Proprioception is the ability to sense body position necessary for coordinate precise movements. Despite the low complexity of insect neuronal systems, scientists are studying their motor control system. Researchers performed experiments in desert locusts by stimulating their apodeme and recording the neuronal response. Previous studies reported variations in neuronal spiking rates related to acceleration, velocity and position sensitivity. Their results led us to the assumption that either there are different kinds of sensory neurons, or there is only one type of neuron responding to various Physical quantities. Therefore, this research intends to investigate the different spiking rates. We also want to study the influence of apodemes excitations in sensory neurons with information theoretical measures. However, the way signals were recorded does not allow the calculation of delayed transfer entropy (DTE) between sensory neurons. To solve that problem we propose a method to estimate parameters of connections in such scenarios. Our analysis will model the time spent between spikes with survival functions. The influence of excitation in the neuronal response will be analyzed with DTE, which will also be used to validate the methods of simulation. Results show that there is evidence to support the assumption of different spiking rates among sensory neurons. DTE suggests the existence of intermediate processing nodes between excitation and some sensory neurons. A further simulation joining the methods proposed and neuronal signals showed that models considering intermediate pathways present a good fit to the data. We suggest that the different responses of sensory neurons are not due to various types of neurons, but to a preprocessing layer. / Propriocepção é a capacidade de monitorar a posição do corpo necessária para coordenar movimentos precisos. Apesar da baixa complexidade dos sistemas neuronais de insetos, cientistas têm estudado seu controle motor. Pesquisadores realizaram experimentos em gafanhotos estimulando mecanicamente seu apódema e registrando a resposta neuronal. Estudos anteriores relatam variações nas taxas de spiking, e as relacionam com sensibilidades à aceleração, à velocidade e à posição. Seus resultados nos levaram às suposições de que ou existem diferentes tipos de neurônios sensores ou há apenas um tipo de neurônio sensível à diferentes grandezas físicas. Portanto, esta pesquisa pretende investigar as diferentes taxas de spiking e estudar a influência das excitações do apódema em neurônios sensores com medidas de teoria da informação. No entanto, a forma como os sinais foram gravados não permite calcular-se a transferência de entropia atrasada (DTE) entre neurônios sensores. Para tanto, propôs-se um método de estimação de parâmetros para ligações em tais cenários. As análises modelarão o tempo gasto entre spikings com funções de sobrevida. Além disso, a influência da excitação sobre a resposta neuronal será analisada com DTE, a qual também será utilizada para validar os métodos de simulação. Os resultados mostram que há evidências para suportar a hipótese de diferentes taxas de spiking. A DTE sugere a existência de nós intermediários (entre excitação e alguns neurônios sensoriais). Posteriormente, uma simulação juntando os métodos propostos e os sinais neuronais mostrou que modelos considerando caminhos intermediários se ajustam bem aos dados. Por fim, os resultados sugerem que as diferentes respostas de neurônios sensores não acontecem devido a diferentes tipos de neurônios, mas sim à uma camada de pré-processamento.

O estudo teve como objetivo analisar o desempenho do primeiro serviço de saúde procurado para o diagnóstico da tuberculose (TB), em São José do Rio Preto (2009), na percepção do doente. Trata-se de estudo epidemiológico descritivo, tipo inquérito, que adotou como eixo metodológico os componentes de avaliação de serviços de saúde estrutura e processo. Participaram do estudo 99 doentes de TB, maiores de 18 anos e em tratamento, entrevistados por meio de um instrumento elaborado com base no Primary Care Assessment Tool (PCAT), adaptado para avaliar a atenção aos doentes de TB, e que contemplou questões das dimensões de porta de entrada e acesso ao diagnóstico. A análise dos dados foi realizada por meio de distribuição de frequência absoluta/relativa e da construção de indicadores, utilizando proporções e intervalos de confiança, de acordo com o tipo de serviço de saúde procurado pela primeira vez, quando da percepção dos sinais/sintomas, sendo esses agrupados em: Atenção Básica (AB), Pronto Atendimento (PA) e Serviços Especializados (SE). O perfil epidemiológico dos doentes entrevistados evidencia o predomínio dos casos novos de TB pulmonar entre indivíduos do sexo masculino, em idade produtiva e reprodutiva, com baixa renda e escolaridade. A principal porta de entrada no município foi o PA. Em relação ao componente estrutura, encontrou-se que o PA e, principalmente, a AB se constituíram como os serviços mais próximos ao domicílio dos doentes, entretanto, a AB não foi a mais acessível, uma vez que a maioria daqueles que a procuraram não conseguiu consulta no prazo de 24 horas. Quanto ao componente processo, houve baixa suspeição de TB nos três tipos de serviços analisados. A maior proporção de exames solicitados para o diagnóstico ocorreu no SE, seguido pelas unidades de AB. Houve baixa proporção de encaminhamento para a realização de baciloscopia de escarro, nos três tipos de serviços. O PA e a AB encaminharam a maioria dos doentes para realização de raio-x e para consulta médica em outro serviço, principalmente os casos extrapulmonares. Doentes com TB, que buscaram primeiramente a AB, necessitaram procurar mais vezes os serviços de saúde e mais de 50% desses tiveram atraso no diagnóstico. O PA foi o serviço que menos diagnosticou os usuários suspeitos, sendo o SE (especialmente os hospitais) os que apresentaram melhor desempenho, principalmente para o diagnóstico dos casos extrapulmonares. Para o controle efetivo da doença, os serviços de saúde, que se configuram como porta de entrada do sistema, devem estar preparados para a suspeição e diagnóstico e que sejam criadas estratégias de fluxo de referência e contrarreferência entre o primeiro serviço de saúde procurado e os outros serviços que compõem a rede de atenção, de modo que seja assegurada a continuidade da assistência. / The study aimed to analyze the performance of the first health care sought for the diagnosis of TB, in Sao Jose do Rio Preto (2009), according to the patients perception. A descriptive inquiry epidemiological study was conducted, which adopted as methodological framework the components of health services assessment: structure and process. The study included 99 TB patients, aged 18 years and in treatment, interviewed using a questionnaire based on the Primary Care Assessment Tool (PCAT), adapted to assess TB care and that included dimensions of first contact care and access to diagnosis. Data analysis was performed using absolute and relative frequency and indicators development, by ratios and confidence intervals, according to the type of health service sought by the first time when the perception of signs / symptoms, grouped as follows: Primary Health Care (PHC), Emergency Services (ES) and Specialized Services (SS). The epidemiological profile of patients interviewed shows the prevalence of new cases of TB among males, in productive and reproductive age with low income and low education. The main first contact care in the city was the ES. Regarding the structure component, we found that the ES and, especially, the PHC are identified as services closest to the patients home, however, PHC was not accessible, since most of those failed to get a medical appointment within 24 hours. Regarding the process component, there was a low suspicion of TB in the three types of services examined. The greatest proportion of diagnosis exams requirement occurred in SS, followed by PHC. There was a low proportion of referrals to performing sputum smear test, in the three types of services. ES and PHC refer the majority of patients to perform x-ray and medical examinations to another service, especially extrapulmonary cases. TB patients, who sought first the PHC, needed to look for more health services and over 50% of these had a delay in diagnosis. The ES was the one who less diagnosed TB suspect case, and the SS (especially hospitals) showed the best performance, particularly for the diagnosis of extrapulmonary cases. For effective control of this disease, first contact care should be prepared for suspicion and diagnosis, and strategies of reference between the first health care sought and other services need to be developed, building a network of care so that it ensured the continuity of it.

