, e 1932, ano que marca o encerramento oficial das suas atividades, em virtude do falecimento de seu propriet?rio. Para a realiza??o da pesquisa e o tratamento das fontes, buscou-se aporte te?rico-metodol?gico na micro-hist?ria. Assim, trata-se de um estudo de (i)migra??o e coloniza??o, vinculado ? nova hist?ria cultural.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:35:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 432976.pdf: 13950952 bytes, checksum: 85bef78387928925cf69df3245a8d8b9 (MD5) Previous issue date: 2011-03-30 / Os defeitos ?sseos podem ser considerados cr?ticos ou n?o, de acordo com sua capacidade de reparo normal pelo organismo evitando sequelas ?sseas. O tempo decorrido para ocorrer esse reparo acabar? trazendo alguma sequela tempor?ria para o paciente. Esse estudo teve como objetivo avaliar e comparar a influ?ncia de c?lulas mesenquimais indiferenciadas, cultivadas sob membranas de col?geno, no reparo de defeitos ?sseos em f?mur de ratos. Dos 14 animais utilizados na pesquisa, dois foram doadores de medula ?ssea e doze compuseram a amostra. Os animais foram submetidos a quatro danos teciduais no f?mur direito: Grupo 1, com c?lulas mesenquimais indiferenciadas dilu?das em soro fisiol?gico e recobertas por membrana de col?geno; Grupo 2, com c?lulas mesenquimais indiferenciadas dilu?das em gel de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); Grupo 3, com c?lulas mesenquimais indiferenciadas dilu?das em gel de HPMC e recobertas com membrana de col?geno; e Grupo 4, controle: reparo espont?neo. Quatro animais foram eutanasiados nos per?odos de 7, 18 e 30 dias p?s-operat?rios e avaliados por meio de histologia com hematoxilina e eosina em micorscopia de luz e demicroscopia eletr?nica de varredura. Todos os grupos estudados tiveram reparoda cavidade ?ssea formada, muito embora somente o grupo controle tenha apresentado forma??o de cortical ?ssea na sua por??o externa em 30 dias. O presente estudo sugere que o uso de c?lulas mesenquimais indiferenciadas n?o contribui para acelerar o processo de reparo ?sseo em defeitos n?o cr?ticos. O uso desses biomateriais pode inclusive atrasar o processo de reparo ?sseo, uma vez que o organismo ter? que reabsorver esse biomaterial, ao mesmo tempo que dever? estar formando novo osso

À l'heure actuelle, une large proportion des recherches vouées à l'identification et au développement de nouvelles thérapies anticancéreuses est basée sur l'apoptose. Dans les dernières décennies, divers composés phytochimiques ont été caractérisés comme des agents pharmacologiques susceptibles d'éliminer les cellules cancéreuses via l'induction de l'apoptose. Parmi ceux-ci, l'isoliquiritigénine (ILG), un flavonoïde naturellement présent dans les racines de réglisse, se distingue des autres par ses nombreuses propriétés thérapeutiques incluant une activité antitumorale. Chez les mammifères, les cellules apoptotiques (CA) peuvent être complètement dégradées via leur capture par des cellules phagocytaires spécialisées ou servir de vecteurs d'ADN dans un processus appelé transfert horizontal de gènes (THG). Ainsi, il a été mis en évidence que des CA dérivées de cancer du col de l'utérus peuvent induire le transfert de séquences d'oncogènes de papillomavirus humains (HPV) à des fibroblastes primaires humains (HPFs) qui acquièrent des propriétés de cellules transformées. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'internalisation de CA par les fibroblastes, un modèle de phagocyte non-professionnel, n'ont pas encore été clairement identifiés et la caractérisation de ces événements qui précèdent le THG est essentielle à la compréhension de ce processus et de la transformation des cellules receveuses qui peut en découler.