L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier la réactivité autonomique cardiaque à des stimulations aversives au cours du sommeil et les phénomènes pouvant la moduler. Pour ce faire, nous avons utilisé une technique d’analyse temps-fréquence de la variabilité du signal RR (inverse de la fréquence cardiaque), basée sur des transformées en ondelettes de ce signal, lors de stimuli nociceptifs chez des sujets sains et en réponse à des évènements respiratoires obstructifs chez des patients apnéiques. Notre première étude suggère que la réactivité autonomique cardiaque en réaction à des stimuli nociceptifs est dépendante d’une activation sympathique qui est préservée dans tous les stades du sommeil. De plus, bien que cette réactivité cardiaque soit présente même lorsque la stimulation ne donne pas lieu à une réaction d’éveil, elle est plus importante si la stimulation est suivie d’une réaction d’éveil cortical, et ceci quelque soit le stade de sommeil. La deuxième étude, réalisée chez des patients apnéiques, montre que la réactivité autonomique en réponse aux évènements respiratoires obstructifs est dépendante essentiellement de la réactivité sympathique qui est modulée par le processus de réaction d’éveil plutôt que par les stades de sommeil ou par la sévérité des évènements respiratoires. Enfin, la troisième étude révèle qu’un niveau d’activité sympathique cardiaque élevé avant les stimulations nociceptives ou pendant les évènements respiratoires obstructifs peut favoriser l’apparition de réactions d’éveil. En conclusion, nos résultats sont en faveur du maintien de la réactivité sympathique cardiaque à des évènements aversifs au cours du sommeil et ceci dans tous les stades de sommeil. Cette réactivité sympathique est essentiellement modulée par le processus qui mène à la réaction d’éveil cortical, processus auquel semble participer un niveau sympathique basal élevé / The aim of this work was to study cardiac autonomic reactivity to aversive stimulations during sleep and the phenomena that could modulate this reactivity. We used time-frequency method of RR intervals variability (or heart rate variability), based on wavelet transform during nociceptive stimulations in healthy subjects and obstructive respiratory events in apnoeic patients. Our first study showed that the cardiac autonomic reactivity to nociceptive stimulations is sympathetically-driven cardiac activation in reaction, and preserved during all sleep stages. Furthermore, albeit cardiac reactivity persisted even in the absence of arousals, it was higher when a cortical arousal followed the noxious stimulus whatever the sleep stages. Our second work showed, in apnoeic patients, that cardiac autonomic reactivity in response to obstructive respiratory events was also dependent on sympathetic reactivity, mainly modulated by arousal process rather than sleep stages or severity of respiratory events. At last, our third work showed that cardiac sympathetic level before nociceptive stimuli or during respiratory events could favour cortical arousal. In conclusion, cardiac sympathetic reactivity in response to aversive stimuli during sleep is preserved during all sleep stages. This sympathetic reactivity is modulated by arousal process rather than sleep stages or severity of respiratory events. Cardiac sympathetic activity during sleep could take part in arousal process, by favouring cortical arousal

La stimulation du cortex moteur (SCM) est une technique neurochirurgicale utilisée chez l'Homme comme traitement de dernier recours pour les douleurs neuropathiques rebelles. Elle a été développée sur des bases empiriques. Ce travail vise à une meilleure compréhension des mécanismes d'action de la SCM qui restent incomplètement élucidés à ce jour. L'objectif de cette thèse est d'étudier les effets électrophysiologiques de la SCM au niveau thalamique, chez un modèle de chat. La première partie de cette étude a consisté à établir une cartographie stéréotaxique du cortex moteur (CM) de cet animal, inexistante dans la littérature. À partir de cette cartographie, nous avons pu établir et valider un modèle de SCM chez cet animal, implanté de façon mini-invasive. La deuxième partie de ce travail a consisté à recueillir et analyser les changements électrophysiologiques de l'activité extracellulaire unitaire des cellules du noyau ventro-postéro-latéral (VPL) du thalamus, induits par différents protocoles de SCM. Nos résultats montrent une modulation de l'activité des cellules du VPL par la SCM, qui varie en fonction de la nature nociceptive ou non de la cellule thalamique. La SCM augmente l'activité des cellules non nociceptives et diminue celle des cellules nociceptives. Pour une cellule donnée, l'effet observé est indépendant de la correspondance somatotopique entre la région du CM stimulée et la