Dans ce travail de thèse, la commande sans modèle a tout d'abord été appliquée et adaptée au cas des systèmes présentant un retard connu ou inconnu. Cette méthode de commande ne nécessitant pas la connaissance précise d'un modèle du système, elle trouve toute son efficacité dans l'appréhension de retards inconnus. Différentes adaptations de l'approche classique, reposant sur la minimisation de critères temporels et fréquentiels, ont été proposées suivant le contexte d'un retard connu, borné ou inconnu. Elles nous ont permis d'élargir le spectre des systèmes considérés et d'améliorer les performances intrinsèques de la commande sans modèle. Les systèmes retardés, qui sont la cible privilégiée de ce travail, ont pu bénéficier de ces améliorations. Le problème du diagnostic des systèmes à retard a ensuite été abordé. Une nouvelle méthode de diagnostic sans modèle a été proposée, fondée sur les principes mêmes de la commande sans modèle. Cette proposition s'appuie sur la seule évolution temporelle des signaux entrée/sortie du système. Par la génération de signaux résiduels, la détection et la localisation de défauts d'actionneurs et du système est assurée sous certaines hypothèses. Finalement, nous avons montré en quoi la commande sans modèle s'apparente à une commande tolérante aux défauts et son efficacité en tant que telle a été prouvée. Une différence importante est à souligner par comparaison à d'autres commandes plus classiques, de type PI par exemple. En effet, la commande sans modèle est non seulement robuste à des signaux perturbateurs basses fréquences en entrée, à l'identique d'une structure PI classique, mais elle permet également de rejeter d’autres types de signaux révélateurs de défauts via l’estimation de certains paramètres de synthèse. Tout au long du mémoire, l'efficacité des approches proposées en commande et en diagnostic est perçue au travers d'exemples académiques / In this thesis, the model-free control was applied and adapted to delayed systems whose delay is either known or unknown. This method of control does not require the specific knowledge of a model of the system, it finds all its effectiveness in the apprehension of the unknown delays. Different adaptations of the classical approach, based on the minimization of frequency and temporal criteria, have been proposed in the context of a known, bounded or unknown delay. They allowed us to extend the range of systems considered and to improve the intrinsic performance of the model-free control. The delayed systems, which are the main target of this thesis, were able to benefit from these improvements. The problem of the fault-diagnosis of delayed systems was then addressed. A new method of model-free diagnosis has been proposed, based on model-free control principles. Our proposal only uses the temporal evolution of the system's input and output signals. Due to the generation of residual signals, the detection and localization of actuator/system faults were permitted under certain assumptions. Finally, we have studied the fault-tolerance properties of model-free control and its efficacy has been proven. Compared with more conventional methods, such as the PI Controller for example, a notable difference is to be mentioned. Indeed, unlike a PI controller, the model-free control is robust not only to low-frequency input disturbance signals, but it also allows for the rejection of other signal types by estimating summary parameters. Throughout this report, the effectiveness of the proposed approaches was illustrated in terms of control or diagnosis by multiple academic examples

Die Pathogenese der verzögerten ischämischen Defizite (VIND) nach Subarachnoidalblutung wird mit Produkten der Hämolyse in Zusammenhang gebracht. Topische Hirnsuperfusion mit einer artifiziellen cerebrospinalen Flüssigkeit (ACSF), die L-NA, einen NOS-Inhibitor, in Kombination mit einer erhöhten Kaliumkonzentration erhielt, hat bei der Ratte zu Ischämien geführt. Dieses Phänomen wurde als Cortical spreading ischemia (CSI) bezeichnet. Dabei scheint es während der neuronalen Depolarisation zu einer gestörten Kopplung zwischen cerebralem Metabolismus und Blutfluß zu kommen, die zu einer Vasokonstriktion und schließlich zur Ischämie führt. Die vorliegenden Arbeit beschäfftigte sich zum einen mit der Frage, ob Hämoglobin und hoch Kalium (35 mmol/l) auch zu CSIs führt,und ob es in Folge der CSIs zu cerebralen Parenchymschäden kommt. Methode: 24 Tieren wurde eine ACSF in den künstlich geschaffenen Subarachnoidalraum perfundiert. Diese ACSF enthielt eine erhöhte Kaliumkonzentration (K+ ) von 35 mmol/l und 2 mmol/l freies Hämoglobin (Hb). Unter dieser Versuchsanordnung kam es, als Antwort auf die neuronale Depolarisation, zu einem langandauernden massiven Abfall des rCBF in ischämische Bereiche, der sogenannten cortical spreading ischaemia (CSI). Zum Nachweis eines möglichen cerebralen Parenchymschadens durch die CSI wurden die Gehirne von 11 Versuchstieren histologisch untersucht. Von den 11 histologisch sowie immunhistochemisch gefärbten Hirnpräparaten wiesen 9 Hirne eine ausgeprägte cortikale Zellnekrose auf. Bei den Kontrolltieren, denen entweder nur die erhöhte K+ oder Hämoglobin in der ACSF superfundiert wurde, kam es nicht zum Auftreten von CSIs. und Anzeichen von nekrotischem Zelluntergang waren nicht zu sehen. Schlussfolge: Subarachnoidales Hb kombiniert mit