Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva (Mestrado Profissional) da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito para a obtenção do título de Mestre em Saúde Coletiva. / Introdução: O Diabetes Mellitus é uma condição de saúde que demanda acompanhamento e requer estratégias que reduzam a ocorrência de múltiplos fatores de risco além do controle da glicemia. É compreendido como epidemia, traduzindo-se em grande desafio para os sistemas de Saúde Pública, pois, sua incidência global aumentou 12 vezes nos últimos 30 anos (sendo mais associada ao tipo 2). Por outro lado, a Síndrome Metabólica é definida como um grupo de fatores de risco relacionados ao sistema cardiovascular e ao Diabetes, e, apesar de recente e ainda pouco diagnosticada na prática clínica, sua prevalência é de 20,0% a 25,0% da população adulta mundial. Objetivo: Avaliar a prevalência de Síndrome Metabólica em indivíduos com Diabetes Mellitus tipo 2 por meio de uma Revisão Sistemática e Metanálise. Métodos: Revisão Sistemática e Metanálise de estudos observacionais. A estratégia de busca foi realizada fazendo-se uma pesquisa exaustiva nas bases de dados Medline, Lilacs, Embase (e correlatas), bem como na Literatura Cinza. A metanálise foi desenvolvida no software R 3.1.1. A qualidade dos estudos foi avaliada pelo protocolo Newcastle-Ottawa Scale. Análises de sensibilidade e meta-regressão foram realizadas para identificar as fontes de heterogeneidade. A avaliação do viés de publicação foi realizada por meio do Teste de Begg e gráficos de funil. Resultados: Foram incluídos na metanálise 205 estudos primários que totalizaram 181.652 indivíduos com Diabetes Mellitus tipo 2. A prevalência média global foi de 69,39% (IC 95%: 67,31%-71,39%; I2=98,8%), variando de 12,29% (IC 95%: 10,31%-14,49%) a 96,00% (IC 95%: 79,65%-99,9%). Nas análises de sensibilidade houve diferença na prevalência média por continente, considerada estatisticamente significativa (p<0,0001), no entanto, a heterogeneidade se manteve alta. A prevalência média foi menor no continente Africano (62,71%; IC 95%: 52,63%-71,79%; I2=98,1%) e maior nas Américas (77,90%; IC 95%: 69,57%-84,46%; I2=99,0%). A análise de meta-regressão não encontrou evidências de que os cofatores analisados representassem a causa da heterogeneidade observada. A distribuição aproximadamente simétrica dos pontos no gráfico de funil sugeriu ausência de viés de publicação que foi confirmada pelo teste de Begg (p=0,1299). Conclusão: Mediante metanálise apresentada, pode-se concluir que a prevalência de Síndrome Metabólica em indivíduos com Diabetes Mellitus Tipo 2 foi alta, independentemente da localização geográfica e demais cofatores considerados. Houve heterogeneidade entre os estudos e, portanto, recomenda-se que os dados aqui apresentados sejam interpretados com cautela. Enfatiza-se a importância da padronização dos critérios utilizados na caracterização da Síndrome Metabólica de forma a garantir melhor qualidade metodológica em pesquisas futuras. Considerando os resultados dessa Revisão Sistemática, sugerem-se mais ações de prevenção, diagnóstico e tratamento da Síndrome Metabólica associada a outras doenças como o Diabetes Mellitus Tipo 2.

Orientadora: Profª. Drª. Rosana Bento Radominski / Co-orientadora: Profª. Drª. Rosângela Roginski Réa / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 14/11/2014 / Inclui referências / Resumo: INTRODUÇÃO: A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) é uma complicação crônica do diabetes que está associada ao aumento de morbimortalidade cardiovascular e que é subdiagnosticada em nosso meio devido à escassez de métodos diagnósticos para a mesma. OBJETIVO: Avaliar a prevalência de NAC em pacientes com diabetes melito do tipo 1 (DM1) do Ambulatório de Diabetes do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, bem como verificar a associação de NAC com as outras complicações crônicas do diabetes e com dados demográficos, clínicos e laboratoriais dos pacientes. METODOLOGIA: Estudo transversal, em que 80 pacientes com DM1 e 56 indivíduos controle de ambos os sexos foram submetidos à avaliação de NAC por meio de uma bateria de sete testes, compostos por três bandas da análise espectral (componentes de frequências altas, baixas e muito baixas) e quatro testes autonômicos cardiovasculares (teste da respiração profunda, manobra de Valsalva, teste ortostático e teste da hipotensão ortostática). A presença de dois e três ou mais testes alterados determinaram o diagnóstico de NAC incipiente e instalada, respectivamente. Foram coletados dados demográficos dos pacientes e dados clínicos e laboratoriais dos prontuários dos mesmos. RESULTADOS: A NAC foi diagnosticada em 26,25% (n = 21/80) dos sujeitos, sendo a NAC incipiente discretamente mais prevalente (n = 11/80). Observou-se significativa associação de NAC