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse étaient, (i) d'analyser les effets anticancéreux de l'ILG sur des cellules dérivées de cancer du col de l'utérus, (ii) de caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la capture des CA par les HPFs, (iii) d'étudier les événements cellulaires qui font suite à ce processus comme la maturation des phagosomes, le THG et l'acquisition de propriétés de transformation et enfin, (iv) de démontrer la preuve de la conservation de la capacité tumorigénique des CA in vivo.Un premier travail a permis de mettre en lumière les propriétés antitumorales de l'ILG via une multiplicité d'actions sur des modèles cellulaires de cancer du col de l'utérus in vitro, incluant des activités anti-proliférative, pro-apoptotique, anti-migratoire. Concernant la lignée cellulaire Ca Ski, p53 sauvage et représentative du carcinome du col utérin le plus fréquent, associé à une infection transformante par HPV16, l'apoptose induite par l'ILG semble dépendante de p53 et de la mitochondrie, mais aussi de la voie des récepteurs de mort, comme attesté par l'augmentation des niveaux de protéines p53 et p21, la dissipation du potentiel membranaire mitochondrial, la libération du cytochrome c et le clivage des caspases-9, -8 et -3. Ces effets pourraient être la conséquence de la diminution de l'expression de l'oncoprotéine virale E6 d'HPV16 induite par l'ILG entraînant la restauration de l'expression de p53. Nos travaux révèlent un fort potentiel de l'ILG contre différents types de cellules malignes et ouvrent le champ à de nouvelles modalités de traitement des cancers associés à HPV. / Most of the research strategies aiming at improving anticancer therapies currently target apoptosis. Over the last decades, several natural products derived from herbal medicine or food have been identified as pharmacological agents for cancer cell elimination through apoptosis induction. Among them, isoliquiritigenin (ILG) is a chalcone derivative isolated from liquorice and shallots which exhibits a wide variety of biological functions including antitumor properties.In mammals, apoptotic cells (AC) can either be eliminated after their capture by specialized phagocytes or act as vectors of DNA in a process named horizontal gene transfer (HGT). For instance, AC derived from cervical cancer cells can transfer human papillomavirus (HPV) oncogene sequences to human primary fibroblasts (HPFs) which subsequently acquire transformed cell properties. The molecular mechanisms underlying AC uptake by HPFs, a model of non-professional phagocytes, have not been clearly identified. Characterizing these upstream events appears critical to broaden our understanding of HGT and the ultimate transformation of recipient cells which may subsequently occur.The aims of this work were to (i) study the antitumor effects of ILG on cervical cancer cell lines,(ii) characterize the cellular and molecular mechanisms underlying AC uptake by HPF, (iii) study the cellular events which occur in HPFs following AC engulfment such as phagosome maturation, HGT and acquisition of transformed properties, and (iv) evaluate the tumorigenic properties of AC in vivo.In a first part of this PhD project, we found that ILG exhibits multiple antitumor actions on cervical cancer cells in vitro including anti-proliferative, pro-apoptotic and anti-migration properties. Further studies on apoptosis-related events were conducted in Ca Ski cells (p53wt, HPV16 DNA positive), which are representative of the most frequent cervical carcinoma. The treatment of Ca Ski cells with ILG is associated with increased levels of p53 and p21 proteins, loss of mitochondrial membrane potential, cytochrome c release and caspase-9, -8 and -3 cleavage. These features suggest that ILG-induced apoptosis is dependent on p53 and involve both mitochondrial and death receptor- mediated pathways. The effect of ILG in Ca Ski cells may be partly explained by the decrease of HPV16 E6 oncoprotein expression and the associated raise of p53 levels observed after cell treatment. Our work highlights the potential of ILG as an antitumor agent and provides the opportunity of new treatment. ln the second part of this work, we set up a method based on flow cytometry to quantitatively analyze AC uptake. This original method and microscopy analysis allowed us to show that HPFs act as non-professional phagocytes and are able to engulf subcellular fragments rather than dying whole cells, with lower efficiency and rapidity compared to professional phagocytes as macrophages. Uptake of AC by HPFs depends on time, temperature and the presence of bivalent ions. Morphological analysis and fonctional assays using endocytosis inhibitors revealed a mechanism related to phagocytosis and/or macropinocytosis. The recognition of phosphatidylserine exposed on the surface of AC by their receptor BAIl has emerged as a required event for AC uptake by HPFs.

