O diabetes melito (DM) é a primeira causa de cegueira legal em pacientes com idade entre vinte cinco e setenta e quatro anos de idade (1). Aproximadamente 98% das pessoas com DM tipo 1 e 78% das pessoas com DM tipo 2 apresentam algum tipo de retinopatia diabética nos primeiros 15 anos do diagnóstico do DM. A retinopatia diabética proliferativa ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com DM tipo 1 com mais de 15 anos de enfermidade (2). Além disso, se estima que a cada ano surjam 50.000 novos casos de edema macular e 63.000 novos casos de retinopatia proliferativa (3). Embora a retinopatia diabética proliferativa seja a grande responsável pela amaurose, o edema macular é a primeira causa de perda de visão moderada nestes pacientes (4). Entretanto, o comprometimento ocular pelo DM não se restringe a retinopatia. A catarata diabética pode ser causa de cegueira reversível sendo o tratamento de escolha a facoemulsificação. O DM também pode estar associado à paresias do 3, 4 e 6 nervos, que levam a diplopia, podendo ser a primeira manifestação desta doença. O glaucoma neovascular é uma complicação das formas graves da retinopatia diabética proliferativa e é de difícil tratamento. Além disso, o DM pode também comprometer a porção anterior do nervo óptico, causando um edema de papila e constituindo um quadro de neuropatia óptica isquêmica. Frente a esses dados, organizamos um ambulatório de oftalmologia de DM tipo 1 e o resultado do acompanhamento destes pacientes foi o objeto da presente tese de doutorado. Esta se constitui de cinco capítulos. O primeiro revisa os fatores de risco conhecidos para a retinopatia diabética. O segundo relata um caso que ilustra que existem fatores ainda desconhecidos para o desenvolvimento dessa complicação. Os terceiro e quarto capítulos relatam a prevalência de retinopatia diabética e de catarata nos pacientes com DM tipo 1 atendidos no ambulatório de Endocrinologia e Oftalmologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O último capítulo é um editorial relatando nossa experiência em relação ao fumo como fator de risco para edema de mácula clinicamente significativo.

Introdução: Diferentes indicadores antropométricos vêm sendo utilizados na detecção de obesidade abdominal e associação com fatores de risco cardiovascular. Os pontos de corte para tais indicadores diferem entre diretrizes e sociedades. Diabetes mellitus e hipertensão arterial são preditores de doença cardiovascular e indivíduos com pressão arterial sustentada ≥135/80 mmHg deveriam ser rastreados para diabetes mellitus tipo 2. Objetivos: Comparar a acurácia de cinco indicadores antropométricos de obesidade para detectar diabetes mellitus tipo 2 em indivíduos hipertensos, estabelecer o melhor ponto de corte para cada indicador e verificar se a associação entre indicadores e diabetes é independente de fatores de confusão. Métodos: Em pacientes hipertensos com 18-80 anos, avaliados para elegibilidade em ensaio clínico randomizado de monitorização da pressão arterial (Estudo MONITOR), realizou-se análise transversal incluindo 144 homens e 324 mulheres. Excluíram-se pacientes com pressão arterial sistólica ≥180 mmHg, com insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral ocorrido nos últimos seis meses, mulheres grávidas, e outras doenças crônicas relevantes. Parâmetros antropométricos como peso (kg), altura (m), circunferência da cintura (CC) e circunferência do quadril (CQ) foram avaliados em duplicata. Determinou-se hipertensão arterial pela média de seis aferições de pressão ≥140/90 mmHg ou uso de antihipertensivos e diabetes mellitus por glicemia de jejum ≥126 mg/dL ou uso de hipoglicemiantes. Calcularam-se índices antropométricos: índice de massa corporal (IMC, por peso/altura, em kg/m2), razão cintura-quadril (RCQ), razão cintura-altura (RCAt) e razão cintura-altura ao quadrado (RCAt2), além de CC, e as áreas sob a Receiver Operating Characteristic (ROC) curva (AUC), sendo comparadas pelo método DeLong. Acurácia da AUC varia entre 1 (limite superior) e 0.5 (limite inferior). Resultados: Entre 468 pacientes, 23% tinham DM, 27% eram fumantes e a média de pressão sistólica foi 153 ±26 e a diastólica 89 ±15 mmHg. Não houve diferenças significativas entre as AUC dos índices, para homens (P=0,09) e mulheres (P=0,3). O melhor ponto de corte para detectar ou excluir DM foi RCQ ≥0,90, em homens, e ≥0,85, em mulheres, além de CC ≥89cm em mulheres. Regressão de Poisson Modificada caracterizou todos os indicadores antropométricos como associados independentemente a risco de diabetes entre as mulheres, mas não entre os homens. Conclusão: Razão cintura-quadril é o melhor teste para detectar DM em homens e mulheres, além de circunferência da cintura entre as mulheres.