incipiente com a nefropatia diabética e com a hemoglobina glicada (HbA1c). Não foi detectada esta associação no subgrupo com NAC instalada. A NAC não se associou com idade, sexo, índice de massa corpórea, tempo de diagnóstico de DM1, glicemia capilar no dia do exame da NAC, colesterol total e frações, creatinina sérica, hipertensão arterial sistêmica, hipotireoidismo primário, retinopatia e polineuropatia periférica. CONCLUSÃO: A NAC foi uma complicação crônica do diabetes prevalente, diagnosticada em aproximadamente um quarto da população estudada com DM1. A nefropatia e a HbA1C se associaram com a NAC incipiente, mas não com a NAC instalada. Palavras chave: Diabetes melito do tipo 1. Neuropatia autonômica cardiovascular. Fatores predisponentes. / Abstract: INTRODUCTION: Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) is a chronic complication of diabetes that is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality that is underdiagnosed in our environment due to lack of diagnostic methods for the same. OBJECTIVE: To evaluate the prevalence of CAN in patients with diabetes mellitus type 1 (T1DM) from the Diabetes Outpatient of Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, and to verify the association of CAN with other chronic complications of diabetes and demographic, clinical and laboratory data of patients. METHODS: Cross-sectional study in which 80 patients with T1DM and 56 control subjects of both sexes were examined for CAN through a battery of seven tests, composed of three bands of spectral analysis (components of high, low and very low frequencies) and four cardiovascular autonomic tests (deep breathing test, Valsalva maneuver, orthostatic test and orthostatic hypotension test). The presence of two and three or more abnormal tests determined the diagnosis of incipient and installed CAN, respectively. Demographic, clinical and laboratory data of patients were collected from medical records. RESULTS: CAN was diagnosed in 26.25% (n = 21/80) of subjects and incipient CAN was slightly more prevalent (n = 11/80). Incipient CAN was associated with diabetic nephropathy and glycated hemoglobin (HbA1c). This association was not detected in the subgroup of installed CAN. CAN was not associated with age, sex, body mass index, diabetes duration, capillary blood glucose testing on the day of CAN exam, total cholesterol and fractions, serum creatinine, hypertension, primary hypothyroidism, retinopathy and peripheral polyneuropathy. CONCLUSION: CAN was a prevalent chronic complication of diabetes, diagnosed in approximately one fourth of patients with T1DM. Nephropathy and HbA1c were associated with incipient CAN, but not with installed CAN. Keywords: Diabetes mellitus type 1. Cardiovascular autonomic neuropathy. Predisposing factors.

Orientador : Prof. Dr. Antônio Carlos Ligocki Campos / Coorientadora : Profª Dra. Maria Eliana Schieferdecker / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Alimentação e Nutrição. Defesa: Curitiba, 19/07/2016 / Inclui referências : f. 59-69 / Resumo: Introdução: A obesidade está entre as principais causas da alteração glicêmica e desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2. Com o insucesso do tratamento clínico, observa-se aumento da realização de cirurgia bariátrica. A orientação dietética, assim como os fatores restritivos, disabsortivos e hormonais decorrentes das alterações anatômicas e fisiológicas provocadas pela cirurgia estão associadas com modificações da ingestão alimentar. Objetivo: Analisar a evolução da ingestão alimentar e sua contribuição na melhora glicêmica durante o primeiro ano de pós-operatório de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ou glicemia de jejum alterada submetidos ao Bypass gástrico em Y de Roux (BGYR). Metodologia: Trata-se de estudo observacional analítico longitudinal, de caráter retrospectivo, realizado a partir da coleta de dados clínicos e de ingestão alimentar cadastrados nos prontuários de pacientes em acompanhamento nutricional durante o pré e pósoperatório. Para análise estatística, foi utilizado o software R, aplicando-se estatística descritiva, modelos mistos de regressão linear, Teste-t pareado, Wilcoxon, MacNemar e Regressão de Dirichle. Foi estabelecido nível de significância de 5%. Resultados: Com 3 meses de pós-operatório, o percentual de perda de excesso de peso foi de 53,7% (23,8-112,5), representando sucesso cirúrgico. Aos 12 meses todos os pacientes submetidos ao BGYR apresentaram melhora nos níveis glicêmicos (p<0,05), sendo que 94,4% (n=100) da amostra apresentou remissão total. Durante o primeiro ano do pós-operatório, além das modificações quantitativas, observou-se mudança na qualidade da ingestão alimentar. Houve redução na ingestão de energia, macronutrientes, porções de doces, consumo de bebidas alcoólicas e refrigerantes. Em contrapartida, houve