A doença de Alzheimer (DA) resulta de múltiplos eventos patogênicos, que incluem anormalidades no processamento protéico, inflamação e estresse oxidativo, levando à destruição seletiva de populações neuronais, especialmente de neurônios colinérgicos. Tal hipótese colinérgica justifica o uso de inibidores da acetilcolinesterase (AChE) como a estratégia utilizada para tratamento de pacientes com DA. Huperzina A (HupA), um alcalóide Licopodium extraído de uma espécie vegetal (Huperzia serrata) de uso tradicional pela medicina chinesa, parece se apresentar como uma alternativa. A HupA atua como um inibidor potente, reversível e altamente específico da AChE. Sua potência como anticolinesterásico é similar ou superior à da fisostigmina, galantamina, donepezil e tacrina, anticolinesterásicos aprovados para o tratamento da DA Este alcalóide também demonstrou múltiplos efeitos neuroprotetores, incluindo modificação do processamento do peptídeo -amilóide, redução do estresse oxidativo, proteção neuronal contra apoptose e regulação da expressão e secreção de fatores tróficos, tais como fator de crescimento neuronal e em situações de injúria com comprometimento de funções glutamatérgicas. A S100B é uma proteína da família S100 de proteínas ligantes de cálcio, produzida e secretada por astrócitos no SNC. Quando em baixas concentrações no meio extracelular (nanomolar), ela é trófica; já em concentrações maiores (micromolar), é tóxica, podendo levar à apoptose. Sabe-se que a S100B está envolvida na patofisiologia de diversas doenças neurodegenerativas, como por exemplo, na DA, no qual ocorre um aumento dos níveis dessa proteína no líquor em sua fase precoce. Neste trabalho investigamos o efeito da HupA, da tacrina (tetraaminoacridina ou THA) e da acetiltiocolina (ATCh) em astrócitos e em fatias hipocampais, quanto à secreção e conteúdo intracelular de S100B e proteína fibrilar glial ácida (GFAP), durante 1 e 24 h. A HupA (100 μM) aumentou a secreção em cultura de astrócitos em 1 h, mas diferentemente causou uma redução em fatias hipocampais, bem como ATCh (100 μM). Após 24 h de tratamento, foi possível observar em cultura de astrócitos um efeito da tacrina a 100 μM sobre a redução do conteúdo de S100B intracelular, mas não de HupA ou ATCh. O imunocontéudo de GFAP não foi alterado após os tratamentos. Uma análise geral desses resultados nos mostra que a HupA pode regular mecanismos de secreção da S100B. Além disto, a modulação de secreção desta proteína parece ser modulada por receptores colinérgicos. / Alzheimer´s Disease (AD) results in multiple pathogenic events, which include abnormalities of protein process, inflammation and oxidative stress, leading to a neuronal population destruction, especially of cholinergic neurons. This cholinergic hypothesis justifies the use of acetylcholinesterase inhibitors (IAChE) as the strategy for patients with AD. Huperzine A (HupA), a novel Lycopodium alkaloid isolated originally from a traditional Chinese medicine, seems to be an alternative. HupA is a reversible, potent and selective IAChE. Its potency and duration of AChE inhibition rival those of physostigmine, galanthamine, donepezil and tacrine, approved for treatment of DA. HupA also demonstrated multiple neuroprotector effects, including modifying the β-amyloid processing, decreasing oxidative stress, protecting neurons against apoptosis and also expressing and regulating secretion of trophic factors, such as neuronal growth factor (NGF) and also acts reducing glutamatergic excitotoxicity. S100B is a calcium-binding protein, produced and secreted by astrocytes in the central nervous system (CNS) and plays a regulatory role in the cytoskeleton and cell cycle. Moreover, extracellular S100B, a marker of glial activation in several conditions of brain injury, for example in AD, has a trophic or apoptotic effect on neurons, depending on its concentration. Here we investigated the effect of HupA, tacrina (tetraminoacridine or THA) and acetilthiocholine (ATCh), on S100B secretion, S100B and GFAP intracellular contend in cortical astrocytes cultures and hippocampal slices treated for 1 and 24 h. For 1 h, HupA and ATCh (100 μM) increased the secretion in astrocytes for 1 h, but caused a reduction on hippocampal slices (P < 0.05). After 24 h of treatment, tacrine (100 μM) reduced the S100B intracellular contend in astrocytes cultures, but it was not observed with HupA or ATCh. The GFAP immunocontent did not change after these treatments. Generally, our data show that HupA can regulate S100B secretion mechanisms and that this modulation could be activated by cholinergic receptors.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do extremo Sul Catarinense, UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Estudos mostram uma estreita relação entre níveis de melatonina e pacientes com doença de Alzheimer (DA). Quanto maior a progressão da DA menor os níveis deste hormônio. Além disso, a deficiência de melatonina pode estar associada à inflamação crônica na DA. Dessa forma, o presente estudo teve por objetivo avaliar o efeito da melatonina sobre a neuroinflamação presente na DA. Foram utilizados 40 camundongos Balb/c adultos machos, na qual, para induzir características da DA, foi aplicado o peptídeo β-amilóide 1-42 (Aβ1-42) no ventrículo lateral em um volume de 4 μL unilateralmente. O grupo controle recebeu volume idêntico de fluido cerebroespinhal artificial (ACSF), formando-se quatro grupos (peptídeo+água; peptídeo+melatonina; ACSF+água; ACSF+melatonina) com 10 camundongos em cada grupo. Após 24h à cirurgia, foi iniciado o tratamento com melatonina (10mg/kg) ou água por via oral durante 15 dias. A partir do 14° dia os animais foram submetidos ao teste comportamental no labirinto radial e ao final foram eutanasiados. O córtex total e hipocampo foram retirados para análises bioquímicas. As citocinas antiinflamatórias (IL-10 e IL-4) foram diminuídas no grupo peptídeo+água, entretanto nos grupos associados com melatonina, houve restauração dos níveis, aproximando-os ao grupo controle. Além disso, o tratamento com melatonina diminuiu os níveis de IL-1β tanto no hipocampo quanto no soro, assim como TNF-α. No teste comportamental do labirinto radial, a melatonina mostrou-se neuroprotetora, revertendo o dano cognitivo induzido pelo peptídeo Aβ1-42, comprovado pela redução em todos os parâmetros avaliados. Os resultados sugerem que a melatonina pode ser uma alternativa ao tratamento na DA, pois contribui para atenuar a neuroinflamação e a progressão da doença.