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A transição nutricional, caracterizada pela alteração nos padrões dietéticos e do estado nutricional que se associa às doenças crônicas, como diabetes e doenças cardiovasculares, está rapidamente mudando o enfoque do nutricionista de saúde pública de problemas de carência para também os de excesso de nutrientes. Obesidade se tornou uma prioridade de saúde pública, dada sua crescente epidemia e suas vastas conseqüências à saúde. Dentre os agravos à saúde ocasionados pela obesidade está o diabetes tipo 2, sendo esta a doença para a qual obesidade oferece maior risco. Diabetes tipo 2 é uma das principais causas de morbidade e mortalidade. A prevenção do diabetes e suas complicações tem se tornado uma preocupação no mundo inteiro. Sendo assim, a patogênese da então chamada “diabesidade” (diabetes tipo 2 em função à obesidade) tem recebido crescente atenção. Ainda que resistência à insulina e disfunção das células beta-pancreáticas continuem sendo reconhecidas como causas centrais no desenvolvimento do diabetes tipo 2, processos intermediários têm sido discutidos e elucidados, com grande destaque para inflamação sistêmica e adipocitocinas, que sofrem aparente forte influência nutricional, como potenciais mediadores na associação entre obesidade e diabetes. Com objetivo de esclarecer partes deste quadro, foram analisados, em um delineamento caso-coorte, dados de 567 indivíduos que desenvolveram diabetes e 554 indivíduos que não desenvolveram diabetes ao longo de 9 anos de seguimento do estudo Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Análises ponderadas para o efeito de delineamento e de amostragem foram realizadas utilizando os softwares SUDAAN e SAS, permitindo extrapolar os resultados para a totalidade da coorte elegível (cerca de 10.000 participantes). Modelos de regressão de Cox, progressivamente ajustados para potenciais mediadores ou confundidores, foram utilizados para avaliar o risco associado a: 1) obesidade (expressa pelo índice de massa corporal – IMC, e pela circunferência da cintura) e 2) a níveis elevados da proteína carreadora de retinol 4 (retinol binding protein 4 – RBP4, uma adipocitocina mais recentemente apontada como possível mediadora da relação entre obesidade e resistência à insulina), no desenvolvimento do diabetes. Como resultado, foi verificado que indivíduos obesos, tanto pelo IMC quando pela cintura, apresentaram maior risco de desenvolver diabetes e que esta associação bruta (minimamente ajustada para variáveis demográficas: HR=6,4; IC95% 4,5–9,2, para IMC ≥ 30 kg/m2, e HR=8,3; IC95% 5,6–12,3, para 4° quartil vs. 1° quartil da circunferência da cintura) foi reduzida praticamente à metade após a inclusão da adiponectina e de marcadores de inflamação no modelo (HR=3,2, IC95% 2,1–4,7, para IMC ≥ 30 kg/m2, e HR=4,2, IC95% 2,8–6,5, para o 4° vs. 1° quartil da circunferência da cintura). Esses resultados assim indicam que adiponectina e marcadores de inflamação podem de fato exercer papel central na associação entre obesidade e diabetes. Em relação à associação dos níveis de RBP4 com o desenvolvimento do diabetes, foi verificado que mulheres com valores mais elevados (comparando tercis extremos) apresentaram maior risco para desenvolver diabetes (HR=1,68; IC95% 1,00–2,82), em modelos ajustados para possíveis confundidores, enquanto que nenhuma associação foi encontrada em homens (HR=0,93; IC95% 