aumento na ingestão de fibras e fracionamento da dieta. Foi observado, que apesar da restrição gástrica, a ingestão de micronutrientes específicos para o controle glicêmico foi maior até o sexto mês. Conclusão: Apesar dos níveis altos de adesão às consultas, no pós-operatório tardio, a dieta sofreu alteração, apresentando inadequações em relação à pirâmide específica, com tendência ao padrão alimentar do pré-operatório. Entretanto, ainda houve manutenção do controle glicêmico. Palavras-chave: Cirurgia bariátrica, ingestão alimentar, diabetes mellitus tipo 2, glicemia de jejum alterada. / Abstract: Introduction: Obesity is one of the main causes of glycemic alteration and type 2 diabetes mellitus development. With the unsuccess of the clinical treatment, an increase of bariatric surgery is noticed. Diet orientation, as well as restraining, disabsorptive, and hormonal factors resulting from anatomical and physiological changes resulting from the surgery are linked to food ingestion modifications. Purpose: Analyze the evolution of food ingestion and its contribution for glycemic improvement during the first postoperative year of patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) or alterated fasting glycemia submitted to Roux en Y gastric bypass (BGYR). Methodology: It is a longitudinal analytic observational study, of retrospective character, performed by gathering clinical data and food ingestion data registered on the records of patients in nutritional monitoring during pre and postoperative care. For statistical analysis, the R software was used, applying descriptive statistic, linear regression mixed models, paired t-test, Wilcoxon, MacNemar, and Dirichle Regression. A 5% significance level was established. Results: With a 3-month postoperative care, the percentage of weight excess loss was of 53.7% (23.8-112.5), which represents a surgical success. After 12 months, all patients submitted to BGYR presented an improvement of the glycemic levels (p < 0.05), and 95.4% (n = 100) of the sample presented total remission. During the first postoperative year, besides the quantitative modifications, a change of the food ingestion quality was noticed. There was a decrease of energy, macronutrients, and candy batches ingestion and of alcoholic beverages and soft drinks consumption. On the other hand, there was an increase of fiber ingestion and diet fractioning. It was observed that, in spite of gastric restriction, the specific micronutrients ingestion for glycemic control was bigger until the sixth month. Conclusion: In spite of the high levels of consult adhesion at late postoperative care, the diet went through changes, presenting inadequacies relating to the specific pyramid, with tendency to the food pattern of the preoperative care. However, the glycemic control was maintained. Keywords: Bariatric surgery, food ingestion, type 2 diabetes mellitus, alterated fasting glycemia.

Orientador: Raquel Mantuanelli Scarel Caminaga / Banca: Silvana Regina Perez Orrico / Banca: Joni Augusto Cirelli / Banca: Raquel Alves dos Santos / Banca: Mario Taba Junior / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão gênica de indivíduos portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2, compensados e não compensados metabolicamente), dislipidemia e/ou periodontite crônica, e avaliar se tais alterações metabólicas apresentam efeito mutagênico. Cento e cinquenta pacientes, divididos em 5 grupos (grupo 1 - diabetes descompensado, com dislipidemia e com doença periodontal; grupo 2 - diabetes compensado, com dislipidemia e com doença periodontal; grupo 3 - sem diabetes, com dislipidemia e com doença periodontal; grupo 4 - sem diabetes, sem dislipidemia e com doença periodontal; e o grupo 5 - sem diabetes, sem dislipidemia e sem doença periodontal), foram avaliados quanto ao exame periodontal completo, exame físico e avaliação laboratorial da glicemia de jejum e perfil lipídico. De cada paciente foi coletado sangue para investigar a expressão gênica e as lesões no DNA. A avaliação da expressão gênica foi realizada por microarray e validada por RT-qPCR (Transcrição Reversa seguida de Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real, ou quantitativo). As lesões no DNA foram avaliadas por meio do teste do micronúcleo. Os dados foram submetidos à análise bioinformática e estatística. Para verificar os resultados obtidos pelo microarray, os Grupos 1, 2 e 3 foram submetidos a comparações por pares. As análises de RT-qPCR confirmaram a expressão diferencial dos genes HLA-QA1, PDCD6, TRDV3, PPAP2B, HLA-DQB1, RIN3, VCAN, PPIC e SLC6A13. As frequências de micronúcleos foram significativamente mais elevadas em pacientes afetados por pelo menos uma das doenças sistêmicas, em comparação com aqueles sistemicamente saudáveis. Concluímos que foram identificados genes diferencialmente