Submitted by Sandra Pereira (srpereira@ufrrj.br) on 2018-01-26T11:55:08Z No. of bitstreams: 1 2010 - Marlon Javier M?ndez Saztoque.pdf: 4014811 bytes, checksum: 7538e5c2b02c55d16453765650c5b111 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-26T11:55:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010 - Marlon Javier M?ndez Saztoque.pdf: 4014811 bytes, checksum: 7538e5c2b02c55d16453765650c5b111 (MD5) Previous issue date: 2010-09-14 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior, CAPES, Brasil. / Following the identification and analysis of multiple ruralities in dispute, that is, the interaction between frames of differentiated social relations generated by actors gathered around certain common purposes, informed, and characterized by different ways of representing the country that guides the conduct of various actors , the thesis aims to analyze the dynamics of the rural municipality of Manizales, State of Caldas, Colombia. The analysis is based on the identification of conflicts and solidarities of the interaction between the various actors who mobilize the rural dynamics (agricultural producers, farmers, environmentalists, activists, academics and students, visitors and tourists, among others), from the junction of four operational categories (productive rurality, contestatory rurality, hedonistic rurality, fragile rurality), and synthesizer designed as descriptors of the various ways of perceiving the rural identifiable locally. The points of divergence and convergence findings shall go around five major themes: a) the disagreement between specialization in coffee crop diversification or agri-food production as an alternative for local farmers, b) the dispute arose over the treatment of family farmers unproductive as actors and their design as social and political actors with the potential to operate with greater autonomy, c) the approach of the proposed conversion agroecology as a strategy to create a "new society" as opposed to their conception and design of adjustment to the demands of contemporary market dynamics, d) the divergence between the rural tourism as an opportunity for private business and his understanding as a community development strategy, and e) the disagreement between the decision to encourage youth to stay in rural areas and encourage their departure. Finally, analysis of the dispute stems ruralities in a series of guidelines about how to leverage synergies and negotiate the conflicts found, working as informants for the formulation of local development policies. / Partindo da identifica??o e an?lise das m?ltiplas ruralidades em disputa, isto ?, da intera??o entre tramas diferenci?veis de rela??es sociais geradas por atores congregados em torno de certos prop?sitos comuns, informadas e caracterizadas pelas diversas formas de representar o rural que orienta o proceder destes diversos atores, a tese visa analisar a din?mica rural do munic?pio de Manizales, Estado de Caldas, Col?mbia. A an?lise se fundamenta na identifica??o de conflitos e solidariedades resultantes da intera??o entre os diversos atores que mobilizam a din?mica rural (produtores agr?colas, extensionistas, ambientalistas, ativistas, acad?micos e estudantes, visitantes e turistas, dentre outros), a partir do cruzamento de quatro categorias operativas (ruralidade produtivista, ruralidade contestat?ria, ruralidade hedon?stica e ruralidade fragilizada), concebidas como descritoras e sintetizadoras das variadas formas de perceber o rural identific?veis no ?mbito local. Os pontos achados de diverg?ncia e converg?ncia iram em torno de cinco eixos principais: a) o desentendimento entre a especializa??o na cultura do caf? ou a diversifica??o agroalimentar como alternativa produtiva para os agricultores familiares locais, b) a disputa suscitada sobre o tratamento dos agricultores familiares como atores improdutivos e sua concep??o como atores sociais e pol?ticos com potencial para atuar com maior autonomia, c) a abordagem da proposta de reconvers?o agroecol?gica como estrat?gia para criar uma ?nova sociedade? em contraposi??o a sua concep??o como projeto de ajuste ?s demandas contempor?neas da din?mica de mercado, d) a diverg?ncia entre o turismo no espa?o rural como oportunidade privada de neg?cio e seu entendimento como estrat?gia de desenvolvimento comunit?rio, e e) o desacordo entre a decis?o de estimular a perman?ncia dos jovens nos espa?os rurais e incentivar sua sa?da. Finalmente, a an?lise das ruralidades em disputa deriva numa s?rie de lineamentos acerca de como potencializar as sinergias e negociar os conflitos encontrados, ?teis como informantes da formula??o de pol?ticas locais de desenvolvimento.

Dans ce manuscrit de thèse nous présentons des nouveaux résultats concernant l'existence, la non-existence, la multiplicité et la régularité des solutions positives pour deux problèmes quasilinéaires elliptiques avec conditions de Dirichlet dans un domaine borné. Dans le chapitre 1 d'introduction, nous décrivons les deux problèmes que nous allons étudier et nous donnons les principaux résultats. Le premier, d'inconnue u, comporte un terme de source de gradient à croissance critique. Le second, d'inconnue v, contient un terme source d'ordre 0. Dans le chapitre 2 nous donnons des nouveaux résultats de régularité des solutions renormalisées utiles pour notre étude. A l'aide d'un changement d'inconnue, nous établissons un lien précis entre les problèmes en u et v. Le chapitre 3 est consacré à montrer ce lien et à donner une première application. Dans les chapitres 4 et 5 nous traitons de l'existence de solutions, la solution extrémale et sa régularité, l'existence d'une deuxième solution bornée du problème en v. Dans le chapitre 6 nous démontrons un résultat d'existence pour le problème en v avec des données mesures de Radon bornées quelconques. Dans le chapitre 7 nous obtenons des nouveaux résultats pour le problème en u en utilisant la connexion entre ces deux problèmes.