hoch K+ fürt zur cortical spreading ischemia und in weiterer Folge zu ausgedehnten corticalen Infarkten. / The pathogenesis of delayed ischemic neurological deficits after subarachnoid hemorrhage has been related to products of hemolysis. Topical brain superfusion of artificial cerebrospinal fluid (ACSF) containing L-NA a NOS-inhibitor and high concentration of K+ has shown to induce ischemia in rats. Superimposed on a slow vasospastic reaction, the ischemic events represent spreading depolarisation of the neuronal-glial network that trigger acute vasoconstriction. The purpose of the present study was to investigate whether such spreading ischemias in the cortex could be caused also by the hemolysis products hemoglobin and K+ and whether such spreading cortical ischemias lead to brain damage. Methods: A cranial window was implanted in 24 rats. Cerebral blood flow (CBF) was measured using laser Doppler flowmetry, and direct current(DC)potentials were recorded. The ACSF was superfused topically over the brain. Rats were assigned to three groups representing ACSF composition. Analysis included classical histochemical and immunhistochemical studies. Superfusion of ACSF containing Hb combined with high concentration of K+ (35 mmol/L) reduced CBF gradually. Spreading ischemia in the cortex appeared when CBF reached 40 to 70% compared to baseline (which was 100%). This cortical spreading ischemia was characterized by sharp negative shift in DC, which preceded a steep CBF decrease that was followed by a slow recovery. In 9 of the surviving animals widespread cortical infarction was observed at the site of the cranial window and neighbouring areas in contrast to the findings in the two control groups. Conclusion: Subarachnoid Hb combined with high K+ causes cortical spreading ischemia and leads to widespread necrosis of the cortex.

In dieser Arbeit werden zwei nichtlineare Phänomene untersucht, Multistabilität durch verzögerte Rückkopplung und Synchronisation von quasiperiodischen Oszillationen. Dies geschieht mit Hilfe von Halbleiterlasern und auf dem selben Chip wie der Laser integrierter ultrakurzer optischer Rückkopplung. Verzögerte Rückkopplung ist unter anderem die Ursache für das Phänomen der Faltung von Lasermoden, und damit für das Auftreten von mehreren möglichen Laserzuständen für die selben Parameter. Ein tristabiles Regime von Dauerstrichzuständen kann im Experiment für mehrere breite Parameterbereiche der Rückkopplung beobachtet werden. Sehr nahe der Laserschwelle wird einer der Laserzustände durch den stabilen ``aus''''-Zustand ersetzt. Theoretische Betrachtungen im Rahmen des paradigmatischen Lang-Kobayashi Models verzögerter Rückkopplung ermöglichen eine in sich konsistente Interpretation der experimentellen Ergebnisse. Neben der Beeinflussung des stationären Verhaltens eines Halbleiterlasers kann verzögerte Rückkopplung Instabilitäten in der Laseremission hervorrufen. Abhängig von Rückkoppelstärke und -phase werden zwei verschiedene Intensitätspulsationen des emittierten Lichtes beobachtet. Synchronisationsprozesse solcher Pulsationen wurden von mir in einem System von zwei verschiedenen gekoppelten Multisektionslasern untersucht. Periodische Selbstpulsationen von Laser 1 werden hierfür in Laser 2 injiziert, welcher sich in einem Regime quasiperiodischer Intentensitätspulsationen mit zwei fundamentalen Frequenzen befindet. Das Experiment zeigt eine neue Art von Übergang zu synchronem Verhalten, welche kürzlich mit Hilfe von gekoppelten generischen Phasen- und van der Pol Oszillatormodellen aufgedeckt wurde. Desweiteren konnten bislang unerforschte Prozesse des Kohärenzübertrags auch zu nichtsynchronisierten Oszillationen beobachtet werden. / In this work two nonlinear phenomena are investigated, multistability due to delayed feedback and synchronization of quasiperiodic oscillations. The experimental devices are semiconductor lasers with ultra-short optical feedback, which is integrated on the same chip as the laser. Delayed feedback causes the folding of lasing modes, leading to hysteresis effects and even the coexistence of several laser states for the same parameters. A regime of tristability of continuous-wave (cw) states is found for multiple ranges of applied currents. Very close to threshold, one of the lasing states may be replaced by the stable ``off''''-state. Theoretical investigations in the framework of the paradigmatic Lang-Kobayashi model provide a consistent understanding of the experimental findings. Besides modifying the stationary behavior of a semiconductor laser, delayed feedback can cause instabilities of the laser output. Depending on strength and phase of the feedback, two types of self-sustaining pulsations of the emitted light intensity are found in our devices. Synchronization processes of such pulsations are studied in a system of two coupled multisection lasers. Periodic self-pulsations of laser 1 are injected into laser 2, which is operating in a regime with two-frequency quasiperiodic self-pulsations. The experimental system demonstrates the new type of transitions to synchrony between three frequencies which has been recently revealed using generic coupled phase and van der Pol oscillator models. Moreover, carefully determining the coherence of the noisy oscillations, so far unexplored processes of coherence transfer to nonsynchronized oscillations are revealed.