expressos em indivíduos portadores de DM2 também afetados por dislipidemia e periodontite crônica. Os resultados do micronúcleo confirmaram ser este teste útil como biomarcador para lesões no DNA, e demonstraram... / Abstract: The aim of this study was to evaluate the gene expression in individuals with type 2 diabetes (T2D, poor and well-controlled diabetics), dyslipidemia, and/or chronic periodontitis, and to assess whether these metabolic changes have mutagenic effect. One hundred and fifty patients were divided into 5 groups (group 1 - poor controlled diabetes with dyslipidemia and periodontal disease; group 2 - well-controlled diabetes with dyslipidemia and periodontal disease; group 3 - without diabetes with dyslipidemia and periodontal disease; group 4 - without diabetes, without dyslipidemia and with periodontal disease; and group 5 - without diabetes, dyslipidemia and periodontal disease), and were assessed a complete periodontal and physical examination, and laboratory evaluation of fasting glucose and lipid profile. From each patient, blood was collected to investigate gene expression and DNA damage. The gene expression was evaluated by microarray analysis and validated by RTqPCR (Polymerase Chain Reaction Real-Time, or quantitative). The DNA damage was evaluated using the micronucleus test. Data were subjected to statistical and bioinformatics analyses. To verify the results obtained by microarray, the Groups 1, 2 and 3 were submitted to pair comparisons. The RT-qPCR analysis confirmed the differential expression of HLA-QA1, PDCD6, TRDV3, PPAP2B, HLA-DQB1, RIN3, VCAN, PPIC and SLC6A13 genes. Significantly higher micronuclei frequencies were found in patients affected by any of the systemic diseases in comparison with the ones systemically healthy. We concluded that differentially expressed genes were identified in individuals with type 2 diabetes, dyslipidemia and chronic periodontitis. The results of the micronucleus confirmed that this test is useful as biomarker for DNA damage, and demonstrated that the three pathologies occurring simultaneously promoted an additional role in the production of DNA damage. / Doutor

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Introdução e Objetivos: Valores séricos de vitamina D têm sido inversamente associados com índice de massa corporal (IMC) e pressão arterial (PA) na população em geral. Sendo a obesidade um fator de risco para hipovitaminose D e, considerando o fato de a maior parte dos pacientes com diabete melito (DM) tipo 2 serem obesos e hipertensos, o objetivo deste estudo foi avaliar a deficiência de vitamina D com parâmetros nutricionais, metabólicos e níveis de pressão arterial nessa população. Métodos: Neste estudo transversal, pacientes ambulatoriais hipertensos com DM tipo 2 realizaram avaliação clínica, nutricional e laboratorial. PA foi avaliada por medidas em consultório (Omron HEM-705CP) e Monitorização Ambulatorial de 24 horas (MAPA; Spacelabs®). Atividade física foi avaliada por contagem diária de passos (Pedômetro-Yamax Digi-Walker®), composição corporal por Densitometria por emissão de raios X de dupla energia (DXA Lunar Prodigy®) e dieta por questionário alimentar de frequência. Resultados: Um total de 116 pacientes com idade média de 65,0±8,9 anos, 43% masculino, com IMC 30,3±4,1kg/m², duração do DM 11,5 (5-19) anos, HbA1c 7,2 (6,5-8,3)%, e PA de consultório 150,7±20,9/83,5±11,0mmHg foram incluídos. A 25(OH)D média foi 21,0 (16,0-26,9)ng/ml e 43% dos pacientes foram considerados deficientes [25(OH)D<20 ng/ml]. Na MAPA, pacientes deficientes mostraram maior PA sistólica em 24h (135,7±10,2 vs. 130,2±13,3mmHg; P=0,016) e em vigilia (138,1±11,3 vs. 132,8±13,4mmHg; P=0,026) comparado aos não deficientes. Menor contagem de passos [4350,0 (2647,8-6598,0) vs. 6390,6 (4706,9-8081,1)passos/dia], menor cálcio urinário em 24 horas [47,0 (32,0-141,2) vs. 89,5 (67,7-152,5)mEq] e maior massa de gordura (30,8±8,2 vs. 27,2±6,6Kg) ocorreram em deficientes quando comparado aos não deficientes. Consumo de leite (35,6 vs. 64,4%; P=0,009) e peixe (31,2 vs. 68,8%; P<0,001) foi menor em pacientes com do que sem deficiência de vitamina D. Em análise multivariada, ajustada para massa de gordura e coleta dos dados no inverno, <5000 passos/dia (OR=3,30; IC95% 1,34-8,12), não consumo de leite e peixe (OR=6,56; IC95% 2,52-17,17) e ambos número <5000 passos/dia e não consumo de leite/peixe (OR=7,24; IC95% 2,19-23,90) permaneceram associados com deficiência de vitamina D. Conclusão: Deficiência de vitamina D é altamente prevalente em pacientes hipertensos e com DM tipo 2 e foi associada com elevada PA sistólica (MAPA), pouca atividade física e ausência de consumo de peixe e leite na dieta.

