Resource integration, as it relates to value creation, has recently been a key aspect of the discussions about service-dominant (S-D) logic. However, the majority of research pays relatively little explicit attention to the process of theorizing and the epistomological and ontological assumptions upon which the theorizing process is based. This article addresses these issues. The processes that relate to theorizing and developing strong theory are discussed. We then examine how to conceptualize ‘resources’ and ‘resource integration’ following differing ontological and epistemological assumptions that guide the theorizing process. Research recommendations to help navigate through the finer details underlying the theorizing process and to advance a general theory of resource integration are developed.

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La influencia de la temperatura sobre la electrofisiología cardíaca es un hecho conocido, aunque los efectos de sus variaciones regionales sobre los parámetros electrofisiológicos del miocardio y sobre las características de la activación durante la fibrilación ventricular (FV) no han sido suficientemente investigados. En modelos experimentales, el análisis del efecto modulador ejercido por los cambios locales de temperatura puede aportar información sobre los mecanismos que sustentan la FV o los procedimientos encaminados a su control efectivo. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado un sistema de modificación de la temperatura miocárdica, en modelos de corazón aislado, capaz de crear condiciones de hipotermia e hipertermia controladas circunscritas a una región limitada del tejido. En su implementación se ha empleado un electrodo extraplano fabricado en tecnología thick-film que permite la aplicación de estímulos y el registro simultáneo de los electrogramas ventriculares a distintas temperaturas. Este sistema ha sido utilizado, en corazones aislados y perfundidos de conejo, para cuantificar los efectos de la hipotermia y la hipertermia locales sobre los parámetros característicos de la frecuencia de activación de la FV y sobre los parámetros electrofisiológicos obtenidos durante estimulación basal. Para ello, se ha modificado la temperatura epicárdica de la pared libre del ventrículo izquierdo entre 17 ºC y 42 ºC. Los resultados obtenidos muestran que la hipotermia local prolonga los períodos refractarios ventriculares y reduce la velocidad de conducción durante la estimulación basal, teniendo la hipertermia el efecto contrario. A pesar de estas variaciones, la longitud de onda del proceso de activación no sufre cambios significativos. Por otra parte, durante la FV la hipertermia local acelera de manera reversible la activación en la zona en la que es aplicada, mientras que la hipotermia la enlentece. En el margen de temperaturas estudiado, existe una relación / Tormos Ferrando, Á. (2005). Estudio experimental de los efectos de la hipotermia y la hipertermia locales sobre los parámetros electrofisiológicos del miocardio y la frecuencia de activación de la fibrilación ventricular [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1824

Estudos experimentais e clínicos amparam a participação do estresse oxidativo na progressão da doença renal na doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). A administração do agente antioxidante N-acetilcisteína (NAC), por sua vez, apresenta efeitos benéficos em vários modelos animais de injúria renal. Neste estudo, utilizamos um camundongo cístico gerado por meio do cruzamento de uma linhagem portadora de um alelo floxed Pkd1 com outra que expressa nestin-Cre para avaliar os efeitos da NAC sobre um modelo ortólogo à DRPAD humana. O tratamento de longo prazo com NAC foi iniciado na concepção, nascimento, desmame ou oito semanas de idade, de modo a permitir a avaliação de seus efeitos em diferentes fases da vida. Nossas análises revelaram que a administração de NAC reduziu o nível de substâncias reativas com ácido tiobarbitúrico e aumentou o de glutationa nos rins de camundongos císticos tratados com NAC desde a concepção (Ci-NAC-Conc) comparados a animais císticos não tratados (Ci-Co). A excreção urinária de óxido nítrico também foi maior em camundongos císticos tratados com NAC. Animais Ci-NAC-Conc apresentaram ureia sérica, número de cistos renais, índice cístico e fibrose intersticial renal mais baixos que os camundongos Ci-Co. Animais Ci-NAC-Conc apresentaram, além disso, fração de ejeção e fração de encurtamento de ventrículo esquerdo maiores que camundongos Ci-Co, assim como