Os tumores pediátricos diagnosticados em apresentação avançada necessitam de tratamentos mais intensivos, que causam morbidade aguda e tardia, acrescido de redução das chances de cura. O objetivo deste estudo foi o de avaliar a associação entre variáveis sociodemográficas com o estadiamento de tumores malignos. Foi realizada uma análise retrospectiva de casos com diagnóstico de tumores malignos admitidos no Hospital Sarina Rolim Caracante (HSRC), entre janeiro de 1998 a dezembro de 2008. A variável dependente foi o estadiamento do tumor. Foram consideradas variáveis independentes: idade, sexo, procedência, tempo de sintomatologia, diagnóstico histológico, idade materna, escolaridade materna, número de irmãos, empregabilidade dos pais, disponibilidade de serviço de emergência pediátrica, urbanização, distância, Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) e Índice de Exclusão Social (IES) dos municípios de origem do paciente. Foram avaliados 246 casos com exclusão de 25 pacientes por não preencherem os critérios de inclusão. A maioria foi do sexo masculino (61,6%), com média de idade de 7,3 anos. O percentual dos estádios III e IV foi de 60,1% dos casos. O tempo médio de sintomatologia foi de 103,25 dias. Os tipos histológicos mais comuns foram: linfoma de Hodgkin, neuroblastoma e linfoma não Hodgkin. Os neuroblastomas, carcinomas e retinoblastomas apresentaram maior percentual de doença avançada. Não foi observada associação estatisticamente significante do estadiamento dos tumores malignos com as variáveis: idade, sexo, procedência, tempo de sintomatologia, diagnóstico histológico, idade materna, escolaridade materna, número de irmãos, empregabilidade dos pais, disponibilidade de ix serviço de emergência pediátrica, urbanização, distância, Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) e Índice de Exclusão Social (IES) / The early diagnosis of cancer is a fundamental goal in pediatric oncology because it allows an opportunity for timely treatment while the disease is still in its earliest stages. The aim of this study was to evaluate the association between sociodemographic variables and stage disease. Retrospective analysis was performed in malignant tumors patients admitted in the Hospital Sarina Rolim Caracante (HSRC) between January 1998 and December 2008. Dependent variable was considered the stage of the disease at diagnosis. Independent variables were age, gender, referral geographic region, lag time, histological diagnosis, mothers education level, number of siblings, employ status, pediatric emergency unit availability, urbanization, distance, Human Developing Index (HDI) and Social Exclusion Index (SEI). Two hundred and forty six cases were evaluated. Twenty-five were excluded because of missing data. Sixty-one per cent were male and 7.3 years median age. Sixty per cent were stage III and IV and the median lag time of all patients was 103.25 days. The commonest histological subtypes were: Hodgkins lymphoma, neuroblastomas and non-Hodgkins lymphoma. Neuroblastoma, carcinoma and retinoblastoma had the highest percentual of advanced disease. There was no statistical correlation between lag time and stage (p=0.49). The patient and parent variables such as age, gender, mothers age, mothers education level, parental employee status were not associated with risk of advanced disease. Variables related with the place of residence: region, distance, pediatric emergency unit availability, urbanization, SEI and HDI were not associated with increased risk of advanced stage either. Despite a high incidence of advanced disease in xi these small series we could not demonstrate that sociodemographic factors are responsible for advanced disease

O Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) congênito é uma síndrome clínica rara causada por defeito na produção ou secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo ou por resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHI é mais prevalente em homens e cerca de 50% a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia ou hiposmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Diversos genes já foram associados à patogênese do HHI congênito, porém, a maioria dos casos ainda permanece sem diagnóstico molecular definido. Até recentemente, a identificação das causas genéticas dos pacientes com HHI era realizada por sequenciamento de genes candidatos, empregando a técnica de Sanger. No entanto, com o número crescente de genes descritos nos últimos anos, esse processo vem se tornando impraticável. Novas metodologias de sequenciamento (sequenciamento paralelo em larga escala) foram desenvolvidas permitindo a genotipagem simultânea de diversas regiões, com maior velocidade e menor custo relativo. O atual projeto foi desenvolvido com o objetivo de rastrear genes candidatos em pacientes portadores de HHI congênito utilizando-se o sequenciamento paralelo em larga escala, visando ampliar o conhecimento genético do HHI. Realizamos o sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) de 130 pacientes com HHI congênito utilizando um painel contendo 36 genes relacionados ao HHI. Inicialmente, identificamos 104 variantes, potencialmente patogênicas em 77 pacientes (59,2%). Após a filtragem inicial, foi realizada uma análise individualizada de cada variante e com isso foram mantidos 41 (31,5%) pacientes com variantes classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Os genes KAL1, FGFR1, CHD7 e GNRHR foram os mais frequentemente afetados. Esses resultados confirmam a importância dos genes classicamente associados ao HHI congênito. Destaca-se a alta prevalência de variantes no CHD7 (10,8%), gene bastante extenso, levando à dificuldade técnica de sequenciá-lo pelos métodos tradicionais, até então sem estudos nessa coorte. O CHD7 é um gene originalmente associado à complexa síndrome de CHARGE, porém, nos últimos anos vem sendo cada vez mais associados ao HHI congênito. Dentre os resultados, ressaltamos a identificação de uma mutação inédita no gene GNRH1, causa rara de HHI, e a identificação de variantes deletérias no gene IGSF10, recentemente descrito associado ao atraso puberal, mas sem papel claro no fenótipo de HHI, em dois pacientes que tiveram reversibilidade do hipogonadismo. Variantes provavelmente patogênicas em genes com poucas descrições ou até mesmo sem relatos de associação ao fenótipo de HHI (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 e OTX2) também foram identificadas nessa coorte, ampliando nosso conhecimento genético do HHI. A oligogenicidade, previamente descrita com prevalência de 2,5% a 7%, em nosso estudo esteve presente em 22% dos pacientes, demonstrando uma ampliação das descrições de oligogenicidade quando comparados aos estudos prévios utilizando somente a técnica de Sanger. A nova técnica de sequenciamento genético (SPLE), utilizada em nosso estudo, foi capaz de ampliar de 22% para 31,5% (41 em 130 pacientes) a porcentagem de pacientes com diagnóstico molecular definido, quando comparado aos dados prévios utilizando a técnica de Sanger, mostrando-se rápida, confiável e eficaz / Congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a rare condition caused by GnRH deficiency, due to defective hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) production or secretion, or by pituitary resistance to the GnRH action. Congenital IHH is more prevalent in men and about 50% to 60% of affected individuals present with associated anosmia or