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Introdução A disfunção endotelial é uma alteração presente no processo aterosclerótico. Entretanto, não está claro se a associação do diabete com a dislipidemia configura um estado mais agressivo ao endotélio vascular do que cada um destes fatores de risco isoladamente. As investigações que têm sido realizadas avaliando esta questão em geral têm utilizado estudos invasivos comparando a resposta do endotélio à infusão de acetilcolina e nitratos, de difícil aplicabilidade clínica. Outros estudos têm envolvido o uso de marcadores não-invasivos de disfunção endotelial, como a dosagem da Endotelina-1 (Et -1) e do F ator de von Willebrand (F v W), em grupos isolados - diabéticos ou dislipidêmicos- sem compará-los, e em amostras com potenciais fatores de confusão, como a presença de hipertensão, obesidade, fumo e uso de insulina. Objetivos Este trabalho teve por objetivo avaliar se pacientes com diabete tipo 2 portadores de dislipidemia apresentam maior disfunção endotelial, caracterizada por níveis mais elevados de Et-1 e FvW, quando comparados a pacientes dislipidêmicos e a controles normais. Pacientes e Métodos Realizamos um estudo transversal controlado, em que os fatores avaliados são o diabete melito tipo 2 e a dislipidemia, sendo o desfecho a disfunção endotelial, representada por concentrações mais elevadas do FvW e da Et-1. Foram comparados três grupos: indivíduos dislipidêmicos com diabete melito tipo 2 sem uso de insulina, pacientes não diabéticos com dislipidemia e indivíduos sadios. Todos eram não fumantes e normoalbuminúricos, com índice de massa corporal (IMC) inferior a 32. Aceitaram participar do trabalho através de consentimento informado por escrito, e o projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os indivíduos foram submetidos a um questionário padrão avaliando fármacos em uso, tempo de duração do diabete e história familiar, história de retinopatia, questionário Rose para avaliação de cardiopatia isquêmica e doença vascular periférica, questionário para avaliação de neuropatia e exame físico que avaliou peso, altura e cálculo do IMC, pressão arterial, pulsos, reflexos tendinosos e sensibilidade vibratória. Aqueles que não se sabiam diabéticos realizaram teste oral de tolerância à glicose, sendo excluídos os que apresentavam tolerância diminuída à glicose. Todos submeteram-se a avaliação laboratorial que constou de medida da glicemia, glicohemoglobina, colesterol e frações, triglicérides, uréia, creatinina, insulina, peptídeo C, fibrinogênio, e excreção urinária da albumina (EUA)/creatinina na urina, em urina estéril. Os indivíduos eram normotensos, sem perda de função renal, evento vascular recente ou doenças concomitantes, sem uso de fármacos hipolipemiantes, bloqueadores do cálcio ou da enzima de conversão da angiotensina. O sangue foi centrifugado e o plasma mantido estocado a -70 °C, com análise posterior, em tempo único, da Endotelina-1 e do Fator de von Willebrand (ELISA) , com examinadores sob mascaramento. Resultados Foram incluídos 75 indivíduos, divididos nos três grupos: a)35 pacientes com dislipidemia e diabete melito tipo 2 (idade 57±7 anos, colesterol total (CT)225 mg/dl, LDL-colesterol (LDL-C) 150±46 mg/dl; HDL colesterol (HDL-C) 44 mg/dl; triglicérides (TG) 179 mg/dl e IMC=28,4±3,6) ; b)21 pacientes com dislipidemia (idade 52±7 anos, CT 247 mg/dl; HDL-C 47 mg/dl, LDL-C 200±43 mg/dl; TG 128 mg/dl e IMC=27 ,2±3 ,2); c) 19 controles normais (idade 45±4 anos; CT 167 mg/dl; LDL 98±30 mg/dl; HDL-C 48 mg/dl; TG 75 mg/dl e IMC=24,2±2,2). Os pacientes com dislipidemia e diabete melito tipo 2 apresentaram níveis de FvW de 185,9%, enquanto os dislipidêmicos apresentaram níveis de 169,2% e os controles de 129,6%. Esta diferença foi significativa (Kruskall-Wallis, p=0,02) entre diabéticos e controles. Não houve diferença entre os dislipidêmicos e controles normais, nem entre os diabéticos e os dislipidêmicos não diabéticos. Quanto à Endotelina- 1, os diabéticos apresentaram níveis de 1,61 pg/ml, enquanto os dislipidêmicos tiveram 0,91 pg/ml e os controles 0,68 pg/ml. Esta diferença foi significativa tanto comparada a dislipidêmicos como contra controles normais (Kruskall-Wallis, p=0,00008). Não houve diferença entre dislipidêmicos e controles normais na correção post-hoc. Uma vez que houve diferença entre os grupos com relação ao índice de massa corporal, idade, pressão arterial sistólica, peptídeo C, triglicérides e fibrinogênio, foi realizada regressão logística, para controle das variáveis de confusão. A análise multivariada mostrou que apenas o peptídeo C e os triglicérides representaram risco significativo (p=O,O I e p=0,03, respectivamente) para os níveis de Endotelina-1 entre os grupos. Já para os níveis do Fator de von Willebrand, nenhuma variável alcançou significância. Conclusão A avalição não-invasiva da função endotelial através da medida do FvW, mostrou diferença apenas entre diabéticos e controles. Não houve