0,51–1,71). Esses resultados, por sua vez, sugerem que os níveis de RBP4 podem também estar diretamente envolvidos na patogênese do diabetes tipo 2 em mulheres. Para investigar a magnitude, em termos populacionais, de exposições nutricionais vistas como anti e pró-inflamatórias, foram avaliadas, em amostras representativas da população adulta e com diabetes das 27 capitais do Brasil, as prevalências de dois hábitos alimentares principais, sabidamente relacionados ao desenvolvimento de doenças crônicas e complicações do diabetes: o consumo recomendado de frutas e hortaliças (ingeridas em 5 ou mais vezes por dia por pelo menos 5 dias na semana) e o consumo de carnes com excesso de gordura (em que a gordura aparente ou pele do frango não é retirada). O sistema de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (VIGITEL) entrevistou, em 2006, 2007 e 2008, 54.369, 54.251 e 54.353 adultos, respectivamente, sendo 2.840, 2.832 e 2.985 com diabetes. Em modelo multivariável ajustado por regressão de Poisson com variância robusta, o consumo recomendado de frutas e hortaliças na população com diabetes foi identificado como significativamente menos freqüente naqueles com menor escolaridade (RP=0,57, IC95% 0,44–0,74, na comparação de 0 a 8 vs. ≥12 anos de estudo, e RP=0,65, IC95% 0,49–0,86, em 9 a 11 vs. ≥12 anos de estudo), nas regiões norte (RP=0,35, IC95% 0,26–0,49, vs. sul) e nordeste (RP=0,43 IC95%0,34–0,55, vs. sul) e em sedentários (RP=0,73, IC95% 0,56–0,96), com tendência de menor consumo também em homens (RP=0,80, IC95% 0,62–1,04) e fumantes (RP=0,71, IC95%0,48–1,06). Já o consumo de carnes com excesso de gordura foi significativamente mais freqüente em homens (RP=1,86, IC95% 1,56–2,22), mais jovens (RP=1,70, IC95% 1,34–2,15, na comparação de 18 a 44 vs. ≥ 65 anos, e RP=1,30, IC95% 1,06–1,58, em 45 a 64 vs. ≥ 65 anos), de menor escolaridade (RP=1,39, IC95% 1,09–1,77, na comparação de 0 a 8 vs. ≥12 anos de estudo, e RP=1,32, IC95% 1,03–1,68, em 9 a 11 vs. ≥12 anos de estudo), não brancos (RP=1,23, IC95% 1,03–1,48), fumantes (RP=1,58, IC95% 1,27–1,98), e tendeu ser maior em obesos (RP=1,22, IC95% 0,99– 1,52), enquanto foi menor nas regiões norte (RP=0,74, IC95% 0,59–0,93, vs. sul) e nordeste (RP=0,76, IC95% 0,62–0,92, vs. sul) e naqueles com diagnóstico de hipertensão (RP=0,83, IC95% 0,70–0,98). 11 vs. ≥12 anos de estudo), não brancos (RP=1,23, IC95% 1,03–1,48), fumantes (RP=1,58, IC95% 1,27–1,98), e tendeu ser maior em obesos (RP=1,22, IC95% 0,99– 1,52), enquanto foi menor nas regiões norte (RP=0,74, IC95% 0,59–0,93, vs. sul) e nordeste (RP=0,76, IC95% 0,62–0,92, vs. sul) e naqueles com diagnóstico de hipertensão (RP=0,83, IC95% 0,70–0,98). No total de adultos, de 2006 a 2008, a prevalência do consumo recomendado de frutas e hortaliças aumentou de 7,1% (IC95% 6,9–7,3) a 9,9% (IC95% 9,7–10,2), enquanto que o consumo de carnes com excesso de gordura diminuiu de 39,1% (IC95% 38,7–39,5) a 33,3% (IC95% 32,9– 33,7). Na população com diabetes, não foram observadas mudanças significativas no período: a prevalência do consumo recomendado de frutas e hortaliças passou de 13,5% (IC95% 12,3–14,7) a 14,4% (IC95% 13,3–15,6) e o de carnes com excesso de gordura de 25,7% (IC95% 24,2–27,3) a 24,5% (IC95% 23,1–26,0). Assim, o consumo de frutas e hortaliças, com reconhecida ação antiinflamatória, é ainda pouco freqüente, enquanto o consumo de carnes gordurosas, com reconhecido papel próinflamatório, permanece