menor fibrose cardíaca. O tratamento com NAC iniciado na concepção aumentou a sobrevida dos animais císticos. Notavelmente, o peso corpóreo mostrou-se significantemente menor em camundongos Ci-NAC-Conc que nos animais Ci-Co em todas as idades avaliadas, uma diferença não observada entre animais não císticos tratados e não tratados com NAC. Ainda é incerto se todas as ações observadas da NAC são causadas por suas propriedades antioxidantes. Esses resultados apóiam efeitos benéficos de tratamento precoce com NAC em camundongos císticos deficientes em Pkd1, determinados pela melhora de seus fenótipos renal, cardíaco e sistêmico. Nossos achados também revelam uma redução não deletéria no crescimento corpóreo, induzida pela administração de longo prazo de NAC no background deficiente em Pkd1 avaliado. Nossos dados abrem uma linha de pesquisa significativa e provavelmente robusta para se intervir nos fenótipos renal, cardíaco e sistêmico da DRPAD / Oxidative stress has been postulated to participate in the progression of renal disease in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). The antioxidant N-acetylcysteine (NAC), in turn, has been shown to determined beneficial effects on several animal models of renal injury. In the current study, a cystic mouse generated by breeding a Pkd1 floxed allele with a nestin Cre expressing line was used to evaluate the potential therapeutic effects of NAC on a model orthologous to human ADPKD. Long-term NAC treatment was initiated at conception, birth, weaning or 8 weeks of life, to allow the evaluation of its effects on different phases of life. Our analyses revealed that NAC decreased thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and increased glutathione levels in the kidneys of mice treated with NAC since conception (CY-NAC-Con) compared with non-treated cystic animals (CY-Ctl). Nitric oxide urinary excretion was also higher in NAC-treated cystic mice. These animals showed lower serum urea nitrogen (SUN), number of renal cysts, cystic index and renal interstitial fibrosis than CY-Ctl mice. CY-NAC-Con animals displayed, in addition, higher left ventricle ejection fraction and fractional shortening compared with CY-Ctl mice, as well as decreased cardiac fibrosis. NAC treatment started at conception increased the survival of cystic mice, demonstrating beneficial systemic effects. Interestingly, body weight was significantly lower in CY-NAC-Con than CY-Ctl mice at all evaluated times, a difference not observed between non-cystic animals treated and not treated with NAC Whether all observed NAC actions are caused by its antioxidant properties is yet not clear. These results support beneficial effects of early treatment with NAC on Pkd1-deficient cystic mice, by determining improvement in their renal, heart and systemic phenotypes. Our findings also reveal a non-deleterious reduction in body growth induced by long-term NAC administration in the evaluated Pkd1-deficient background. Our data open a likely significant and robust research track to intervene in renal, extra-renal and systemic ADPKD phenotypes

Estudos experimentais e clínicos amparam a participação do estresse oxidativo na progressão da doença renal na doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). A administração do agente antioxidante N-acetilcisteína (NAC), por sua vez, apresenta efeitos benéficos em vários modelos animais de injúria renal. Neste estudo, utilizamos um camundongo cístico gerado por meio do cruzamento de uma linhagem portadora de um alelo floxed Pkd1 com outra que expressa nestin-Cre para avaliar os efeitos da NAC sobre um modelo ortólogo à DRPAD humana. O tratamento de longo prazo com NAC foi iniciado na concepção, nascimento, desmame ou oito semanas de idade, de modo a permitir a avaliação de seus efeitos em diferentes fases da vida. Nossas análises revelaram que a administração de NAC reduziu o nível de substâncias reativas com ácido tiobarbitúrico e aumentou o de glutationa nos rins de camundongos císticos tratados com NAC desde a concepção (Ci-NAC-Conc) comparados a animais císticos não tratados (Ci-Co). A excreção urinária de óxido nítrico também foi maior em camundongos císticos tratados com NAC. Animais Ci-NAC-Conc apresentaram ureia sérica, número de cistos renais, índice cístico e fibrose intersticial renal mais baixos que os camundongos Ci-Co. Animais Ci-NAC-Conc apresentaram, além disso, fração de ejeção e fração de encurtamento de ventrículo esquerdo maiores que camundongos Ci-Co, assim como menor fibrose cardíaca. O tratamento com NAC iniciado