diferença significativa entre os niveis da Et-1 e FvW dos dislipidêmicos em relação aos controles normais. Nossos dados demonstram que os pacientes com diabete melito tipo 2 associado à dislipidemia têm maior grau de disfunção endotelial, representada por niveis mais elevados de Et-1, quando comparados a dislipidêmicos e a controles normais. Estes resultados se mantêm mesmo quando controlados para a idade, índice de massa corporal e fibrinogênio. Os triglicérides e o peptídeo C representam fator de risco para a diferença nos niveis da Endotelina-1 entre os grupos, mas não para o Fator de von Willebrand. / Bacl{ground Endothelial dysfunction is an important feature of atherosclerosis. However, it is unclear whether the association o f the diabetic state and dyslipidaemia configures a more agressive threat to the vascular endothelium as compared to each state individually. There are no data using non-invasive studies assessing these different populations with comparable risk factors for atherosclerosis, without confounding factors, such as insulin use, smoking, obesity or high blood pressure. Objcctives We undertook a cross-sectional study to address the question whether type 2 diabetics with dyslipidemia have more pronounced endothelial dysfunction, assessed by higher leveis of Endothelin-1 (Et-1) and von Willebrand Factor (vWF), as compared to dyslipidemic non-diabetic patients and normal subjects. Patients and methods Seventy-five nonsmokers, normotensive and normoalbuminuric subjects, divided in three groups were studied: dyslipidemic type 2 diabetics, non-diabetics with dyslipidemia and normal controls. All gave informed written consent, and the study was aproved by the lnstitutional Review Board of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. All subjects filled a standard questionnaire to evaluate drugs in use, known duration of diabetes and family history , a WHO questioiUlaire to assess cardiovascular status and a standard questionnaire to assess symptoms of neuropathy. Ali subjects underwent physical examination. Peripheral pulses and reflexes were evaluated. OGTT were cione to exclucie diabetes anci impaireci glucose tolerance. BMI ~ 32, insulin anci vastatin users were exclucieci. Laboratory tests were performeci, incluciing fasting glucose, C-pepticie, insulin, fibrinogen, total cholesterol and fractions, creatinin, HbAlc and urinary measurement of albumin excretion/urinary creatinine on a ranciom sterile specimen. Blooci was centrifugateci anci plasma frozen at -70°C to posterior simulta.neous analysis by blinded examinators for Et-1 and vWF (ELISA). Results Seventy~five subjects were included, and they were divided in three groups: a) type-2 ciiabetics with ciyslipidemia (n=35, age 57±7, total cholesterol (T chol) 225 mg/cil, LDL 150±46 mg/cil, HDL 44 mg/cil, tryglicericies 179 mg/cil, BMI=28,4±3,6); b) ciyslipiciemic patients (n=21, age 52±7 years, T chol 247 mg/cil, LDL 200±43 mg/cil, HDL 47 mg/cil, tryglicericies 128 mg/dl, BMI=27,2±3,2); c) normal contrais (n= 19, age 45±4 years, T c h oi 167 mg/cil, LDL 98±30 mg/cil, HDL 48 mg/cil tryg1icericies 75 mg/cil, BMI=24,2±2,2). All subjects were normotensive, non-smokers and normoalbuminurics. Diabetics had higher leveis of vWF (185.9%; 168.2%; 129.6%)) as compareci with controls(p=O. 02). On the other hand, they had also more pronounceci ciifferences assesseci by leveis ofET-1 ( 1.61 ; 0.91 ; 0.68 pg/ml)) as compareci to both other groups (p=0,0008). These values are mantained after multivariate analysis and control for age, BMI, and fibrinogen leveis. However, C-peptide (p=O,O I) and tryglicerides (p=0,03) were important for endothelin-1 values. Conclusions Diabetics had higher vWF leveis as compared to normal controls. We fOtmd no difference on Et-1 and vWF leveis between dyslipidemic and contrais. Our data suggests that the association between the diabetic millieu and dyslipidaemia represents a higher threat to the vascular endotheliurn when compared to each state individually, as assessed by non-invasive evaluation measuring Et-1.

O objetivo do presente estudo foi o de analisar os fatores de nsco para o desenvolvimento de ne:fropatia diabética em pacientes com DM tipo 2. Sessenta e cinco pacientes DM tipo 2 normoalbuminúricos e 44 indivíduos nãodiabéticos foram avaliados entre 1988-I 989, sendo que 6 e 5 indivíduos em cada grupo, respectivamente, morreram durante o seguimento, 4 e 3 não puderam ser localizados e 3 e 4 recusaram-se a participar. Portanto, 52 pacientes com DM tipo 2 e 32 indivíduos não-diabéticos foram reavaliados após 1 O anos ( 1998-1999). A taxa de filtração glomerular (TFG) foi medida pelo método da injeção única do 51Cr-EDT A e a excreção urinária de albumina (EUA) pelo método imunoturbidimétrico, em amostras estéreis de urina de 24 h. A presença de micro- ou macroalbuminúria (confirmada pelo menos duas vezes) foi estabelecida quando a EUA encontrava-se entre 20-200 J..lg/min ou > 200 J..lg/min, respectivamente. Dezesseis pacientes com DM tipo 2 (31%) desenvolveram nefropatia diabética (14 micro- e 2 macroalbuminúria). Não houve diferenças significativas entre os pacientes que desenvolveram nefropatia diabética e aqueles que permaneceram normoalbuminúricos, respectivamente, em relação à idade basal (54 ± 7 vs 53 ± 6 anos), à duração do diabete basal (5 ± 4 vs 6.5 ± 4.7 anos) e às pressões sistólica e diastólica basais (132 ± 16 vs 128 ± 22 e 84 ± 11 vs 81 ± 12 mmHg). Os níveis basais de colesterol (238 ± 60 vs 214 ± 44 mg/dl) e de triglicerídios (150 vs 116 mg/dl) foram similares entre os grupos. Entretanto, a gJ icemia de jejum (218 ± 71 vs 163 ± 60 mg/dl; P = 0.006) e a EUA basal foram significativamente mais elevadas entre os pacientes com DM tipo 2 que desenvolveram doença renal diabética (mediana = 5.9 (0.2-19.0) vs 3.2 (0.1-8.9) J..lg/min; P = 0.0057). A análise de regressão múltipla de riscos proporcionais de Cox evidenciou que os valores de EUA (RR = 1.23; IC = 1.10-1.37; P = 0.0002) e que a presença de retinopatia diabética basais (RR = 8.08; IC == 2.32-28.15; P = 0.001) foram as únicas variáveis significativamente relacionadas ao surgimento de nefropatia diabética por um período de 9.2 (2.5-11.6) anos. Não foram encontradas diferenças entre pacientes DM tipo 2 e indivíduos nãodiabéticos quanto à idade basal (53± 6 vs 52± 6 anos, respectivamente), ao sexo (58% vs 38% masculino) e ao índice de massa corporal (25 ± 3 vs 24 ± 2 kg/m2 ) . O declínio da TFG foi de 0.13 ± 0.14 ml/min/mês nos indivíduos não-diabéticos, não sendo diferente do declínio observado em pacientes com DM tipo 2 que permaneceram normoalbuminúricos (0.16 ± O, 16 ml/min/mês ). Entretanto, ambos os valores foram significativamente menores em relação aos observados nos pacientes DM tipo 2 que desenvolveram nefropatia diabética incipiente (0.39 ± 0.24 ml/min/mês) (ANOV A, p = 0.0001). Em conclusão, valores ainda normais, mas mais elevados de EUA e a presença de retinopatia diabética foram preditivos do desenvolvimento de nefropatia diabética. Verificou-se também que o declínio da TFG em pacientes persistentemente normoalbuminúricos parece estar relacionado apenas aos efeitos da idade. / The aim of this study was to analyze the risk factors for the development of diabetic nephropathy (DN) in DM 2 patients. Sixty-five nonnoalbuminuric DM 2 and 44 non-diabetic individuais were evaluated in 1988-1989, and 6 and 5 individuais of each group, respectively, died along the follow-up, 4 and 3 could not be located and 3 and 4 refused to participate. Therefore 52 DM 2 patients and 32 non-diabetic individuais were available to be re-evaluated after ten years ( 1998-1999). Glomerular filtration rate (GFR) was measured by 51Cr-EDTA single-injection method and albumin excretion rate (AER) by immunoturbidimetry, in 24 hour timed sterile urine samples. The presence of micro- o r macroalbuminuria ( confirmed at least twice) was established when AER was 20-200 ~g/min or > 200 ~g/min, respectively. Sixteen (31 %) DM 2 patients developed DN (14 micro and 2 macroalbuminuria). There were no significant differences between the patients who developed DN and those who remained normoalbuminuric, respectively, regarding baseline age (54±7 vs 53±6 yr), diabetes duration (5±4 vs 6.5±4.7 yr), and systolic and diastolic blood pressure (132±16 vs 128±22 and 84±11 vs 81±12 mmHg). Baseline cholesterol (238±60 vs 214±44 mg/dl) and triglyceride leveis (150 vs 116 mg/dl) were similar between the groups. However, fasting plasma glucose (218±71 vs 163±60 mg/dl~ P = 0.006) and AER at baseline were significantly higher among the DM 2 who developed diabetic renal disease (median = 5.9 (0.2-19.0) vs 3.2 (0.1-8.9) J..Lg/min; P = 0.0057). Cox Proportional Hazards Analysis disclosed AER (RR=1.23; IC = 1.10-1.37; P = 0.0002) and diabetic retinopathy at baseline (RR=8.08; IC = 2.32-28.15; P = 0.001) as the only variables significantly related to the development of DN. There were no differences between DM 2 and non-diabetic individuais regarding baseline age (53±6 vs 52±6 yr) respectively, proportion ofsex (58% vs 38% male), and body mass index (25±3 vs 24±2 kg/m2 ). GFR decline was 0.13 ± 0.14 mVminlmo in non-diabetic individuais, which did not differ from the decline observed in DM 2 who remained normoalbuminuric (0.16 ± 0. 16 ml/minlmo). However, both changes were significantly lower than the observed in DM 2 who developed incipient DN (0.39 ± 0.24ml/min/mo) (one way ANOVA, P = 0.0001 ). Our conclusion then, is that higher normal AER values and the presence of diabetic retinopathy seem to be predictive of future development of DN, and GFR decline in persistently normoalbuminuric patients seems to be related to aging effects.