Les Serious Games sont des jeux vidéo qui n'ont pas pour objectif premier le divertissement et qui peuvent être utilisé pour l'enseignement. Pertinents dans de nombreux domaines d'éducation, ils posent pourtant des problèmes liés à leur création fastidieuse et coûteuse en moyens et en temps. Dans cette thèse, nous nous intéressons tout particulièrement aux Serious Games pour l'éducation, appelés Learning Games (LG) et plus particulièrement aux LG pour la formation continue pour les étudiants en école d'ingénieur. Tout d'abord, nous avons procédé à une étude des besoins concrets des créateurs de LG, ainsi qu'à un état de l'art des méthodologies et des outils existants. En premier lieu, ces recherches nous ont montré qu'il n'existait aucune solution adaptée pour faciliter la collaboration entre les différents concepteurs de LG, occupant des rôles complémentaires (expert du domaine, expert pédagogique, game designer...). Nos recherches mettent également en avant le besoin de modélisation et de représentation du scénario du LG pour aider les concepteurs à imaginer un LG qui soit à la fois ludique et attractif tout en gardant le fort potentiel éducatif indispensable à la formation. Pour répondre au premier besoin, nous proposons une méthodologie globale de création collaborative de LG, détaillant chaque tâche des acteurs ainsi que les outils mis à leur disposition. Pour répondre au deuxième besoin, nous proposons un modèle de scénarisation de LG qui représente d'un côté la structure pédagogique choisie par l'expert pédagogique et de l'autre côté la mise en scène ludique imaginée par le game designer. Pour réifier nos propositions, nous avons développé un environnement informatique d'aide à la conception, appelé LEGADEE (LEarning GAme DEsign Environment). LEGADEE guide chaque concepteur avec une " barre d'outils " adaptée à son rôle spécifique et qui propose également un système de validation qui analyse la création en cours. Enfin, nous avons imaginé un protocole d'évaluation pour valider notre environnement auteur ainsi que la méthodologie et le modèle proposés dans lequel nous comparons 24 scénarios de LG dont la moitié a été conçu avec LEGADEE et la moitié sans. Notre évaluation montre que l'utilisation de notre outil a tendance à améliorer certains critères qualité des LG. Elle montre aussi les limites de nos hypothèses et donne des pistes d'améliorations futures, tant sur LEGADEE que sur la méthode d'évaluation elle-même.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre du développement d'une méthode ultrasonore de prédiction du risque de fracture de la hanche. Nous pensons que l'estimation de l'épaisseur et des propriétés élastiques de la coque corticale améliorerait la prédiction de ce risque. L'exploitation des ondes guidées par la coque pourrait permettre d'obtenir ces estimées. Dans le cadre du contrôle non destructif, une méthode basée sur la décomposition de l'opérateur de retournement temporel (DORT) a permis de caractériser des tubes métalliques de section circulaire vides. L'objectif de la thèse est d'adapter cette méthode aux spécificités du col fémoral. Différents fantômes ont été construits afin de découpler les problèmes posés par les propriétés particulières de l'os. Un fantôme d'os vide de section circulaire a tout d'abord été utilisé pour optimiser les conditions expérimentales afin d'observer les ondes guidées circonférentielles en dépit des propriétés matérielles défavorables de l'os. Ensuite, l'étude en simulation de fantômes d'os de section circulaire remplis de fluide imitant la moelle osseuse a conduit à proposer une méthode de filtrage permettant de s'affranchir des réflexions parasites sur les parois de la cavité. Enfin, l'analyse du rayonnement des ondes guidées a permis de généraliser la méthode initiale à des coques de section quelconque, en particulier à une coque elliptique. A l'issue de cette thèse, on dispose d'outils permettant de caractériser des guides d'ondes de section quelconque, d'épaisseur constante dont la cavité peut être vide ou remplie d'un fluide. Cela représente un premier pas vers la caractérisation ultrasonore du col du fémur.