Submitted by MARCELO PIOVEZAN null (marcelopiovezan@ig.com.br) on 2018-03-27T18:19:03Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado Marcelo Piovezan.pdf: 1970487 bytes, checksum: 4389511bc9fd548726007465006ad224 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-03-28T15:17:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 piovezan_m_me_bot.pdf: 1970487 bytes, checksum: 4389511bc9fd548726007465006ad224 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-28T15:17:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 piovezan_m_me_bot.pdf: 1970487 bytes, checksum: 4389511bc9fd548726007465006ad224 (MD5) Previous issue date: 2018-02-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: O instrumento Dementia Knowledge Assessment Tool Version 2 foi desenvolvido diante da necessidade de avaliação de profissionais da saúde e cuidadores de idosos portadores de demência quanto ao nível de conhecimento a respeito da doença. O Dementia Knowledge Assessment Tool Version 2 é um instrumento com 21 itens que contém perguntas sobre vários aspectos da demência. As possíveis respostas para cada pergunta são “sim”, “não” ou “não sei”. A pontuação máxima é 21. Objetivo: Realizar a adaptação transcultural do Dementia Knowledge Assessment Tool Version 2. Método: Adaptação transcultural do Dementia Knowledge Assessment Tool Version 2 e aplicação da versão final a cuidadores de idosos com diagnóstico de demência. Resultados: A adaptação transcultural foi realizada seguindo método específico para este trabalho. Vinte e oito cuidadores foram avaliados. A idade média foi de 56,5 (±12,3) anos, 92,9% foram mulheres, 60,7% filhos do idoso e 25% cônjuges. O tempo médio de cuidado foi de 4,8 (± 2,6) anos e 67,8% dos cuidadores apresentaram algum nível de sobrecarga. A idade média dos idosos foi de 81,9 (±6,76) anos, 57,1% tinham doença de Alzheimer (DA), 100% eram dependentes em atividades instrumentais de vida diária e 67,8% tinham algum grau de dependência em atividades básicas de vida diária. A pontuação média do nível de conhecimento dos cuidadores foi de 14,8 (±2,4) acertos de 21 questões. Das questões, 11 foram consideradas confusas aos cuidadores, considerando a heterogeneidade da população estudada, necessitando ainda de nova adaptação. Conclusões: A amostra mostrou características semelhantes àquelas descritas na literatura. O diagnóstico de DA foi a única variável que mostrou ter associação com nível de conhecimento do cuidador. Uma nova aplicação com os ajustes indicados é recomendada. / Introduction: The Dementia Knowledge Assessment Tool Version 2 was developed on the need for evaluation of health professionals and caregivers of elderly people with dementia regarding the level of knowledge about the disease. The Dementia Knowledge Assessment Tool Version 2 is a 21 item tool containing questions about several aspects of dementia. The possible answers for each question is “yes”, “no” or “don’t know”. The maximum score is 21. Objective: To conduct the cross-cultural adaptation of the Dementia Knowledge Assessment Tool Version 2. Method: Cross-cultural adaptation of the Dementia Knowledge Assessment Tool Version 2 and application of the final version to caregivers of elderly diagnosed with dementia. Results: The cross-cultural adaptation was carried out following specific method for that matter. Twenty-eight caregivers were evaluated. The mean age was 56.5 (±12.3) years, 92.9% were female, 60.7% elderly’s sons/daughters and 25% spouses. The mean time of caring was 4.8 (±2.6) years and 67.8% of the caregivers showed some level of burden. The mean age of the elderly was 81.9 (±6.76) years, 57.1% had Alzheimer's Disease (AD), 100% were dependent on instrumental activities of daily living and 67.8% had some degree of dependence in basic activities of daily living. The average score of caregivers' knowledge level was 14.8 (±2.4) correct answers of 21 questions. Of all questions, 11 were considered confusing to caregivers, considering the heterogeneity of the studied population, still needing new adaptation. Conclusions: The sample showed similar characteristics to those described in the literature. The diagnosis of AD was the only variable that showed to be associated with the level of knowledge of the caregiver. A new application with the indicated settings is recommended. / 1658328

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:56:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000437832-Texto+Parcial-0.pdf: 90650 bytes, checksum: acde8058fe6c9641fe5845a3dc61a6df (MD5) Previous issue date: 2012 / Malnutrition is one of the most important and common condition among the elderly that negatively affects health and quality of life. With ageing, the loss of weight is an expected physiological process. However, in the presence of dementia, the weight loss is involuntary and the risk of malnutrition becomes imminent. The risk of malnutrition may be present even before clinical diagnosis of mental illness. Some studies suggest that an alteration in the nutritional status might appear as a predictor of severity and progression of cognitive decline. The present study aimed to investigate the independent association of malnutrition risk with depressive symptoms, memory deficit or dementia in older adults. This is a cross-sectional population-based study that 176 participants aged 60 years and