Introdução: A retinopatia diabética é uma complicação microvascular do diabetes mellitus que, se não identificada precocemente e tratada, pode evoluir e levar à cegueira. Com base no aumento da prevalência de diabetes tipo 2 nas últimas décadas, espera-se aumento nos casos de retinopatia diabética desafiando sistemas de saúde a encontrarem soluções para enfrentar esse problema. Objetivos: Relatar os valores de utilidade associados aos estágios de retinopatia diabética numa amostra de pacientes atendidos na atenção primária no Brasil. Avaliar o custo incremental por ano de vida ganho com qualidade e o impacto orçamentário incremental entre duas estratégias de rastreamento da retinopatia diabética: 1) estratégia atual, onde as pessoas com diabetes que procuram por atendimento são encaminhadas para avaliação oftalmológica (oportunístico baseado na consulta oftalmológica – taxa de cobertura de ~36%) e 2) convidar as pessoas com diabetes sob responsabilidade das equipes de saúde da família a realizarem fotografias retinianas, sendo encaminhadas ao oftalmologista apenas se necessário (sistemático por teleoftalmologia – taxa de cobertura de 80%). Métodos: Estudo transversal foi desenhado para descrever valores de utilidade associados aos estágios da retinopatia diabética em amostra de pessoas com diabetes tipo 2, que participaram do rastreamento por teleoftalmologia numa unidade de atenção primária no sul do Brasil de 2013 a 2016. Para a análise de custo-utilidade, foi desenvolvido modelo de Markov para simular custos e anos de vida ganhos com qualidade em ambas as estratégias de rastreamento, em pessoas com diabetes tipo 2, com 40 anos seguidos durante toda a vida. A análise foi realizada sob perspectiva do Sistema Único de Saúde. A incerteza do modelo foi avaliada por análise de sensibilidade probabilística. Para análise de impacto orçamentário, foi desenvolvido modelo determinístico baseado em cenários com horizonte temporal de cinco anos. Resultados: A média de utilidade ajustada em pessoas sem retinopatia diabética foi 0,73 (IC 95% 0,69 a 0,77), com retinopatia diabética não ameaçadora à visão foi 0,74 (IC 95% 0,67 a 0,81) e com ameaça à visão foi 0,60 (IC 95% 0,51 a 0,70). A razão de custo-utilidade incremental do rastreamento sistemático por teleoftalmologia em comparação a estratégia atual foi de R$67.448,26/QALY quando otimizado acesso apenas à fotocoagulação e de R$9.089,37/QALY se disponibilizado acesso aos tratamentos para diabetes e retinopatia diabética. O custo por pessoa rastreada foi de R$83,04 na estratégia atual e R$42,05 na alternativa. O impacto orçamentário incremental estimado do rastreamento sistemático por teleoftalmologia seria de R$247.493.429,67 em cinco anos, em comparação com a atual estratégia. A teleoftalmologia sendo implementada com aumento progressivo das taxas de cobertura, provavelmente, economizaria R$427.944.045,74 em cinco anos em comparação com a estratégia atual. O rastreamento sistemático por teleoftalmologia, provavelmente, economizaria R$1.990.595.285,05 em comparação com o rastreamento sistemático baseado na consulta com oftalmologista. Conclusões: A média dos valores de utilidade pode ser menor em pessoas em risco de perda visual do que em pessoas sem retinopatia. O rastreamento sistemático por teleoftalmologia é, provavelmente, custo-efetivo em comparação à estratégia atual considerando limiar de disposição a pagar recomendado pela OMS. O impacto orçamentário incremental estimado do rastreamento sistemático por teleoftalmologia, em relação à atual estratégia, precisa ser avaliado à luz de que poderia dobrar o número de pessoas rastreadas e de que priorizaria o uso das consultas oftalmológicas para os casos em risco de perda visual. / Introduction: Diabetic retinopathy is a microvascular complication of diabetes mellitus. When it is not early detected and treated, it can evolve to diabetic macular edema leading to visual loss. Based on increasing rates of type 2 diabetes in past decades it is expected an increment of diabetic retinopathy cases, imposing a challenge to health care systems to deal with it. Objectives: To report health-state utility means by diabetic retinopathy stages in a Brazilian sample. To assess the incremental cost-utility and budget impact of two diabetic retinopathy screening approaches: 1) the current strategy where people with diabetes seeking for medical care are referred to ophthalmolist consultations (36% screening rate) and; 2) The alternative where people with diabetes under supervision of Family Health teams are invited to undertake digital retinal photos and are referred to further eye examination only if it is necessary (80% screening rate). Methods: A cross sectional study was designed to report health-state utility values associated with diabetic retinopathy stages in a convenience sample of patients with type 2 diabetes who underwent a pilot digital photography-based screening at primary care service in Southern Brazil from 2013 to 2016. For the cost-utility analysis, a Markov model was designed simulating costs and QALYs of both screening strategies, based on a hypothetic cohort of 40-year-old people with type 2 diabetes followed for their lifetime. The analysis was conducted under the perspective of Brazilian public health system. For the budget impact analysis, a determinist model was developed, based on scenarios in five-year time horizon. Results: The adjusted utility mean of patients without diabetic retinopathy was 0.73 (95% CI 0.69 – 0.77), with non-sight-threatening condition was 0.74 (95% CI 0.67 – 0.81) and with sight-threatening disease was 0.60 16 (95% CI 0.51 – 0.70). The incremental cost-effectiveness ratio of systematic by teleophthalmology compared with current strategy was $37,591.34/QALY when better screening leading to improved access only to retinal photocoagulation and $5,060.95/QALY when better screening leading to better access to both diabetes and diabetic retinopathy treatments. The cost per person screened was $46.32 in the strategy based on ophthalmologist consultations and $23.45 in the teleophthalmology alternative. The incremental budget impact of systematic by teleophthalmology screening would be $138,048,267.95 in five years compared to the current opportunistic strategy. When teleophthalmology was implemented at progressive increase in screening rates, it would probably save $238,694,740.34 in five-years compared to the current strategy. The systematic by teleophthalmology would probably save $1,110,301,679.02 compared to systematic screening based on ophthalmologist consultations. Conclusions: Utility means elicited by EQ-5D might be lower in people with diabetic retinopathy sight-threatening conditions than in people without diabetic retinopathy. Teleophthalmology systematic screening is cost-effective compared to opportunistic strategy based on ophthalmologist consultations given a willingness to pay recommended by the WHO. The estimated incremental budget impact of $138 million of the systematic by teleophthalmology DR screening compared to the current opportunistic strategy need to be evaluated in light of it could screen more than twice as many DM people at a lower cost and it could prioritize ophthalmologist consultations to people with diabetic retinopathy sight-threatening conditions.