elevado. Embora tenha ocorrido leve aumento nos últimos anos no consumo de frutas e hortaliças, os resultados enfatizam a importância de ações de estímulo a uma alimentação saudável na sociedade brasileira. / The nutritional transition, characterized by alteration in dietary patterns and nutritional status in the population with marked decrease in malnutrition and the diseases of nutritional deficiency and notable increase in chronic diseases, such as diabetes and cardiovascular diseases, associated with nutritional excess and modern unhealthy foodstuffs, is changing the focus of public health nutritionists. Obesity has become a public health priority, given its increasing epidemic and vast health consequences. Diabetes is the disease to which obesity provides greater risk. Type 2 diabetes is a major cause of morbidity and mortality. The prevention of diabetes and its complications has become a preoccupation worldwide. The pathogenesis of the so called “diabesity” (diabetes in consequence of obesity) has received increasing attention. Although insulin resistance and beta-cell dysfunction remain recognized as the central causes for type 2 diabetes, intermediate processes have been discussed and elucidated, with systemic inflammation and adipocytokines coming to the fore as potential mediators of the obesity-diabetes association. In a case-cohort design, we investigated 567 individuals who developed diabetes and 554 who did not in 9 years of follow-up in the Atherosclerosis Risk in Communities study (ARIC). Analyses were weighted for the design and sampling effects, using the statistical softwares SUDAAN and SAS, permitting statistical inference to the entire eligible cohort (~10.000 participants). Cox proportional hazards regression models, progressively adjusted for potential mediators or confounders, were used to assess the risk associated with: 1) obesity (expressed by the body mass index – BMI, and waist circumference) and 2) higher levels of retinol binding protein 4 – RBP4 (an adipocytokine more recently suggested as a possible mediator in the relationship between obesity and insulin resistance), for the development of diabetes. We observed that obese individuals (both by BMI and waist circumference) presented increased risk for diabetes, and this “crude” association (minimally adjusted for demographic variables: HR=6.4; 95%CI 4.5–9.2, for BMI ≥ 30 kg/m2, and HR=8.3; 95%CI 5.6–12.3, for the 4th vs. 1st quartile of waist circumference) was approximately halved after inclusion of adiponectin and inflammation markers in the models (HR=3.2, 95%CI 2.1–4.7, for BMI ≥ 30 kg/m2, and HR=4.2, 95%CI 2.8–6.5, for the 4th vs. 1st quartile of waist circumference). Though our design does not distinguish confounding from effect mediation, our data suggest that adiponectin and inflammation markers exert a central role in the obesitydiabetes association. Regarding the association between RPB4 levels and the development of diabetes, we observed that women with higher baseline RBP4 levels (3rd vs 1st tertile) presented increased risk for developing diabetes (HR=1.68; 95%CI 1.00–2.82) in models adjusted for possible confounders, while no association was found in men (HR=0.93; 95%CI 0.51–1.71). These results suggest that RBP4 levels may be directly involved to the etiopathogenesis of type 2 diabetes in women. The source of stimuli for this mild, chronic inflammation is a major unresolved