hyposmia, characterizing Kallmann\'s syndrome. Several genes have already been associated with the pathogenesis of congenital IHH, but most cases still remain without a molecular diagnosis. Until recently, identification of the genetic causes of IHH was performed by sequencing candidate genes using the Sanger technique. However, with the growing number of genes and the genetic complexity of IHH, it has become almost impossible to keep the screening of all candidate genes updated using the traditional techniques. The advent of next-generation sequencing (NGS) has allowed the simultaneous genotyping of several regions, faster and with lower relative cost. The present project was developed with the objective of tracking candidate genes in patients with congenital IHH using large-scale parallel sequencing, in aiming to increase the genetic knowledge of this rare condition. A total of 130 unrelated patients with IHH was studied by targeted NGS, using a panel containing 36 IHH associated genes. Initially, 104 potentially pathogenic variants were identified in 77 patients (59.2%). However, after an individualized analysis of each variant, the number of patients considered to carry pathogenic or probably pathogenic variants dropped to 41 (31.5%). The genes KAL1, FGFR1, CHD7 and GNRHR were the most frequently affected and these results confirm the importance of genes classically associated with IHH. It is noteworthy the high prevalence of variants in CHD7 (10.8%), a rather extensive gene, leading to technical difficulty of sequencing by traditional methods, which had not been studied in this cohort. CHD7 is the causative gene of CHARGE syndrome, however it has been recently identified in a growing number of congenital IHH patients with or without additional features of the syndrome. Among the results, we emphasize a novel mutation in the GNRH1 gene, a rare cause of IHH, and the identification of deleterious variants in the IGSF10 gene, recently associated with pubertal delay but without a clear role in the IHH phenotype, in two patients with reversible hypogonadism. Probably pathogenic variants in genes with few descriptions or even no reports of association with the IHH phenotype (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 and OTX2) were also identified in this cohort, increasing the genetic knowledge of IHH. Oligogenicity, previously described with a prevalence of 2.5% to 7%, was observed in 22% of our patients, demonstrating an increase in oligogenicity cases when compared to previous studies using only the Sanger sequencing. In conclusion, targeted NGS was able to increase the percentage of patients with molecular diagnosis from 22% to 31.5% in our cohort when compared to the previous data using the Sanger sequencing, and has been shown to be a fast, reliable and effective tool in the molecular diagnosis of congenital IHH

A informação sobre o tipo de herança de um caráter considerado para fins de seleção é de extrema importância para o sucesso dos programas de melhoramento. O caráter senescência retardada, usualmente chamado de stay-green, tem sido relacionado em diversas culturas à tolerância a estresses abióticos, principalmente ao estresse devido à seca. Embora a maioria dos híbridos de milho comerciais sejam stay-green, as informações sobre o seu tipo de herança são muito limitadas. Assim, este trabalho teve como objetivo estudar a herança do caráter stay-green em milho tropical. O material genético utilizado incluiu 55 linhagens de diversas origens, a fim de representar a variabilidade genética em milho tropical. Foram realizados cruzamentos dialélicos parciais, onde 50 linhagens foram cruzadas com outras 5 linhagens utilizadas como testadoras, originando 250 cruzamentos. Os 250 cruzamentos e seis híbridos comerciais foram avaliados em 8 ambientes no delineamento de látice simples 16x16 com duas repetições. O caráter stay-green foi avaliado em cinco plantas competitivas por parcela, 120 dias após a semeadura, através de uma escala de notas visual de 1 a 5, onde a nota 1 se referia às plantas verdes e a nota 5 às plantas secas. Foi necessário tomar dados de florescimento feminino para utilizá-los como covariável nas análises estatísticas e corrigir as diferenças de maturação entre os cruzamentos. A análise de variância dialélica foi realizada de acordo com o método 4 do modelo 1 de Griffing (1956), adaptado para dialelos parciais em múltiplos ambientes. A capacidade geral de combinação (CGC), tanto para as linhagens como para os testadores, e a capacidade específica de combinação (CEC) foram altamente significativas )01,0(<=P, mostrando que tanto a CGC como a CEC contribuíram significativamente para a expressão do caráter. Porém a contribuição da CGC foi de 69,06% e a da CEC foi de 30,94% para a variação entre cruzamentos, indicando que os efeitos aditivos, relacionados à CGC, são mais importantes que os efeitos não aditivos (dominância e epistasia), que são relacionados à CEC, na variação dos cruzamentos. Tanto a CGC como a CEC interagiram significativamente com o ambiente, evidenciando que estes parâmetros não são consistentes nos diversos ambientes. Então, a seleção para o caráter stay-green deve ser baseada em médias de experimentos avaliados com repetições em diversos ambientes. / Information on the inheritance of traits to be selected is of paramount importance for the success of breeding programs. The trait delayed senescence, usually named \"stay-green\" trait, has been related to tolerance to abiotic stresses, mainly drought stress, in several crop species. Although the majority of commercial maize hybrids are \"stay-green\", limited information are available on its inheritance. Thus, this research was conducted to study the inheritance of the stay-green trait in tropical maize. The genetic material included 55 inbred lines from several sources to represent the genetic variation of tropical maize. Fifty inbred lines were crossed to 05 inbreds as testers following the partial diallel cross design, giving rise to 250 single crosses. The crosses and six commercial hybrids, 256 entries, were evaluated at eight environments using a 16 x 16 lattice design with two replications per environment. The stay-green trait was recorded 120 days after sowing, in five competitive plants per plot, following a visual note scale, i.e., from 1 to 5, where 1 refers to green plants and 5 to no-green plants. Also, the trait days to mid-silking was recorded and used as covariate to correct for differences of maturing among crosses. The analysis of variance of the diallel crosses was computed following the method 4 model 1 of Griffing (1956) extended to multiple environments. The general combining ability (GCA) for both the inbreds and the testers, and the specific combining ability (SCA) were all highly significant (P<=0.01), showing that GCA as well as SCA contribute significantly for the expression of the trait. However, the contribution of the GCA was 69.06% and of the SCA was 30.94% for the variation among the crosses, indicating that the additive effects, which are related to GCA, are more important than the non-additive effects (dominance and epistasis), which are related to SCA, for the variation of the crosses. Both GCA and SCA interacted significantly with the environments, showing that these parameters were not consistent across the environments. Thus, selection for the stay-green trait should be based on the means of experiments evaluated in several environments.