older were evaluated for nutritional risk, depressive symptoms, cognitive function. Data was collected from structured interviews and assessments in the participants’ homes and in the hospital for trained staff. The Mini Nutritional Assessment (MNA®) was used to assess the risk of malnutrition. Depressive symptoms were screened using the short version of Geriatric Depression Scale (GDS-15). For the cognitive assessment a board of certified neurologists, psychiatrists and neuropsychologists used validated tests combined with golden standard clinical criteria. Cognitive assessment was taken using the Mini-Mental State Examination (MMSE), word list memory and constructional praxis from the standard neuropsychological battery of Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD), and Wechsler verbal and logical memory test. The functional status was evaluated using the Katz Index and Pfeffer Scale. The clinical diagnosis of dementia was based on the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. The results showed that means variations of malnutrition risk were significantly different (P<. 001) comparing elderly considered normal (26. 9±2. 8) with those with depressive symptoms (25. 0±3. 5), memory deficit (25. 5±3. 8), memory deficit plus depressive symptoms (24. 0±3. 3) and dementia (21. 9±5. 9). A multivariate analysis model with a robust estimation of Prevalence Ratios (PR) using the Poisson regression demonstrated that dementia (PR:14. 006, P<. 001), memory deficit plus depressive symptoms (PR:5. 759, P=. 003), depressive symptoms (PR:5. 350, P=. 014); memory deficit (PR:3. 338, P=. 046), and 70-79 years age group (PR:0. 457, P=. 031) were independent factors associated with malnutrition risk. These results were controlled for gender, marital status, educational level and income. In conclusion, the most important finding was the independent relationship with memory deficit and malnutrition risk. These results suggest that nutritional disturbances may start earlier than previously expected by others studies. None study detected malnutrition risk combining objective measurements of precocious memory impairment with careful observance of depressive symptoms in a robust controlled analysis. / A desnutrição é uma das condições mais importantes e frequentes entre os idosos, afetando, negativamente, a saúde e a qualidade de vida. Com o envelhecimento, a perda de peso faz parte de um processo fisiológico normal. Entretanto, na presença de quadro demencial, a perda ponderal é involuntária e o risco de desnutrição tornase iminente. O risco de desnutrição pode estar presente mesmo antes do diagnóstico clínico de doença mental. Alguns estudos sugerem que a alteração do estado nutricional pode aparecer como preditor de severidade e progressão de declínio cognitivo. O presente estudo objetivou investigar a associação independente do risco de desnutrição com sintomas depressivos, déficit de memória e demência em idosos. Este é um estudo populacional transversal em que 176 participantes com idade igual ou superior a 60 anos foram avaliados em relação ao risco nutricional, sintomas depressivos e função cognitiva. Os dados foram coletados a partir de entrevista estruturada no domicílio dos participantes e avaliações realizadas no hospital por equipe treinada. A Mini Avaliação Nutricional (MAN®) foi utilizada para avaliar o risco de desnutrição. Sintomas depressivos foram rastreados através da versão reduzida da Escala de Depressão Geriátrica (EDG-15). Para a avaliação cognitiva, uma equipe de neurologistas, psiquiatras e neuropsicólogos utilizaram a combinação de testes validados. A avaliação cognitiva foi verificada através do Mini- Exame do Estado Mental (MEEM), lista de palavras e praxia construtiva do Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD) e o teste de memória verbal e lógica de Wechesler.O estado funcional foi avaliado através do Índice de Katz e Escala de Pfeffer. O diagnóstico clínico de demência foi baseado nas recomendações do National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Os resultados demonstraram que as variações entre as médias de risco de desnutrição foram significativamente diferentes (P<. 001), comparando idosos considerados normais (26,9±2,8) com os que apresentavam sintomas depressivos (25,0±3,5), déficit de memória (25,5±3,8), déficit de memória somado a sintomas depressivos (24,0±3,3) e demência (21,9±5,9). A partir de uma estimativa robusta da Razão de Prevalência (RP) usando a regressão de Poisson, o modelo de análise multivariada demonstrou que demência (PR: 14,006; P<. 001), déficit de memória mais sintomas depressivos (PR: 5,759; P=. 003), sintomas depressivos (PR: 5,350; P=. 014); déficit de memória (PR: 3,338; P=. 046), e grupo etário entre 70-79 anos (PR: 0,457; P=. 031) foram fatores independentes associados com risco de desnutrição. Estes resultados foram controlados para sexo, estado civil, escolaridade e renda. Em conclusão, o achado mais importante foi a relação independente com déficit de memória e risco de desnutrição. Estes resultados sugerem que os distúrbios nutricionais podem começar mais precocemente do que anteriormente previsto por outros estudos. Nenhum estudo detectou risco de desnutrição combinando medidas objetivas de perda de memória precoce com cuidadosa observância de sintomas depressivos em uma análise robusta controlada.