na concepção aumentou a sobrevida dos animais císticos. Notavelmente, o peso corpóreo mostrou-se significantemente menor em camundongos Ci-NAC-Conc que nos animais Ci-Co em todas as idades avaliadas, uma diferença não observada entre animais não císticos tratados e não tratados com NAC. Ainda é incerto se todas as ações observadas da NAC são causadas por suas propriedades antioxidantes. Esses resultados apóiam efeitos benéficos de tratamento precoce com NAC em camundongos císticos deficientes em Pkd1, determinados pela melhora de seus fenótipos renal, cardíaco e sistêmico. Nossos achados também revelam uma redução não deletéria no crescimento corpóreo, induzida pela administração de longo prazo de NAC no background deficiente em Pkd1 avaliado. Nossos dados abrem uma linha de pesquisa significativa e provavelmente robusta para se intervir nos fenótipos renal, cardíaco e sistêmico da DRPAD / Oxidative stress has been postulated to participate in the progression of renal disease in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). The antioxidant N-acetylcysteine (NAC), in turn, has been shown to determined beneficial effects on several animal models of renal injury. In the current study, a cystic mouse generated by breeding a Pkd1 floxed allele with a nestin Cre expressing line was used to evaluate the potential therapeutic effects of NAC on a model orthologous to human ADPKD. Long-term NAC treatment was initiated at conception, birth, weaning or 8 weeks of life, to allow the evaluation of its effects on different phases of life. Our analyses revealed that NAC decreased thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and increased glutathione levels in the kidneys of mice treated with NAC since conception (CY-NAC-Con) compared with non-treated cystic animals (CY-Ctl). Nitric oxide urinary excretion was also higher in NAC-treated cystic mice. These animals showed lower serum urea nitrogen (SUN), number of renal cysts, cystic index and renal interstitial fibrosis than CY-Ctl mice. CY-NAC-Con animals displayed, in addition, higher left ventricle ejection fraction and fractional shortening compared with CY-Ctl mice, as well as decreased cardiac fibrosis. NAC treatment started at conception increased the survival of cystic mice, demonstrating beneficial systemic effects. Interestingly, body weight was significantly lower in CY-NAC-Con than CY-Ctl mice at all evaluated times, a difference not observed between non-cystic animals treated and not treated with NAC Whether all observed NAC actions are caused by its antioxidant properties is yet not clear. These results support beneficial effects of early treatment with NAC on Pkd1-deficient cystic mice, by determining improvement in their renal, heart and systemic phenotypes. Our findings also reveal a non-deleterious reduction in body growth induced by long-term NAC administration in the evaluated Pkd1-deficient background. Our data open a likely significant and robust research track to intervene in renal, extra-renal and systemic ADPKD phenotypes

Le phénomène du commerce parallèle repose sur un constat de base à la fois simple et évident: le niveau des prix d’un même produit « créé et fabriqué » par le même titulaire peut souvent varier de manière importante d’un pays à l’autre, en raison notamment des disparités dans le revenu moyen des consommateurs, des règlementations nationales entravant les échanges, ou encore du niveau de concurrence qui peut être affecté par des restrictions d’ordre privé, telles que des conventions de partage de marchés ou des contrats de distribution. Les commerçants que l’on appelle « importateurs parallèles » achèteront le produit là où il est le moins cher, qu’il provienne directement du titulaire ou non, en vue de le revendre là où ils pourront faire le meilleur profit. Dans ce contexte, des problèmes apparaîtront dans le pays d’importation dans la mesure où les commerçants parallèles vendront, bien évidemment, moins cher que les distributeurs désignés par le titulaire. Le titulaire en sa qualité de « créateur » de produits, est souvent titulaire de droits de propriété intellectuelle qu’il désirera, non sans une certaine légitimité, « monnayer », tentant ainsi de cloisonner les marchés en vue d’obtenir le prix le plus élevé qu’un consommateur serait prêt à payer pour un produit « x » sur un marché « y ». Cet essai a pour mérite de mettre en tension, d'une part, la liberté des échanges et de la concurrence qui favorisent, notamment, l’obtention des produits au meilleur prix pour les acheteurs et les consommateurs