La temperatura de curado, utilizada por la industria de fibrocemento como catalizador en la hidratación del cemento para lograr alta resistencia inicial en sus productos, genera la hipótesis de expansión causada por formación tardía de etringita. Para el planteamiento de dicha hipótesis, el siguiente estudio contempló dos grupos de muestras con el objetivo de estudiar aisladamente su comportamiento químico y físico: uno de los grupos conformado por pasta cementicia con 35% de sustitución de calcario, y el otro conformado por fibrocemento con incorporación de PVA y celulosa. Por calorimetría isotérmica se observó la cinética de reacción de dos pastas, una de ellas curada a 23 ºC y la otra a 85 ºC donde esta última experimentó un efecto catalizador en sus reacciones. Ensayos de DRX y DTG/TG mostraron la presencia de etringita a 23 °C durante todas las edades de hidratación exhibiendo una tendencia de aumento en la intensidad de los picos y en la cantidad, respectivamente, en función del tiempo; sin embargo, a 85 ºC la presencia de esta fase fue inconstante durante las primeras edades de hidratación, a partir de mes de hidratación mostró aumento en cada una de las siguientes medidas realizadas mensualmente; a 85 °C hubo una menor formación de portlandita en comparación con los resultados obtenidos a 23 °C. Utilizando el método Rietveld y análisis químico fueron determinadas las cantidades y las composiciones químicas, respectivamente, de las fases del cemento anhidro y del calcario para alimentar el programa GEMS y simular la hidratación de la pasta estudiada en laboratorio para un tiempo infinito bajo la influencia de la temperatura. Simulaciones de la hidratación de la pasta se aproximaron a los resultados reportados por la revisión bibliográfica permitiendo predecir la presencia de fases en función de la estabilidad termodinámica. Resultados de porosimetría por inyección de mercurio mostraron una mayor concentración de poros, asociados a defectos, en muestras curadas a 85°C con respecto a las de 23 °C. Finalmente, medidas de variación longitudinal para muestras de fibrocemento elaboradas en laboratorio y en fábrica presentaron dispersión en los resultados de expansión para cada uno de los escenarios sin poder correlacionar todos los datos con el aumento de masa exhibido por cada una de las muestras; no obstante, se resalta el riesgo de deterioro del fibrocemento por el aumento de defectos causado por la temperatura así como la creación de todas las condiciones necesarias que favorecen la formación tardía de etringita a partir del proceso de fabricación empleado para este producto. / The curing temperature using by the fibercement industry as a catalyst in the hydration of cement, hypothesizes expansion caused by delayed ettringite formation. To approach this hypothesis, this study looked at two groups of samples in order to study its chemical and physical behavior individually. One group was composed of cement paste with 35% substitution of limestone filler, and the other by fibercement with addition of PVA and cellulose. In the isothermal calorimetry test was observed the kinetics reaction of both pastes, one cured at 23 °C and the other at 85 °C, the latter showed a catalytic effect in his reactions. XRD and DTG/TG showed the presence of ettringite at 23 °C for all hydration ages exhibiting a trend of increase in the peak intensity and amount, respectively in function of time, however, at 85 °C the presence of this phase was unstable during early ages of hydration until completing one month hydration where showed an increase in each of the following measurements monthly performed. At 85 °C there was a lower formation of portlandite when it was compared with results obtained at 23 °C. Using the Rietveld quantitative method analysis and chemical analysis were determined amounts and chemical compositions, respectively, of the phases of cement anhydrous and limestone filler to feed the GEMS software and simulate the hydration of paste studied in the laboratory for an infinite time under the influence of temperature. Simulations of paste hydration approached the reported data in literature allowing predicting the presence of phases according to thermodynamic stability. Additionally, results of mercury intrusion porosimetry showed a higher concentration of pores associated with defects, in samples cured at 85 ° C compared to 23 °. Finally, were taken measures of length offset of fibercement samples produced in laboratory and factory which had incorporation of PVA fibers and cellulose; they presented dispersion in the results of expansion for each of the scenarios unable to correlate with the mass gain exhibited by each sample. However, the risk of deterioration of the fibercement is highlighted by the increase of defects caused by temperature and the creation of all necessary conditions to favor the late formation of ettringite from the manufacturing process used for this product.

Desde o primeiro relato a Doença de Chagas permanece endêmica na América Latina com 18 milhões de pessoas cronicamente infectadas e, aproximadamente, 200.000 novos casos por ano. Doença parasitária causada por Trypanosoma cruzi, tem como transmissor \"natural\" da doença um inseto hematófago, o Reduris (barbeiro). Este inseto se torna infectado ao ingerir o sangue de um animal ou indivíduo infectado com o Trypanosoma cruzi. O contágio ocorre basicamente nas áreas rurais nas quais o homem, frequentemente, está em contato com hospedeiros e vetores ao destruir a mata nativa. Apesar da infecção geralmente ocorrer nos primeiros anos de vida, os pacientes infectados podem manifestar os sinais e sintomas da cardiopatia chagásica até 20 anos mais tarde. O custo propriamente dito e o sofrimento humano representados pela Doença de Chagas são grandes. Medicamentos, internações hospitalares frequentes e tratamento com dispositivos de alto custo (ex: marcapasso/ cardiodesfibrilador). Com quadro clínico insidioso, os pacientes podem apresentar insuficiência cardíaca franca, eventos tromboembólicos, arritmias ventriculares, dor torácica atípica e morte súbita. Seu diagnóstico baseia-se em epidemiologia positiva, anamnese, exame físico, alterações eletrocardiográficas, radiológicas e testes sorológicos. O envolvimento cardíaco é a principal causa de morte, sendo que a fisiopatologia e a evolução clínica da doença não são completamente compreendidas e a estratificação de risco permanece um desafio. A presença de disfunção miocárdica associada ou não à doença arterial aterosclerótica vem acompanhada de áreas de fibrose miocárdica e tem se mostrado como importante fator de pior prognóstico. A Ressonância Magnética Cardíaca (RMC) é um método já consagrado na detecção de fibrose miocárdica pela técnica de realce tardio (RT). Os objetivos dessa tese são: 1-Correlacionar o strain miocárdico nos segmentos do ventrículo esquerdo com as áreas de realce tardio detectadas na Ressonância Magnética Cardíaca, 2- Correlacionar o strain global do ventrículo esquerdo avaliado pela técnica de Speckle Tracking com a extensão de fibrose (numero de segmentos) avaliada pela Ressonância Magnética Cardíaca; 3- Comparar a Fração de ejeção avaliada pelo Ecocardiograma bidimensional e a Ressonância Magnética Cardíaca em pacientes com cardiopatia chagásica crônica; 4- Avaliar se existe relação entre a fração de ejeção avaliada pelo ecocardiograma bidimensional e a extensão de fibrose (número de segmentos) pela Ressonância Cardíaca. Foram selecionados 31 pacientes com o diagnóstico confirmado de Doença de Chagas. 