Emaranhados neurofibrilares intraneuronais, juntamente com as placas beta-amilóide e astrogliose são importantes marcadores neuropatológicos da doença de Alzheimer (DA). Apesar dos mecanismos envolvidos na DA do tipo esporádica ainda não estarem bem esclarecidos, a hiperfosforilação da proteína tau é sugerida como grande fator para o desenvolvimento dos emaranhados neurofibrilares, que podem gerar disfunção neuronal e morte. A toxina ácido ocadáico (AO) é considerada um efetivo inibidor das fosfatases 1 e 2A, as quais podem gerar a hiperfosforilação da tau. Dessa forma, este trabalho tem como objetivo, avaliar alterações neurogliais em hipocampo e líquido cerebroespinhal (LCE) de ratos expostos ao AO intracerebroventricular após 3 e 12 semanas da infusão. E ainda, verificar alterações neurogliais de fatias hipocampais expostas de forma aguda ao AO (in vitro). Como resultados encontramos no modelo in vivo, declínio cognitivo, hiperfosforilação da tau (Ser 396) e alteração astroglial hipocampal principalmente devido a redução da captação de glicose e aumento da expressão da GFAP e ainda, redução da S100B no LCE, a qual pode atuar na sinalização neurônio-astrócito, em condições fisiológicas ou patológicas, como na DA. Ao observar as alterações neurogliais 12 semanas após a infusão, verificamos que o modelo é parcialmente reversível, uma vez que a fosforilação da proteína tau não mostrou alteração, mas foi observado declínio cognitivo em um dos comportamentos realizados e hipometabolismo da glicose. E ainda, in vitro, o AO foi capaz de hiperfosforilar a proteína tau (Ser 396), mas não alterou parâmetros astrogliais. Portanto, o modelo animal se mostra adequado para avaliação de alterações neuroquímicas. Mas nossos resultados também apontam para uma reversibilidade parcial do modelo a longo prazo, indicando a necessidade de cautela na avaliação de estratégias terapêuticas com este modelo. E ainda, nossos dados reforçam a importância de investigar alterações do metabolismo cerebral da glicose em indivíduos com déficit cognitivo. / Intraneuronal aggregates of neurofibrillary tangles (NFTs), together with beta-amyloid plaques and astrogliosis, are important markers of Alzheimer’s disease (AD). The underlying mechanism of sporadic AD remains poorly understood, but abnormal hyperphosphorylation of tau protein is suggested to have a role in NFTs genesis, which leads to neuronal dysfunction and death. The okadaic acid (OKA) toxin is a protein phosphatase 1 e 2A inhibitor and can lead to tau protein hyperphosphorylation. We have investigated the effects of intracerebroventricular (ICV) OKA on neuroglial alterations 3 and 12 weeks after OKA infusion. We have also researched the effects on neuroglial parameters on hippocampal slices treated with OKA in vivo. Our results have shown cognitive impairment, hippocampal astrogliosis, based on GFAP increment, decreased glucose uptake and increase on tau phosphorylation (at Ser396) in hipocamppus and decrease in S100B protein on cerebrospinal fluid 3 weeks after ICV OKA-infusion. Moreover, 12 weeks after ICV OKA infusion we also observed a cognitive impairment and decreased on glucose uptake. In vitro, exposure of hippocampal slices to OKA altered tau phosphorylation at Ser396 without any associated change in astroglial function. In conclusion, the OKA-animal model proved to be a suitable model for neurochemical parameters assessment. Our results also indicate a partial reversibility of long-term animal model, suggesting that therapeutics strategies evaluations must be caution on this model; and reinforce how important is to investigate on brain glucose metabolism alterations on cognitive impairment.