question. Inadequate intake of foodstuffs with anti-inflammatory actions and excess intake of those with pro-inflammatory actions has been postulated. In representative samples of the adult population and the population with diabetes living in Brazilian capital cities, the prevalence of two main dietary habits, known to be related with the development of chronic diseases and complications of diabetes and having consequences, in terms of inflammation, was estimated: the recommended intake of fruits and vegetables (5 or more times per day in at least 5 days per week) and the intake of meat with excessive fat (when visible fat or the skin of chicken was not removed). The VIGITEL survey (Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico, or Telephone-based Surveillance of Risk and Protective Factors for Chronic Diseases) interviewed 54369, 54251 and 54353 adults, of whom 2.840, 2.832 and 2.985 had diabetes in 2006, 2007 and 2008, respectively. In multivariable model adjusted through Poisson regression, the recommended intake of fruits and vegetables in the population with diabetes was identified as significantly less frequent in those with lower education (PR=0,57, 95%CI 0,44–0,74, comparing 0 to 8 vs. ≥12 years of study, and PR=0,65, 95%CI 0,49–0,86, in 9 to 11 vs. ≥12 years of study), in the north (PR=0,35, 95%CI 0,26– 0,49, vs. south) and northeast regions (PR=0,43 95%CI0,34–0,55, vs. south) and in sedentary people (PR=0,73, 95%CI 0,56–0,96), with tendencies of lower prevalence of recommended intake also in men (PR=0,80, 95%CI 0,62–1,04) and smokers (PR=0,71, 95%CI0,48–1,06). The intake of meat with excessive fat was significantly more frequent in men (PR=1,86, 95%CI 1,56–2,22), younger individuals (PR=1,70, 95%CI 1,34–2,15, comparing 18 to 44 vs. ≥ 65 years old, and PR=1,30, 95%CI 1,06–1,58, in 45 a 64 vs. ≥ 65 years old), those with less formal education (PR=1,39, 95%CI 1,09–1,77, comparing 0 to 8 vs. ≥12 years of study, and PR=1,32, 95%CI 1,03–1,68, in 9 a 11 vs. ≥12 years of study), non-white individuals (PR=1,23, 95%CI 1,03–1,48) and smokers (PR=1,58, 95%CI 1,27–1,98), and tended to be more frequent with obesity (PR=1,22, 95%CI 0,99–1,52), while it was less frequent in the north (PR=0,74, 95%CI 0,59–0,93, vs. south) and northeast (PR=0,76, 95%CI 0,62– 0,92, vs. south) regions, and in those who had received a diagnosis of hypertension (PR=0,83, 95%CI 0,70–0,98). In the total adult population, from 2006 to 2008, the prevalence of recommended intake of fruits and vegetables increased significantly from 7,1% (95%CI 6,9–7,3) to 9,9% (95%CI 9,7–10,2), and the intake of meat with excessive fat diminished significantly from 39,1% (95%CI 38,7–39,5) to 33,3% (95%CI 32,9–33,7). In the population with diabetes, no significant difference was observed: the prevalence of recommended intake of fruits and vegetables increased from 13,5% (95%CI 12,3–14,7) to 14,4% (95%CI 13,3–15,6) while the intake of meat with excessive fat diminished from 25,7% (95%CI 24,2–27,3) to 24,5% (95%CI 23,1–26,0). In sum, the intake of fruits and vegetables, with known antiinflammatory actions, was insufficient in most, while the intake of meat with excessive fat, with recognized pró-inflamatory actions, remains elevated. Although a slight increase in fruits and vegetables intake was seen in the last few years, these results highlight the importance of actions to stimulate healthy eating habits across Brazilian society.