27 pacientes que respeitaram os critérios de inclusão e exclusão, e que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido realizaram Ressonância Magnética Cardíaca com a técnica de realce tardio. De todos os pacientes selecionados, 27 completaram o protocolo da RMC e realizaram em sequencia o Ecocardiograma transtorácico para avaliar o strain miocárdico (speckle tracking) em intervalo máximo de 5 dias. Todos que completaram o protocolo não apresentaram efeitos adversos e os exames foram considerados interpretáveis. Para calcular a amostra de pacientes necessária, os cálculos foram feitos pela estatística de teste t, com distribuição t de Student, para comparação entre duas médias, com poder de teste de 80% e nível de significância de 5%, o que resultou numa estimativa de tamanho mínimo de amostra de 22 lesões por grupo (44 lesões) para que seja possível identificar diferenças significativas em todas as regiões numa amostra com medidas de mesmo comportamento que as observadas em Yajima et al e Jitsuo Higaki et al. Com isso, a amostra mínima seria de 22 pacientes. Para avaliar a concordância entre variáveis quantitativas, utilizou-se o coeficiente de concordância de Lin com intervalo de confiança (IC) 95% estimado segundo método Bootstrap. O coeficiente de concordância de Lin (Rc) combinada precisão e acurácia para determinar se observações desviam-se significativamente da linha de perfeita concordância (linha de 45 graus com origem no 0 dos eixos x e y). O coeficiente de Kappa de Cohen com IC 95% foi utilizado em analises de concordância para variáveis categóricas. Valores de p foram calculados utilizando-se método exato. Os critérios de Landis & Koch foram utilizados na interpretação dos coeficientes de concordância, assim definidos: (a) quase-perfeita, para valores de 0,81 a 1,00; (b) substancial, para valores de 0,61 a 0,80; (c) moderada, para valores entre 0,41 e 0,60; (d) regular, para valores entre 0,21 e 0,40; (d) discreta, para valores de 0 a 0,20. As estimações de intervalos de confiança 95% via bootstrap basearam-se em 1000 replicações. Estimativas de sensibilidade, especificidade, valores preditivo positivo e negativo com IC95% foram determinados. Variáveis quantitativas foram comparadas entre 2 grupos independentes utilizando-se testes não-paramétrico de Mann-Whitney com métodos exatos de cálculo do valor-p. Variáveis quantitativas comparadas com Mann-Whitney foram descritas com mediana e intervalo interquartil. Dado o reduzido tamanho de amostra, analise de regressão logística binaria univariada foi conduzida utilizando método exato. Para covariável quantitativa foi testada, a suposição de linearidade com o log-odds no modelo de regressão logística através da construção de \"Smoothed Scatter Plots\". Quando suposição não foi satisfeita, covariável originalmente quantitativa foi dicotomizadas segundo a mediana da distribuição. Odds ratios e seus respectivos intervalos de confiança 95% foram estimados. Analises de correlação entre variáveis quantitativas foram conduzidas utilizando-se coeficiente de correlação de Spearman(rho)(com IC95%). Forte correlação foi definida como |rho| >=0.70; correlação moderada para 0.5 <= |rho| <0.7 ; correlação fraca a moderada para 0.3<= |rho| <0.5; e fraca para |rho| <0.3. Normalidade foi avaliada com a inspeção visual de histogramas e aplicação do teste de normalidade Shapiro-Wilks. Todos os valores de p apresentados são do tipo bilateral: p < 0.05 e 0.05<p<= 0.10 foram considerados significantes e marginalmente significantes respectivamente. O software R (R Foundation, Vienna, Austria) foi utilizado na análise estatística de dados. Resultados: Dos 27 pacientes do estudo temos a idade média dos pacientes de 53,1 +- 7,0 anos, com mediana de 54 anos, sendo 08 (29,7%) homens e 19 (70,3%) mulheres. A fração de ejeção média pelo ecocardiograma foi de 55,1 +- 14,7%, e pela Ressonância Magnética Cardíaca foi de 55,8 +- 13,4%. O número total de segmentos avaliados foi 453 (98,7%), com interpretação não realizada em apenas 6 segmentos (1,3%) pelo ecocardiograma, de um total de 459. Encontramos realce tardio em 61 segmentos analisados e do total, 86 segmentos apresentaram alteração do strain. Tendo como padrão ouro o realce tardio na RMC, comparamos segmento a segmento o resultado entre essa e o ecocardiograma (speckle tracking). Levamos em conta a literatura que descreve uma prevalência da fibrose em portadores de cardiopatia chagásica crônica de aproximadamente 40%. Com esses dados obtivemos uma sensibilidade de 95%, especificidade de 91%, Valor preditivo positivo de 88,6% e valor preditivo negativo de 96,6%. Correlacionando o Strain Global Longitudinal (SGL) e a extensão (número de segmentos com realce tardio pela RMC) da fibrose neste trabalho, não observou-se diferença nas medianas de número de segmentos na CMR comparadas entre os grupos Strain Global Longitudinal - normal x alterado (p=0.287 , teste exato de Mann-Whitney). Utilizando como limites de fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 55% como normal e <55% alterada, comparamos à extensão de fibrose- numero de segmentos- ( realce tardio) pela CMR. Observou-se uma diferença marginalmente significativa na comparação das medianas do numero de segmentos com realce tardio na CMR entre os 2 grupos (p=0.064). ¹based on exact Mann-Whitney test. Comparamos também a fração de ejeção do ventrículo esquerdo pela RMC e pelo Ecocardiograma transtorácico utilizando o método de Simpson. Ao nível de significância de 5% (coeficiente de Lin), observou-se uma quase perfeita concordância entre FEVE pela Ressonância Magnética Cardíaca e FEVE pelo Ecocardiograma transtorácico utilizando em ambos o método de Simpson. (Rc = 0.9335 IC95% 0.878-0.957; N=27). / Since the first report, Chaga\'s disease remains endemic in Latin America with 18 million chronically infected people and approximately 200,000 new cases per year. Parasitic disease caused by Trypanosoma cruzi, is \"natural\" transmitter disease of a hematophagous insect, the Reduris (barber). This insect becomes infected by ingesting blood of an animal or individual infected with Trypanosoma cruzi. The infection occurs primarily in rural areas where men often are in touch with hosts and vectors by destroying the native forest. Despite the infection usually occurs early in life, infected patients may