A Doença de Alzheimer é uma desordem que acomete milhões de indivíduos por todo o mundo, e a sua incidência tem aumentado muito nas últimas décadas. A doença é caracterizada por diversas alterações no sistema nervoso central, e dentre elas ocorrem alterações importantes no metabolismo da glicose, com redução da utilização desse composto, levando a um importante déficit energético. A Doença de Alzheimer está intimamente relacionada com o Diabetes Mellitus, pois além de ocorrerem alterações semelhantes nas duas desordens, pacientes com diabetes têm risco aumentado de desenvolver Alzheimer. Além da correlação com Diabetes Mellitus, existem evidências de que a hipercolesterolemia também está associada ao maior risco de desenvolver Doença de Alzheimer, o que nos levou a investigar o potencial neuroprotetor das estatinas. Esse trabalho tem como objetivo avaliar alterações comportamentais e bioquímicas em dois modelos de desordens do metabolismo da glicose, bem como avaliar o possível papel neuroprotetor das estatinas, aminoguanidina e n-acetil-cisteína. / Alzheimer’s disease is a disorder that affects millions of individuals around the world, and its incidence has increased in recent decades. Alzheimer’s disease is characterized by several alterations in the central nervous system, and changes in glucose metabolism is among the most important, reducing the uptake of this compound, leading to a significant energy deficit. Alzheimer’s disease is closely related to Diabetes Mellitus, and similar metabolic changes occur in both disorders. Besides, diabetic patients present increased risk for Alzheimer’s disease. In addition, another risk factor to Alzheimer’s is high levels of plasma cholesterol, which lead some research groups to evaluate the potential neuroprotective effect of statins. The aim of this study is to asses behavioral and biochemical changes in two models of glucose metabolism disorders, and evaluate the possible neuroprotective role of statins, aminoguanidine and N-acetyl-cysteine

A restrição calórica (RC) é uma dieta caracterizada por redução na quantidade total de calorias consumidas sem que ocorra desnutrição e tem sido associada a efeitos benéficos sobre a saúde, incluindo modulação sobre o estado redox. Alguns estudos têm avaliado os efeitos da RC sobre o sistema nervoso central, especialmente na senescência e em condições neurodegenerativas. Entretanto, devido a dados inconsistentes e/ou controversos da literatura, novos estudos são necessários para ampliar o conhecimento no tema e consolidar mecanismos de ação da RC. No presente trabalho investigou-se os efeitos de 30% de RC crônica em ratos Wistar machos na fase adulta, totalizando 17 semanas, em dois contextos experimentais. No primeiro, avaliou-se os efeitos da RC crônica sobre parâmetros relacionados ao estado redox e ao dano celular e sobre defesas antioxidantes não-enzimáticas e enzimáticas em rim, coração e fígado. Demonstrou-se que a RC crônica causou um aumento significativo na atividade da catalase no rim, na carbonilação de proteínas no coração e no conteúdo de glutationa (GSH) no fígado, além de reduzir a geração de espécies reativas (ER) hepáticas. No segundo contexto experimental avaliou-se o possível efeito neuroprotetor da RC crônica sobre parâmetros cognitivos, bioquímicos e morfológicos no córtex cerebral frontal, no hipocampo e no estriado, mediante modelo de demência por infusão intracerebroventricular (ICV) de estreptozotocina (STZ). Demonstrou-se que a RC crônica melhorou todos os parâmetros da memória de referência avaliados através do teste do labirinto aquático de Morris. No córtex cerebral frontal, a RC e a infusão ICV de STZ causaram uma redução na geração de ER sem alterar os outros parâmetros. No hipocampo, a STZ causou uma diminuição significativa no conteúdo da GSH e da proteína sinaptofisina (SYN), sendo que a RC foi capaz de prevenir e/ou reverter a diminuição de GSH. Ainda a RC per se aumentou a geração de ER. As imagens obtidas com a microscopia confocal revelaram redução na imunoreatividade da SYN e aumento da imunoreatividade da GFAP no hipocampo dos animais submetidos à infusão ICV de STZ. No estriado, tanto a RC como a STZ causaram uma diminuição do conteúdo de GSH, sem alterar os outros parâmetros. Concluiu-se que a RC crônica é capaz de modular o estado redox em diferentes tecidos periféricos, entretanto, os efeitos da RC são tecido-específico, ou seja, podem variar dependendo do tipo de tecido estudado. Além disso, concluiu-se que a RC crônica é capaz de prevenir e/ou recuperar os prejuízos cognitivos e as alterações hipocampais encontradas no modelo de demência induzido por STZ. / The caloric restriction (CR) diet is characterized by a reduction in the quantity of calories consumed without the occurrence of malnutrition. It has been associated with beneficial health effects, including modulation of the redox status. Studies have evaluating the effects of CR on central nervous system, particularly in aging and neurodegenerative conditions. However, due to inconsistent and/or controversial literature, further studies are needed to increase the knowledge and consolidate mechanisms of CR action. It was investigated the effects of 30% of chronic CR in adult male Wistar rats followed by 17 weeks, in two experimental contexts. At first, it was evaluated the effects of chronic CR on parameters related to oxidative status and oxidative damage and also on non-enzymatic and enzymatic cellular antioxidant defenses in the kidney, heart and liver. Chronic CR caused a significant increase in catalase activity in kidney, in protein carbonylation in heart and in glutathione (GSH) content in liver, and it caused a significant decrease in generation of reactive species (RS) in the liver. In the second experimental context, it was evaluated the effects of chronic CR on cognitive parameters and on biochemical and morphological changes in frontal cerebral cortex, hippocampus and striatum in model of dementia induced by intracerebroventricular (ICV) infusion of streptozotocin (STZ). Chronic CR was able to improve all deficits of reference memory assessed by the Morris water maze test. In the frontal cerebral cortex, CR and ICV infusion of STZ decreased RS generation without affecting other parameters. In the hippocampus, STZ decreased GSH and synaptophysin (SYN) contents. CR was able to prevent and/or revert the decrease in GSH content and it also has a per se effect in increasing RS generation. Images from confocal microcopy showed a reduction in SYN expression and an increase in GFAP expression in the hippocampus of rats submitted to ICV infusion of STZ. In the striatum, both CR and STZ decreased GSH levels without altering other parameters. In summary, chronic CR was able to modulate the redox state in various peripheral tissues, however, the effects of CR are tissue-specific, i.e, may vary depending on the type of tissue studied. The main conclusion is that chronic CR is able to prevent and/or revert cognitive impairments and hippocampal alterations in the animal model of dementia induced by STZ.