Está bem estabelecido que fatores genéticos têm um papel importante no desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) bem como de suas complicações crônicas e que indivíduos geneticamente suscetíveis podem desenvolver essa doença após exposição a fatores de risco ambientais. Sendo assim, grandes esforços têm sido feitos para se identificar os genes associados com DM2 e suas complicações crônicas. As proteínas desacopladoras 1 a 3 (UCP1-3) são membros de uma superfamília de proteínas localizadas na membrana mitocondrial interna. A UCP1 é expressa principalmente no tecido adiposo marrom, a UCP2 é amplamente distribuída em diversos tecidos, enquanto a UCP3 é basicamente restrita ao músculo esquelético. Essas proteínas desacoplam a oxidação dos substratos da síntese de ATP pela ATP-sintase, dissipando o potencial de membrana e, consequentemente, diminuindo a produção de ATP pela cadeia respiratória mitocondrial. A dissipação de energia pelas UCPs está associada a diversas funções: produção de calor (UCP1), regulação do metabolismo e transporte de ácidos graxos livres (UCP2 e UCP3), diminuição da formação de espécies reativas de oxigênio (EROs) (UCP1-3) e regulação negativa da secreção de insulina (UCP2), mecanismos envolvidos na patogênese do DM2 e/ou de suas complicações crônicas. Dessa forma, polimorfismos nos genes UCP1-3 podem estar envolvidos no desenvolvimento destas doenças. A relação entre polimorfismos nos genes UCP1-3 e suscetibilidade ao DM2 tem sido investigada em diversas populações. No entanto, o impacto desses polimorfismos no DM2 ainda está em debate, com resultados contraditórios sendo relatados. Sendo assim, realizou-se um estudo de caso-controle na nossa população, seguido de uma revisão sistemática e metanálise dos estudos disponíveis na literatura para se avaliar se os seguintes polimorfismos estavam associados com suscetibilidade ao DM2: -3826A/G (UCP1); -866G/A, Ala55Val e Ins/Del (UCP2) e -55C/T (UCP3). Cabe ressaltar que os resultados do nosso estudo caso-controle foram incluídos na metanálise. No estudo de caso-controle, em indivíduos brancos, não encontramos nenhuma associação dos polimorfismos analisados com suscetibilidade ao DM2. Nossos resultados da meta-análise demonstraram que os polimorfismos -3826A/G (UCP1; rs1800592), -866G/A (UCP2; rs659366) e Ins/Del (UCP2), não estão associados com DM2. Por outro lado, o alelo Ala do polimorfismo Ala55Val (rs660339) no gene UCP2 e o alelo C do polimorfismo -55C/T (rs1800849) no gene UCP3 foram associados com risco para o DM2 em asiáticos, mas não em europeus. Está bem definido que as UCP1-3 diminuem a formação de EROs pela mitocôndria e que a superprodução de EROs é um dos principais fatores envolvidos na patogênese das complicações crônicas diabéticas. Entre as UCPs, a UCP2 é a mais expressa na retina e rins; portanto, polimorfismos neste gene podem estar envolvidos na patogênese dessas complicações. Recentemente, nós relatamos que o haplótipo mutado - 866A/55Val/Ins no gene UCP2 foi associado com risco aumentado para retinopatia diabética proliferativa em pacientes diabéticos tipo 1 e 2. Posteriormente, também demonstramos que portadores deste haplótipo mutado tinham uma expressão diminuída de UCP2 na retina humana de doadores de córnea em comparação aos homozigotos para o haplótipo de referência (-886G/55Ala/Del). No presente estudo, nós investigamos se os polimorfismos -866G/A, Ala55Val e Ins/Del (UCP2) estavam associados com doença renal do diabético (DRD) em pacientes com DM2 (delineamento caso-controle) e também se existia algum efeito destes polimorfismos sobre a expressão de UCP2 em biópsias de tecido renal humano (delineamento transversal). No estudo de caso-controle foram analisados 287 pacientes com DM2 e DRD (casos) e 281 pacientes com DM2 sem esta complicação e com mais de 10 anos de duração do DM2 (controle). No estudo transversal foram incluídas 42 amostras de biópsia de rim obtidas a partir de indivíduos que sofreram nefrectomia terapêutica. No grupo de pacientes com DM2, a homozigose para o haplótipo - 866A/55Val/Ins foi um fator de risco independente para DRD (RC = 2,136, IC 95% 1,036-4,404). Interessantemente, pacientes com DM2 