et, d’autre part, la nécessité de protéger les efforts de création dans l’industrie afin que celle-ci continue à investir dans la recherche et le développement de nouveaux produits. / The phenomenon of parallel trade rests on a simple and obvious basic premise: the price levels of the same product “created and made” by the same manufacturer can often vary considerably from one country to another. This variation is notably due to disparities in the mean income of consumers, trade-prohibiting national regulations or the level of competition which may itself be affected by private restrictions such as market sharing agreements or distribution contracts. The merchants, termed “parallel importers” will buy the product where it is cheapest, whether or not it stems directly from the manufacturer, and resell it where they will obtain the best profits. Some problems will arise in the country of importation, insofar as parallel importers will sell at a lower price than the distributors designated by the manufacturer. The manufacturer, in his quality of “creator” of goods, is often the owner of intellectual property rights which it will understandably try to monetize, in an attempt to partition the markets in order to obtain the highest price that the consumer is willing to pay for product “x” on market “y”. This article, mainly jurisprudential, seeks to underline the tension between the free exchange of goods in open markets which notably allows consumers and buyers to obtain products at the best price, and the necessity of protecting the creation efforts of the industry in order to encourage investment in the research and development of new products.

Cette thèse est consacrée à la simulation d'écoulements turbulents, incompressibles ou à faible nombre de Mach pour des applications touchant à la sûreté nucléaire. En particulier, nous nous concentrons sur le développement et l'analyse mathématique de schémas numériques performants pour la méthode dite de Simulation des Grandes Echelles. Ces schémas sont basés sur des méthodes à pas fractionnaires de type correction de pression et des éléments finis non conformes de bas degré. Deux arguments semblent essentiels à la construction de tels schémas: le contrôle de l'énergie cinétique et la précision pour des écoulements à convection dominante. Concernant la discrétisation en temps, nous proposons un schéma de type Crank-Nicolson et nous montrons qu'il satisfait un contrôle de l'énergie cinétique. Ce schéma présente de plus l'avantage d'être peu dissipatif numériquement (résidu d'ordre deux en temps). Concernant le défaut de précision de la discrétisation par l'élément fini de Rannacher-Turek, nous envisageons deux approches. La première consiste à construire un schéma pénalisé contraignant les degrés de liberté tangents aux faces des cellules à s'écrire comme combinaison linéaire des degrés de liberté normaux alentour. La deuxième approche repose sur l'enrichissement de l'espace discret d'approximation pour la pression. Enfin, différents tests numériques sont présentés en dimensions deux et trois et pour des maillages généraux, afin d'illustrer les capacités des schémas étudiés et de confronter les résultats théoriques et expérimentaux. / This thesis is devoted to the simulation of incompressible or low Mach turbulent flows, for nuclear safety applications. In particular, we focus on the development and analysis of performing numerical schemes for the Large Eddy Simulation technique. These schemes are based on fractional step methods of pressure correction type and on nonconforming low degree finite elements. Two requirements seems essential to build such schemes, namely a control of kinetic energy and the accuracy for convection dominated flows. Concerning the time marching algorithm, we propose a Crank-Nicolson like scheme for which we prove a kinetic energy control. This scheme has the advantage to be numerically low dissipative (numerical dissipation residual is second order in time). Concerning the low accracy of the Rannacher-Turek discretization, two approaches are investigated in this work. The first one consists in building a penalized scheme constraining the velocity degrees of freedom tangent to the faces to be written as a linear combination of the normal ones. The second approach relies on the enrichment of the pressure approximation discrete space. Finally, various numerical tests are presented in both two and three dimensions and for general meshes, to illustrate the capacity of the schemes and compare theoretical and experimental results.