A demência é caracterizada como um declínio progressivo nas funções cognitivas e perda grave de memória. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência. Dentre as características neuropatológicas, a doença caracteriza-se por perdas seletivas neuronais e sinápticas, presença de placas neuríticas extracelulares contendo o peptídeo β- amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (NFTs) compostos de formas hiperfosforiladas da proteína tau. Diversos modelos animais têm sido desenvolvidos para investigar a etiologia da DA, embora ainda não estabelecida, muitos fatores de riscos e alterações patológicas tem sido utilizados para a elaboração de modelos in vivo e in vitro da DA. O ácido ocadáico (AO), um potente inibidor de fosfatase 1 e 2A, ocasiona a deposição de Aβ, perda neuronal e sináptica, e subsequente déficit de memória, características semelhantes às ocorridas na DA. O objetivo deste trabalho foi avaliar uma possível disfunção cognitiva e alterações nos parâmetros bioquímicos astrocitários de ratos submetidos ao ácido ocadáico, intrahipocampal, como modelo de demência. Ratos Wistar machos (90 dias) foram submetidos à infusão intrahipocampal e bilateral de AO (100 ng), e 12 dias após a cirurgia, avaliada a memória pelo teste de memória espacial no labirinto aquático de Morris, e realizados testes bioquímicos. Usando este modelo animal de infusão do AO, nós observamos um déficit cognitivo espacial e alterações neurogliais, particularmente, em marcadores de astrogliose, como a proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e S100B. Houve alterações no metabolismo do glutamato, pela diminuição significativa do transportador de aminoácido excitatório 2 (EAAT2/GLT-1) e atividade da glutamina sintetase; bem como, é característico na DA, um aumento no estresse oxidativo, observado pelo aumento das proteínas carboniladas e diminuição no conteúdo de glutationa (glutationa reduzida) no modelo de infusão do AO. Foram observadas também, alterações na via das MAPKs, onde a infusão do AO aumentou a fosforilação da p38MAPK, não alterando outras MAPKs, como a JNK 1/2 e ERK 1/2. Em conclusão, a injeção bilateral de AO foi capaz de induzir um déficit cognitivo espacial e estresse oxidativo no modelo de demência proposto, e pela primeira vez ao nosso conhecimento, alterações astrogliais em modelo de demência induzido pelo AO. Por fim, as alterações astrogliais observadas neste modelo de demência contribuem para a compreensão da fisiopatologia da DA e de outras doenças acompanhadas de déficit cognitivo, bem como contribuem para a identificação de alvos terapêuticos para a DA. / Dementia is characterized as a progressive decline in cognitive functions and severe memory loss. Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. The defining neuropathological characteristics of AD are the presence of extracellular accumulation of aggregated β-amyloid in senile plaques in the brain, and also by intraneuronal aggregates of neurofibrillary (NFT) consisting of hyperphosphorylated tau proteins, wich leads to progressive brain dysfunction. Although the cause of AD remains elusive, many possible risk factors and pathological alterations have been used in the elaboration of in vivo and in vitro models of this disease, including intrahippocampal infusion of okadaic acid (OA). Okadaic acid (OA), a potent inhibitor phosphatase 1 and 2A, leads to the deposition of β-amyloid, subsequent neuronal degeneration, synaptic loss and memory impairments, all of which resemble AD-like pathology. In this study, our aim was evaluate spatial cognitive deficit and neuroglial alterations in rats submitted to the OA-induced dementia model. Male Wistar rats (90 days old) were submitted to bilateral intrahippocampal OA-injection (100 ng), and 12 days after the surgery the rats were submitted to training and test in the Morris water maze, and biochemistry tests were performed. Using this model, we evaluated spatial cognitive deficit and neuroglial alterations, particulary astroglial protein markers such as glial fribillar acidic protein (GFAP) and S100B. There have been changes in the metabolism of glutamate, the significant decrease in the excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2/GLT-1) and glutamine synthetase activity, as is characteristic of AD, increased oxidative stress, observed by increased protein carbonyl and decreased glutathione in rats submitted to injection of OA. Were also observed, alterations in the MAPKs pathway, where the infusion of OA increased the phosphorylation of p38MAPK, without altering other MAPKs, such as JNK 1/2 and ERK 1/2. In conclusion, bilateral injection of OA induces spacial cognitive deficit, and causes oxidative stress in this model and demonstrate, for the first time to our knowledge, neuroglial alteriations. Findings contribute to understanding diseases accompanied by cognitive deficit and the OA model of dementia.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Psicologia, Departamento de Processos Psicológicos Básicos, Pós-Graduação em Ciências do Comportamento, 2014. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2014-07-09T13:55:55Z No. of bitstreams: 1 2014_RicardoMendesGomesPereira.pdf: 1880374 bytes, checksum: 7bf4d96d3bc0f8bc213a9d1e9d08bbf8 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-07-09T14:36:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_RicardoMendesGomesPereira.pdf: 1880374 bytes, checksum: 7bf4d96d3bc0f8bc213a9d1e9d08bbf8 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-07-09T14:36:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_RicardoMendesGomesPereira.pdf: 1880374 bytes, checksum: 7bf4d96d3bc0f8bc213a9d1e9d08bbf8 (MD5) / A demência de Alzheimer (DA) apresenta como um de seus sintomas a anosognosia, definida como um prejuízo da capacidade de o indivíduo julgar as alterações decorrentes da doença. Esse prejuízo é relacionado a diversos comprometimentos cognitivos e comportamentais e se relaciona a dificuldade na tomada de decisões sobre o tratamento, a adesão ao uso de medicamentos e pode limitar o engajamento a atividades de reabilitação. É apontada como tendo significativo impacto sobre a qualidade de vida dos cuidadores. O presente estudo avaliou o impacto da anosognosia relacionada à DA sobre a qualidade de vida (QV) de cuidadores, utilizando o método da detecção da anosognosia por meio da avaliação da discrepância entre as avaliações de pacientes e cuidadores. Foram avaliados 50 pares paciente-cuidador através do Exame Cognitivo de Addenbrooke, Questionário de Demência Ampliado e Escala de Qualidade de vida na DA (versão do cuidador), sendo observado que cuidadores de pacientes com sinais de anosognosia apresentavam menores escores na avaliação de qualidade de vida (p<0,01) e estes pacientes apresentavam pior quadro cognitivo (p<0,05). Escores de anosognosia e QV apresentaram correlação de -,849 (p<0,01), enquanto QV e quadro cognitivo apresentou correlação de ,613 (p<0,01). Tentando-se controlar o quadro cognitivo, observamos que a anosognosia apresenta maior impacto na QV em indivíduos com quadro cognitivo mais grave, mas esse impacto é observado em todos os grupos. Intervenções que visem diminuir o impacto da anosognosia poderiam influenciar positivamente a qualidade de vida de cuidadores, independente do quadro cognitivo em que o paciente se encontra. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Alzheimer's disease (AD) has anosognosia as one of its symptoms, it is defined as a change in the individual's ability to judge their difficulties. It is related to several cognitive and behavioral impairments and it is linked to difficulty in making decisions regarding treatment, adherence to medication use and can limit rehabilitation activities engagement. It is observed as having a significant impact on quality of life of caregivers. The present study evaluated the impact of anosognosia related to AD in quality of life (QoL) of caregivers, using the detection of anosognosia method of evaluating the discrepancy between assessments of patients and caregivers. 50 patient - caregiver pairs were evaluated through the Addenbrooke's Cognitive Examination, Dementia Questionnaire - expanded and scale of quality of life in AD (caregiver version). It was observed that caregivers of patients with signs of anosognosia had lower scores on the QoL assessment (p < 0.01) and these patients had a worse cognitive potential (p < 0.05). Anosognosia and QoL scores were negatively correlated (-,849, p < 0.01 ) , while QoL and cognitive functioning presented correlation of ,613 ( p < .01 ) . Trying to control the cognitive functioning we observed that anosognosia has greater impact on QoL in individuals with more severe cognitive impairments but this impact appears in all groups. Interventions aimed at reducing the impact of anosognosia could influence the quality of life of caregivers, regardless of cognitive functioning of the patient.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2014. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2014-08-14T16:11:51Z No. of bitstreams: 1 2014_AnaLuciaRibeiroSalomon.pdf: 2096355 bytes, checksum: f9e8f69ef57ab11f494cba0f582dd372 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-08-18T10:45:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_AnaLuciaRibeiroSalomon.pdf: 2096355 bytes, checksum: f9e8f69ef57ab11f494cba0f582dd372 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-08-18T10:45:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_AnaLuciaRibeiroSalomon.pdf: 2096355 bytes, checksum: f9e8f69ef57ab11f494cba0f582dd372 (MD5) / Estudos internacionais têm mostrado que as principais doenças que requerem uma via alternativa de alimentação são as doenças neurológicas e o câncer. Como segunda via mais fisiológica de alimentação apresenta-se a nutrição enteral que, contudo, não é isenta de riscos. Há muitas controvérsias quanto ao uso desta via de alimentação aos pacientes com disfunções neurológicas, incluindo estágios avançados de demências. O presente estudo teve por objetivos avaliar os desfechos sobrevida, evolução nutricional e clínica e ocorrência de complicações, relacionados ao uso da terapia nutricional, seja via oral (por meio do uso de suplementação), via nasal (nasogástrica ou nasoentérica) e via estomias (gastrostomia ou jejunostomia), para pacientes portadores de disfunções neurológicas e cânceres gastrointestinal ou de cabeça e pescoço, bem como avaliar a associação do nível socioeconômico dos pacientes aos desfechos mencionados. Foram conduzidas inicialmente revisões sistemáticas sobre o tema em literatura científica publicada no período de 2009 a 2013. Em paralelo, foi conduzido um estudo descritivo e documental, demonstrando a aplicação de instrumentos de planificação funcional