portadores do haplótipo mutado apresentaram diminuição da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) quando comparados com indivíduos com o haplótipo de referência. Em amostras de biópsias renais, a expressão do gene UCP2 foi significativamente menor em portadores do haplótipo mutado quando comparados com o haplótipo de referência (0,32 ± 1,20 vs. 1,85 ± 1,16 n fold change; p ajustado < 0,000001). Em conclusão, os polimorfismos -3826A/G (UCP1), -866G/A, A55Val e Ins/Del (UCP2) e -55C/T (UCP3) não estão associados com DM2 em indivíduos brancos da nossa população. Entretanto, nossa meta-análise mostrou uma associação significativa entre os polimorfismos A55Val e -55C/T e risco para DM2 em populações asiáticas. Já a presença do haplótipo UCP2 -866A/55Val/Ins foi associada com aumento do risco para DRD e com diminuição da TFGe em pacientes com DM2. Além disso, este haplótipo foi associado com a diminuição da expressão do gene UCP2 em rins humanos. / It is well established that genetic factors play an important role in the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its chronic complications, and that genetically susceptible subjects might develop the disease after being exposed to environmental risk factors. Therefore, great efforts have been made to identify genes associated with T2DM and its chronic complications. Uncoupling proteins 1, 2 and 3 (UCP1-3) are members of an anion-carrier protein family located in the mitochondrial inner membrane. UCP1 is mainly expressed in brown adipose tissue, UCP2 is widely distributed in several tissues, whereas UCP3 is mainly restricted to the skeletal muscle. These proteins act by uncoupling the oxidation of substrates from ATP synthesis by ATP-synthase, thereby dissipating the membrane potential and, consequently, decreasing the ATP production by the mitochondrial respiratory chain. This uncoupling effect then leads to different functions, such as thermogenesis (UCP1), regulation of free fatty acids metabolism and transport (UCP2 and UCP3), reduction in reactive oxygen species (ROS) formation (UCP1-3), and negative regulation of insulin secretion (UCP2), mechanisms involved in the pathogenesis of T2DM and/or its chronic complications. Therefore, polymorphisms in UCP1-3 genes might be associated with the development of these diseases. The relationship between UCP1-3 polymorphisms and susceptibility to T2DM has been investigated in several populations. Nevertheless, the impact of these polymorphisms on T2DM is still under debate, with contradictory results being reported. Thus, we performed a case-control study in our population followed by a systematic review and meta-analysis of published studies in order to evaluate whether the following polymorphisms were associated with T2DM susceptibility: -3826A/G (UCP1), -866G/A, Ala55Val and Ins/Del (UCP2) and -55C/T (UCP3). It is worth noting that results obtained in our case-control study were also included in the metaanalysis. In the case-control study, analyzing white subjects, we did not found any association between the analyzed polymorphisms and susceptibility for T2DM. Metaanalysis results showed that the -3826A/G (UCP1; rs1800592), -866G/A (UCP2; rs659366) and Ins/Del (UCP2) polymorphisms were not associated with T2DM. In contrast, the A allele of the Ala55Val polymorphism (UCP2; rs660339) and the C allele of the -55C/T polymorphism (UCP3; rs1800849) were significantly associated with risk to T2DM in Asians but not in Europeans. It is well stablished that UCP1-3 decrease ROS formation by mitochondria, and that ROS overproduction is one of the major contributors to the pathogenesis of chronic diabetic complications. Among UCPs, UCP2 has the higher expression in human retina and kidneys; therefore, polymorphisms in this gene could be involved in the pathogenesis of these complications. Recently, we reported that the -866A/55Val/Ins haplotype in the UCP2 gene was associated with increased risk for proliferative diabetic retinopathy in both type 1 and type 2 diabetic patients. Afterwards, we also demonstrated that mutated haplotype carriers had a decreased UCP2 gene expression in retina from cornea donors when compared to retina from