localisation sur le corps du champ récepteur de la cellule enregistrée. Ce travail a ainsi permis de montrer l'existence d'une neuro-modulation différentielle du VPL par la SCM en fonction de la nature de la cellule thalamique / Motor cortex stimulation (MCS) is a neurosurgical technique developed on empirical basis and currently used as last solution for patients suffering from refractory neuropathic pain. The present work is a new attempt among other contemporary studies aiming to understand the mechanisms of action of MCS, which remain incompletely elucidated at that time. The main objective of this thesis is to study the electrophysiological effect of MCS at the thalamic level, in a cat model. The first part of this work aims to establish the stereotactic somatotopic map of the cat motor cortex (MC), not available so far in the literature. Based on this mapping, we created and validated a cat model of MCS, using a mini-invasive electrode implantation. The second part of this study included a recording and analysis of the potential changes of the unitary extracellular activity of cells located in the thalamic ventro-postero-lateral (VPL) nucleus, induced by different MCS protocols. Our results indicate a modulation of the VPL cells activity after MCS, depending on the nociceptive or non-nociceptive nature of the recorded thalamic cell. MCS increases the activity of non-nociceptive cells and decreases that of nociceptive cells. For a given cell the matching between the somatotopy of the MC stimulated region and the receptive field localization of the recorded thalamic cell is not a prerequisite for obtaining such a modulation. In conclusion, the present work has proven a neuro-modulatory differential effect of MCS on nociceptive and non-nociceptive cells in the thalamic VPL nucleus

Les procédures impliquant des aiguilles sont la plus importante source de douleur chez les enfants. Considérant qu’il est impossible d’éliminer complètement la douleur ressentie lors de procédures douloureuses, il est de la responsabilité professionnelle de l’infirmière d’assurer sa gestion à l’aide d’interventions non-pharmacologiques et/ou pharmacologiques. Les interventions actuellement disponibles pour le soulagement de la douleur procédurale des enfants nécessitent beaucoup de temps ou de personnel, ce qui représente des barrières à leur implantation dans les services d’urgence. Par conséquent, l’utilisation d’une intervention non-pharmacologique rapide et facile d’utilisation pourrait permettre de pallier ces contraintes. À cet effet, un dispositif combinant le froid et la vibration (Buzzy) a été développé dans l’objectif d’optimiser le soulagement de la douleur procédurale pédiatrique. Ce dernier repose sur deux mécanismes permettant la modulation du message douloureux, soit la théorie du portillon et les contrôles inhibiteurs nociceptif diffus. Le dispositif Buzzy semble donc être une avenue prometteuse pour surmonter les obstacles reliés à la gestion de la douleur lors de procédures impliquant des aiguilles dans les services d’urgence. Le but principal de cette étude était de déterminer si un dispositif combinant le froid et la vibration (dispositif Buzzy) était considéré comme étant non-inférieur à un anesthésique topique (lidocaïne liposomale 4%) pour la gestion de la douleur d’enfants lors de procédures impliquant des aiguilles dans les services d’urgence. Cet essai clinique randomisé de non-infériorité parallèle à deux groupes a été mené dans le service d’urgence d’un centre hospitalier universitaire pédiatrique (CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada). Un total de 352 enfants âgés entre 4 et 17 ans a été recruté et 346 ont été randomisés, soit au groupe expérimental (dispositif Buzzy=172) ou au groupe contrôle (anesthésique topique=174). Pour les participants ayant été assignés au groupe expérimental, le dispositif Buzzy a été appliqué à environ 5 cm au-dessus du site d’insertion et a été maintenu en place tout au long de la procédure. Pour les participants ayant été assignés au groupe contrôle, un anesthésique topique (lidocaïne liposomale 4%) a été appliqué au niveau du site d’insertion 30 minutes avant la procédure. Selon l’analyse en intention de traiter, la différence moyenne de douleur procédurale entre les deux groupes à l’étude (dispositif Buzzy : 3,92  3,13; anesthésique topique : 3,27  3,02) était de 0,64 (95%IC -0,10 à 1,26) sur l’échelle de mesure Color Analogue Scale (0-10). Ceci démontre donc que le dispositif Buzzy n’est pas considéré comme étant non-inférieur à l’anesthésique topique. En ce qui concerne la détresse procédurale, aucune différence statistiquement significative n’a été décelée avec les deux échelles de mesures utilisées (Procedure Behavior Check List : p=0,104 ; Children’s Fear Scale : p=0,421). Il n’y avait également