exhibit signs and symptoms of Chagas disease 20 years later. The cost itself and human suffering represented by Chagas disease are a public issue. Medication, frequent hospitalization and treatment with costly devices (eg pacemaker / defibrillator) are frequently necessary. With insidious clinical signs and symptons, patients may present with heart failure, thromboembolic events, ventricular arrhythmias, atypical chest pain and sudden death. Its diagnosis is based on positive epidemiology, history, physical examination, electrocardiographic, radiological and serological changes. Cardiac involvement is the leading cause of death, and the pathophysiology and clinical course of the disease are not fully understood and the risk stratification remains a challenge. The presence of myocardial dysfunction with or without atherosclerotic arterial disease is accompanied by myocardial fibrosis areas and has been an important factor of poor prognosis. Cardiac Magnetic Resonance (CMR) is a method already established in the detection of myocardial fibrosis by delayed gadolinium enhancement technique (DGE). The objectives of this thesis are: 1-To correlate myocardial strain in left ventricular segments with areas of late enhancement detected in Cardiac Magnetic Resonance, 2- correlate the global left ventricular strain measured by Speckle Tracking technique with fibrosis extension (number of segments) evaluated by Cardiac Magnetic Resonance; 3- Compare the ejection fraction assessed by Two-dimensional echocardiography and cardiac Magnetic Resonance in patients with chronic cardiac Chagas\' disease; 4- To assess whether there is a relationship between the ejection fraction assessed by two-dimensional echocardiography and fibrosis extension (number of segments) by CMR. We selected 31 patients with confirmed diagnosis of Chagas\' disease. 27 patients who complied with the inclusion and exclusion criteria, and who signed the informed consent , performed Cardiac Magnetic Resonance with late gadolinium enhancement (DGE) technique. Of all the selected patients, 27 completed the RMC protocol and were in sequence directed to the transthoracic echocardiogram to assess myocardial strain (speckle tracking) in maximum interval of 5 days. Everyone who completed the protocol showed no adverse effects and the tests were considered interpretable. To calculate the sample required patients, we used the test statistic t, with t Student distribution for comparison between two averages, with the power to test 80% and 5% significance level, which resulted in an estimate minimum sample of 22 injuries per group size (44 injuries) so you can identify significant differences in all regions in a sample with the same measures of behavior than those observed in Yajima et al and Jitsuo Higaki et al. Thus, the minimum sample size would be 22 patients. To evaluate the correlation between quantitative variables, we used the Lin\'s concordance coefficient (1,2) with a confidence interval (CI) 95% estimated second method Bootstrap (4). The correlation coefficient Lin (Rc) combines precision and accuracy to determine if observations deviate significantly from perfect correlation line (45 degree line with origin 0 of the x and y axes). Cohen\'s kappa coefficient with 95% (3) was used for analysis of agreement for categorical variables. P values were calculated using the exact method. The Landis and Koch criteria (5) were used in the interpretation of correlation coefficients defined as follows: (a) quasi-perfect for values 0.81 to 1.00; (b) substantial amounts of 0.61 to the 0.80; (c) Moderate to values between 0.41 and 0.60; (d) regular, to between 0.21 and 0.40; (d) mild to values from 0 to 0.20. The estimation of 95% confidence intervals by bootstrap based on 1000 replicates. Quantitative variables were compared between two independent groups using non-parametric Mann-Whitney test with exact methods of calculating the p-value. (6-8) Quantitative variables compared with Mann-Whitney were described as median and interquartile range. Given the small sample size, regression analysis univariate binary logistic regression was conducted using exact method (9-11). For quantitative covariate was tested, the linearity assumption with the log-odds in the logistic regression model by building \"Smoothed Scatter Plots\". (9) When assumption was not met, originally quantitative covariate was dichotomized according to the median of the distribution. Odds ratios and their 95% confidence intervals were estimated. All significance probabilities (p values) presented are the bilateral type and values less than 0.05 considered statistically significant. The R (R Foundation, Vienna, Austria) software was used for statistical analysis of data. In order to measure the correlation between the results of both tests in the study were calculated sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value considering the CMR as the gold standard. Results: Of the 27 study patients have a average age of 53.1 + - 7.0 years and median of 54 years. 08 (29.7%) men and 19 (70.3%) women. The average ejection fraction by echocardiography was 55.1 + - 14.7%, and by Cardiac Magnetic Resonance was 55.8 + - 13.4%. The total number of evaluated segments was 453 (98.7%), with no interpretation performed in only 6 segments (1.3%) on echocardiography, a total of 459 segments. Delayed enhancement by Cardiac Magnetic Ressonance was found in 61 segments analyzed. In the order \"side\" 86 segmets registered an altered strain. As the gold standard the delayed enhancement in the MRC, compared to segment studied segment. We take into account the literature describing the prevalence of fibrosis in patients with chronic Chagas\' heart disease of approximately 40%. With this data we obtained a sensitivity of 95%, specificity 91%, positive predictive value of 88.6% and a negative predictive value of 96.6%. Correlating the Global Longitudinal Strain (SGL) and extent (number of segments with delayed enhancement by CMR) of fibrosis in this study, no difference was observed in the number of segments of medians in the CMR compared between Strain Global Longitudinal groups - Normal x changed (p = 0.287, exact Mann-Whitney). Using as an ejection fraction of the left ventricle limits > = 55% as normal and < 55% changed, compared to the extent of fibrose- number of segments- (delayed enhancement) by CMR. There was a marginally significant difference when comparing the median number of segments with delayed enhancement on CMR between the 2 groups (p = 0.064). ¹based on exact Mann-Whitney test. We also compared the ejection fraction of the left ventricle by CMR and transthoracic echocardiography using the Simpson method. At a significance level of 5% (Lin coefficient), there was an almost perfect correlation between LVEF by Cardiac Magnetic Resonance and LVEF by using transthoracic echocardiography in both the Simpson method. (Rc = 0.9335 95% CI 0878-0957; N = 27)