para a garantia da adequação de estruturas físicas para a manipulação de fórmulas enterais, no sentido de controle de qualidade dos insumos fornecidos aos pacientes. Posteriormente foi realizado um estudo prospectivo, observacional, com grupos de comparação para se avaliarem os desfechos em nutrição enteral domiciliar de sobrevida e evolução clínico-nutricional dos pacientes. Os grupos de comparação foram divididos por status socioeconômico e por estratos de via de alimentação. O estudo foi conduzido de Janeiro de 2010 a Junho de 2013 na Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, sendo devidamente aprovado pelo comitê de ética desta. O total de pacientes acompanhados no presente estudo correspondeu a 247, sendo 165 portadores de disfunções neurológicas e 82 de cânceres gastrointestinais ou de cabeça e pescoço. Para o grupo de pacientes portadores de disfunções neurológicas o status socioeconômico foi positivamente associado com a sobrevida, enquanto para os portadores de neoplasias, um status inferior foi associado à maior perda ponderal. Considerando as vias de acesso para alimentação, nos pacientes com disfunção neurológica, as vias enterais foram positivamente associadas ao ganho de peso, manutenção do estado clínico e dos parâmetros laboratoriais, melhora das úlceras de pressão e sobrevida. Para os portadores de cânceres, não houve diferença entre as vias de alimentação quanto aos desfechos clínicos, sendo que em relação à sobrevida os melhores resultados foram encontrados para as vias oral e nasal. Um adequado acompanhamento por uma equipe multidisciplinar especializada é fundamental para a garantia do sucesso da terapia nutricional e está relacionado à redução dos riscos inerentes a esta terapia, melhorando a sobrevida dos pacientes e seus desfechos clínicos. O tempo de implantação da terapia nutricional é decisivo quando se tratam de pacientes com risco nutricional. Nestes casos é de suma importância que a terapia nutricional seja antecipada, no sentido de se garantir melhor tolerância aos tratamentos convencionais. O estado nutricional é um fator decisivo para o sucesso terapêutico e para melhora de sobrevida, cicatrização de úlceras de pressão e redução das taxas de complicação. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / International studies have shown that main diseases that require an alternative route of feeding are neurological impairments and cancer. Enteral nutrition presents as the second more physiological route of feeding, though it is not absent of risks. There are a lot controversies concerning the use of enteral nutrition for patients with neurological impairments, including advanced stages of dementia. The present study aimed to assess outcomes such as survival, clinical and nutritional evolution and the occurrence of complications, related to the use of nutritional therapy, whether by oral route (oral supplements), nasal route (nasogastric or nasoenteric) or ostomies (gastrostomy or jejunostomy), for patients with neurological impairments and gastrointestinal or head and neck cancers, as well as to evaluate the association of patients’ socioeconomic status to the mentioned outcomes. At the beginning of this research, systematic reviews were conducted on the theme, in the scientific literature published between 2009 and 2013. In parallel, a descriptive and documental study was done in order to demonstrate the application of functional planning tools to grant the adequacy of physical structures destined to the manipulation of enteral formulas, so that there was a quality control on products delivered to patients. After this, a prospective and observational study with comparison groups was made to assess the outcomes of survival and clinical-nutritional evolution of patients treated with home enteral nutrition. Comparison groups were constituted of socioeconomic strata and feeding routes strata. The study was conducted from January 2010 to June 2013 at the Public Health Department of the Federal District of Brazil, and was approved by ethics committee. The total amount of followed-up patients was of 247, of which 165 presented neurological impairments and 82 gastrointestinal or head and neck cancers. For the group of patients with neurological impairments, socioeconomic level was positively associated to survival, while for cancer patients an inferior level was associated to higher weight loss. Considering feeding routs, for neurologic impaired patients enteral routes were positively associated to weight gain, clinical status and laboratory parameters maintenance, pressure sores improvement and survival. For cancer patients there was no difference among feeding routes in relation to clinical outcomes and as for survival, better results were related to oral and nasal routes. An adequate follow-up by a specialized multidisciplinary team is fundamental to warrant the success of nutritional therapy and is related to lowering of risks inherent to this therapy, improving patients’ survival and clinical outcomes. Timing of nutritional therapy is decisive when it comes to patients with nutritional risk. In these cases it is very important that an early therapy is initiated, in order to grant better tolerance to conventional treatments. Nutritional status is a decisive factor for therapeutic success and improved survival, pressure sores healing and reduction of complications rates.