Empresas de manufatura tradicionalmente concentram os seus esforços em concepção, desenvolvimento, fabricação e comercialização de produtos físicos. No entanto, alguns fabricantes têm alterado suas estratégias de negócio, complementando a venda de produtos com o fornecimento de serviços, incorporando conhecimentos e atividades associados ao seu uso, e gerando maior percepção de valor por parte dos seus clientes. Com isso, a competição estratégica por meio de serviços tem se tornado uma marca distintiva das empresas de manufatura inovadoras, proporcionando à empresa um meio robusto para proteger o seu mercado dos concorrentes. Assim, observa-se um interesse crescente em pesquisas sobre o papel dos serviços para sustentar a competitividade da indústria. Abordagens orientadas a serviço, que incorporam esta mudança de foco do negócio, da oferta de produtos isolados para soluções integradas, têm sido tratadas na comunidade acadêmica como servitização, e tipicamente acarretam inovações no modelo de negócios (MN) da empresa. O objetivo deste trabalho é investigar como as empresas podem promover inovações em seus MNs para suportar suas estratégias de servitização, e propor um conjunto de artefatos para apoiá-las na implantação destas estratégias, a partir do seguinte problema de pesquisa: \"Como inovar o MN de uma empresa que adota a estratégia de servitização?\", que se desdobra nas seguintes questões: (i) quais são os principais fatores motivadores para uma empresa adotar a estratégia de servitização?; (ii) como representar o MN de uma empresa incorporando a lógica dominante de serviço, mais adequada para servitização?; (iii) como inovar o MN de uma empresa para implantar sua estratégia de servitização?; e (iv) como aplicar os artefatos propostos para apoiar a implantação da estratégia de servitização em uma empresa? Realiza-se uma pesquisa de natureza exploratória e prescritiva, baseada no método design scienceresearche amparada por uma revisão sistemática da literatura sobre os temas correlatos, visando propor artefatos em resposta às questões colocadas. A demonstração de um dos artefatos propostos é feita com suporte de um estudo de caso em uma empresa multinacional, fabricante de equipamentos médicos, seguida por uma avaliação empírica desta demonstração, suportada pelo método thinkingaloud. A partir das quatro questões de pesquisa, são obtidos os seguintes resultados: (i) identificação, análise e categorização dos principais fatores motivadores para adoção da servitização; (ii) proposição de uma arquitetura de MN incorporando a lógica dominante de serviço, para facilitar o estudo da servitização; (iii) proposição de um processo de inovação do MN da empresa, para implantar a servitização. e (iv) demonstração e avaliação da arquitetura proposta de MN para servitização. A pesquisa oferece contribuições à literatura de MN e servitização, e aos gestores de empresas, propondo os artefatos canvas do modelo de negócios para servitização (CMNS) e o processo IPIDI para inovação do MN para servitização, além de contribuições metodológicas relativas a design scienceresearch e thinking aloud. / Manufacturing companies traditionally are focused on designing, developing, manufacturing and marketing physical products. However, some manufacturers are changing their business strategies, complementing the sale of products by providing services, adding knowledge and activities associated with their use, and creating a higher perception of value by their customers.Strategic competition through service delivery has become a hallmark of the innovative manufacturing companies, providing the companies with a robust means to protect their market from competitors. Thus, there is a growing interest in researching the role of services in sustaining the competitiveness of manufacturing industry.Service-oriented approaches, which incorporate this shift in business\' focus from offering isolated products, to proposing integrated solutions, have been addressed in the literature as servitization, and typically entail innovations in the company\'s business model (BM). The goal of this research is investigating how companies can promote transformations in their BMs to support their servitization strategies, and proposing a set of artifacts to support them in the implementation of these strategies, since the following research problem: \"How to innovate the BM of a company which adopts the servitization strategy? \", which unfolds in the following questions: (i) what are the main motivating factors for a company to adopt the servitization strategy?; (ii) how to represent the BM of a company incorporating the service-dominant logic, more suitable for servitization?; (iii) how to innovate a company\'s BM to implement its servitization strategy ?; and (iv) how to apply the proposed artifacts to support the implementation of the servitization strategy in a company? An exploratory and prescriptive research is carried out, based on the design science research methodology, and supported by a systematic literature review on the related subjects, aiming at proposing artifacts in response to the questions posed. The demonstration of the proposed artifacts is done by means of a case study in a multinational company, which manufactures medical devices, followed by an assessment of this demonstration, supported by the thinking aloud method. From the four research questions, the following results are obtained: (i) identification, analysis and categorization of the main motivating factors for servitization adoption; (ii) proposing a BM architecture according to the service-dominant logic, to help the servitization study; (iii) proposing an innovation process for the company\'s BM, to implement the servitization; and (iv) demonstration and assessment of the proposed BM architecture for servitization. The research offers contributions to the literature of BM and servitization, and to practitioners, proposing the artifacts business model canvas for servitization (BMCS) and the IPIDI process for innovation of BM for servitization, besides some methodological contributions related to design science research and thinking aloud.