aucune différence statistiquement significative en ce qui concerne le succès de la procédure au premier essai (p=0,489) ainsi que la mémoire de la douleur 24 heures après la procédure (p=0,346). De plus, aucun effet secondaire n’a été enregistré pour les participants ayant utilisé le dispositif Buzzy et seulement un évènement est survenu chez un participant ayant reçu l’anesthésique topique. Enfin, les parents des deux groupes ont rapporté être satisfaits avec l’intervention reçu par leur enfant (p=0,257) et la majorité des infirmières (65,0%) ont manifesté une préférence pour le dispositif Buzzy. Le dispositif Buzzy n’est pas considéré comme étant non-inférieur à un anesthésique topique pour la gestion de la douleur d’enfants lors de procédures impliquant des aiguilles. Toutefois, considérant que les anesthésiques topiques sont sous-utilisés dans les services d’urgence, le dispositif Buzzy représente une alternative intéressante à cette méthode pharmacologique nécessitant un temps d’application. Par conséquent, le dispositif Buzzy pourrait être davantage transférable à la pratique et les cliniciens pourraient possiblement l’intégrer plus facilement dans leur routine quotidienne. / Needle-related procedures are considered as the most important source of pain in children in hospital settings. It is now recognized that even minor procedures can result in physiological, psychological and emotional consequences. For these reasons, management of children’s pain and distress through pharmacological and/or non-pharmacological intervention is essential. Healthcare professionals working in the Emergency Department (ED) setting face particular challenges regarding procedural pain management related to their work environment. Time constraints, heavy workload, and busy environment represent barriers to the use of available interventions for pain management during needle-related procedures. Therefore, the use of a rapid, easy-to-use intervention could improve procedural pain management practices in the context of the ED. As such, the Buzzy device, which is a bee-shaped device combining vibration and cold, seems to be a promising alternative. The theoretical bases of this device are the Gate Control Theory and the diffuse noxious inhibitory controls, both generating the modulation of pain. The primary objective of this study was to determine if a device combining cold and vibration (Buzzy device) was considered as non-inferior (no worse) to a topical anesthetic (liposomal lidocaine 4% cream) for pain management in children undergoing needle-related procedures in the ED. This randomized, controlled, non-inferiority trial with two parallel groups was conducted in the ED of a university pediatric tertiary hospital center (CHU Sainte-Justine, Montreal, Canada). A total of 352 participants were enrolled and 346 were randomized to either experimental (Buzzy device=172) or control (topical anesthetic=174) groups. For the participants allocated to the experimental, the Buzzy device was applied 5 cm above the insertion site group just before the needle-related procedure and was maintained in place throughout the procedure. For the participants allocated to the control group, a topical anesthetic cream (liposomal lidocaine 4%) was applied at the insertion site 30 minute before the needle-related procedure. Using an intention-to-treat analysis, the mean difference in procedural pain scores between the experimental group (3,92  3,13) and the control group (3,27  3,02) was 0.64 (95%CI -0,10 to 1,26) using the Color Analogue Scale, showing that the Buzzy device was not non-inferior to the topical anesthetic. Regarding the procedural distress, no significant difference was found between groups using the both measuring scales (Procedure Behavior Check List: p=0,104; Children’s Fear Scale: p=0,421). In addition, no significant difference was also found between groups regarding the success of the procedure at first attempt (p=0,489) and the memory for pain 24 hours after the procedure (p=0,346). Parents of both groups were satisfied with the received interventions (p=0,257) and the majority of nurses (65,0%) preferred the Buzzy device over the topical anesthetic. No adverse events occurred in the cold and vibrating group and one adverse event was reported in the topical anesthetic cream group. The non-inferiority of the cold and vibrating device over a topical anesthetic was not demonstrated for pain management of children during needle-related procedure in the ED. However, considering that topical anesthetics are underused in the ED setting, the Buzzy device seems to be a promising alternative as it is a rapid, low-cost, easy-to-use and reusable intervention. Consequently, it could be more likely to be translated into clinical practice and adopted by clinicians for routine use.