subjects homozygous for the reference haplotype (-886G/55Ala/Del). In the present study, we investigated whether the -866G/A, Ala55Val and Ins/Del polymorphisms (UCP2) were associated with diabetic kidney disease (DKD) in T2DM patients (case-control design), and also if they had any effect on UCP2 gene expression in human kidney tissue biopsies (cross-sectional design). In the case-control study, we analyzed 287 T2DM patients with DKD (cases) and 281 T2DM patients without this complication and with more than 10 years of T2DM duration (controls). In the cross-sectional study, we included 42 kidney biopsy samples obtained from patients who undergone therapeutic nephrectomy. In the T2DM group, homozygosis for the mutated haplotype (-866A/55Val/Ins) was an independent risk factor for DKD (OR = 2.136, 95% CI 1.036-4.404). Interestingly, T2DM patients carrying the mutated haplotype showed decreased estimated glomerular filtration rate (eGFR) when compared to subjects with the reference haplotype. In kidney biopsy samples, UCP2 gene expression was significantly decreased in UCP2 mutated haplotype carriers when compared to reference haplotype (0.32 ± 1.20 vs. 1.85 ± 1.16 n fold; adjusted P < 0.000001). In conclusion, -3826A/G (UCP1), -866G/A, A55Val and Ins/Del (UCP2) and - 55C/T (UCP3) polymorphisms are not associated with T2DM in white subjects from our population. However, our meta-analysis showed a significant association between Ala55Val and -55C/T polymorphisms and risk for T2DM in Asians but not in Europeans. The presence of the UCP2 -866A/55Val/Ins haplotype seems to be associated with risk for DKD and with a decreased eGFR in T2DM patients. Moreover, this mutated haplotype was associated with decreased UCP2 gene expression in human kidneys.

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Este trabalho avalia a Atenção Farmacêutica como uma ferramenta no controle glicêmico do paciente diabético tipo 2, no Município de Ponta Grossa – Paraná. O acompanhamento de 59 pacientes diabéticos tipo 2, por um período de seis meses, com orientação farmacêutica individual, exame glicêmico mensal e hemoglobina glicada ao início e ao final do acompanhamento, além de educação em saúde através de palestras educativas sobre o tema, demonstrou ser uma alternativa para garantir o pleno cumprimento da prescrição médica em benefício do doente e da saúde pública. Foram avaliados os serviços de uma unidade de saúde básica sem programa saúde da família e outro grupo com programa saúde da família. Foram descritas algumas ferramentas que já são utilizadas no acompanhamento dos diabéticos no município e outras que foram criadas para facilitar a atenção farmacêutica. Os resultados mostraram diferenças significativas nos resultados de glicemia e hemoglobina glicada a favor da unidade onde houve atenção farmacêutica, bem como melhora na saúde dos pacientes acompanhados.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-04-08T18:49:02Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Marília Lins e Silva.pdf: 1265927 bytes, checksum: 0f8ea3a2af7446e46ff99cd7c12b724e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-08T18:49:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Marília Lins e Silva.pdf: 1265927 bytes, checksum: 0f8ea3a2af7446e46ff99cd7c12b724e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014 / FACEPE / Buscou-se detectar a presença de polimorfismos genéticos da IL-6 (-174) em pacientes com diagnóstico de diabetes tipo 1 e associar à sua condição periodontal. Para tanto, vinte e nove pacientes de ambos os sexos e idade maior que dezoito anos com diagnóstico de diabetes tipo 1 participaram do estudo. Sangramento gengival (SG), sangramento à sondagem (SS), profundidade de sondagem (PS) e nível de inserção clínica (NIC) foram avaliados clinicamente. Foram coletadas células da descamação da mucosa jugal para análise do polimorfismo da IL-6 (-174) através da reação em cadeia da polimerase (PCR). Não houve diferença estatisticamente significante entre o percentual de NIC ≥ 4mm e PS ≥ 4mm, SS e SG, em relação ao genótipo. Concluiu-se que o polimorfismo da IL-6 (-174) parece não influenciar a condição periodontal de diabéticos tipo 1.