Let G be a connected graph and k be a positive integer. A vertex subset D of G is a k-hop connected dominating set if the subgraph of G induced by D is connected, and for every vertex v in G, there is a vertex u in D such that the distance between v and u in G is at most k. We study the problem of finding a minimum k-hop connected dominating set of a graph (Mink-CDS). We prove that Mink-CDS is NP-hard on planar bipartite graphs of maximum degree 4. We also prove that Mink-CDS is APX-complete on bipartite graphs of maximum degree 4. We present inapproximability thresholds for Mink-CDS on bipar- tite and on (1, 2)-split graphs. Interestingly, one of these thresholds is a parameter of the input graph which is not a function of its number of vertices. We also discuss the complex- ity of computing this graph parameter. On the positive side, we show an approximation algorithm for Mink-CDS. When k = 1, we present two new approximation algorithms for the weighted version of the problem, one of them restricted to graphs with a poly- nomially bounded number of minimal separators. Finally, also for the weighted variant of the problem where k = 1, we discuss an integer linear programming formulation and conduct a polyhedral study of its associated polytope. / Seja G um grafo conexo e k um inteiro positivo. Um subconjunto D de vértices de G é um conjunto dominante conexo de k-saltos se o subgrafo de G induzido por D é conexo e se, para todo vértice v em G, existe um vértice u em D a uma distância não maior do que k de v. Estudamos neste trabalho o problema de se encontrar um conjunto dominante conexo de k-saltos com cardinalidade mínima (Mink-CDS). Provamos que Mink-CDS é NP-difícil em grafos planares bipartidos com grau máximo 4. Mostramos que Mink-CDS é APX-completo em grafos bipartidos com grau máximo 4. Apresentamos limiares de inaproximabilidade para Mink-CDS para grafos bipartidos e (1, 2)-split, sendo que um desses é expresso em função de um parâmetro independente da ordem do grafo. Também discutimos a complexidade computacional do problema de se computar tal parâmetro. No lado positivo, propomos um algoritmo de aproximação para Mink-CDS cuja razão de aproximação é melhor do que a que se conhecia para esse problema. Finalmente, quando k = 1, apresentamos dois novos algoritmos de aproximação para a versão do problema com pesos nos vértices, sendo que um deles restrito a classes de grafos com um número polinomial de separadores minimais. Além disso, discutimos uma formulação de programação linear inteira para essa versão do problema e provamos resultados poliédricos a respeito de algumas das desigualdades que constituem o politopo associado à formulação.

A maior parte dos casos de doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é causada por mutações no gene PKD1 (Polycystic Kidney Disease 1). O insulto por isquemia/reperfusão (IR) constitui-se em uma causa freqüente de lesão renal aguda, incluindo a população de pacientes com DRPAD, mas a relação entre policistina-1 e IR é essencialmente desconhecida. Uma vez que a policistina-1 modula proliferação, diferenciação celular e apoptose em sistemas de cultura de células, sua menor atividade biológica na DRPAD poderia favorecer um maior grau de lesão renal. Utilizamos uma linhagem endogâmica de camundongos 129Sv com uma mutação nula em Pkd1 para testar esta hipótese. Camundongos Pkd1+/- não apresentam cistos renais até 12 semanas de vida, constituindo-se em um modelo puro de haploinsuficiência para este gene. Um insulto IR bilateral de 32 min foi induzido em camundongos machos de 10-12 semanas de idade, heterozigotos e selvagens, por meio do clampeamento reversível de ambos os pedículos renais. Os animais foram analisados 48 h, 7 dias (d) e 14 d após o insulto. Camundongos Pkd1+/- apresentaram FENa, FEK e SCr mais elevadas que animais Pkd1+/+ 48 h após IR. O dano cortical residual foi mais severo em heterozigotos que em selvagens em todos os tempos avaliados. A marcação para PCNA também foi mais alta em camundongos Pkd1+/- que Pkd1+/+ 48 h e 7 d pós-IR, enquanto a taxa de apoptose e a infiltração inflamatória intersticial foram maiores em heterozigotos que em selvagens nos seguimentos de 48 h, 7 d e 14 d pós-IR. A expressão renal de p21 foi menor nos camundongos Pkd1+/- que Pkd1+/+ no tempo de 48 h pós-insulto, tanto no nível transcricional como traducional. Análises adicionais realizadas 6 semanas após o insulto IR revelaram dilatação tubular e formação de microcistos nos camundongos haploinsuficientes para Pkd1, assim como fibrose renal aumentada nesses animais, comparados aos camundongos selvagens. Por fim, um insulto de 35 min de isquemia/reperfusão acompanhou-se de uma mortalidade precoce substancialmente maior nos animais Pkd1+/-. Esses achados sugerem que isquemia/reperfusão induza uma lesão mais severa em rins de camundongos haploinsuficientes para Pkd1, um processo aparentemente dependente de uma deficiência relativa da atividade de p21, assim como dilatação tubular e formação de microcistos. Em conjunto, nossos resultados sugerem que a heterozigose para mutação nula em Pkd1 em camundongo (e talvez em humanos) esteja associada a um risco aumentado para lesão renal por isquemia/reperfusão e a um pior impacto desse insulto sobre a progressão da doença renal. / The majority of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) cases are caused by mutations in the PKD1 gene. Ischemia/reperfusion is a frequent cause of acute kidney injury, including the ADPKD patient population, but the relationship between polycystin-1 and ischemia/reperfusion is essentially unknown. Since polycystin-1 modulates cell proliferation, cell differentiation and apoptosis in cell culture systems, its lower biological activity in ADPKD might amplify the degree of renal injury. Using an inbred 129Sv mouse line with a Pkd1-null mutation, 32-min renal ischemia/reperfusion was induced in 10-12 week-old male non-cystic mice, heterozygotes and wild types. The animals were analyzed at 48h, 7 days (d) and 14d after the insult. Pkd1+/- mice showed higher FENa, FEK and SCr than Pkd1+/+ animals at 48h of follow-up. The residual cortical damage was more severe in heterozygotes than wild types at all evaluated time points. The PCNA staining was also higher in Pkd1+/- than Pkd1+/+ mice at 48h and 7d, while cell apoptotic rates and the interstitial inflammatory infiltration were higher in heterozygotes than wild types at 48h, 7d and 14d postischemia/ reperfusion. The expression of p21 was lower in Pkd1+/- than Pkd1+/+ kidneys at 48h, both at the transcriptional and translational levels. Additional analyses performed 6 weeks after the insult showed tubular dilatation and microcyst formation in the haploinsufficient mice, and increased renal fibrosis in these animals compared to wild types. Thirty-fivemin ischemia/reperfusion, at last, was accompanied by a substantially higher early mortality of Pkd1+/- animals. These findings suggest that ischemia/reperfusion induces a more severe injury in kidneys of Pkd1- haploinsufficient mice, a process that is apparently dependent on a relative deficiency of p21 activity, as well as tubular dilatation and microcyst formation. Altogether, our results suggest that mouse Pkd1-null heterozygosity (and maybe human) is associated with a higher risk for renal ischemia/reperfusion injury and with a worse impact of this insult upon renal disease progression.