Le traumatisme craniocérébral (TCC) modéré à sévère constitue une cause majeure d’invalidité chez les jeunes adultes. Il entraine des séquelles physiologiques, comportementales, cognitives et affectives qui entravent le devenir fonctionnel et psychosocial des survivants. Les perturbations de la qualité du sommeil et de l’éveil figurent parmi les plaintes les plus fréquentes et persistantes à la suite d’un TCC modéré à sévère, mais on ignore si celles-ci sont associées à une atteinte de l’intégrité du sommeil. Cette question est primordiale puisque le sommeil est central pour maintenir les capacités d’éveil et un fonctionnement cognitif optimal, ce qui est d’autant plus essentiel lorsque le cerveau est lésé. Cette thèse vise ainsi à caractériser la nature et les corrélats des perturbations du sommeil et de l’éveil durant la phase chronique d’un TCC modéré à sévère. L’association entre les capacités d’apprentissage post-TCC et l’activité à ondes lentes, une caractéristique du sommeil lent connue pour jouer un rôle dans la plasticité synaptique et la mémoire, est également explorée. Pour ce faire, des mesures objectives (actigraphie, polysomnographie) et subjectives (agenda de sommeil et questionnaires) de sommeil-éveil ont été conduites chez des survivants d’un TCC modéré à sévère et des sujets contrôles en bonne santé. La sévérité du trauma, la présence de comorbidités (anxiété, dépression, douleur) et la prise de médicaments psychotropes ont aussi été documentées. La première étude a montré que comparativement aux contrôles, les personnes ayant subi un TCC modéré à sévère rapportent un niveau significativement plus élevé de difficultés d’endormissement, de mauvaise qualité de sommeil, de somnolence diurne et de fatigue. L’actigraphie enregistrée sur une semaine à domicile n’a en revanche pas montrée de perturbations de la qualité du sommeil nocturne. Au contraire, la durée de sommeil sur une période de 24h était significativement supérieure chez les participants TCC par rapport aux contrôles, et cela particulièrement dans un sous-groupe de participants TCC sous médication psychotrope et qui ont subi un trauma global plus sévère. La présence de comorbidités était par ailleurs associée aux plaintes de sommeil-éveil dans le groupe TCC. Dans la deuxième étude, l’architecture du sommeil telle que mesurée par la polysomnographie a été évaluée. Là encore, les résultats indiquent que malgré des plaintes significatives de sommeil-éveil chez le groupe TCC, la macro- et microarchitecture du sommeil étaient similaires chez ces derniers comparativement au groupe contrôle. Toutefois, une association a été montrée entre la qualité du sommeil et la cognition post-TCC, de sorte que plus i l’activité à ondes lentes est élevée au cours du sommeil lent, meilleures sont les performances d’apprentissage et de mémoire épisodique du lendemain. Cette association était plus forte à la suite de la survenue d’un TCC plus sévère par rapport à un TCC moins sévère, suggérant une plus forte dépendance des survivants ayant subi un TCC sévère à l’activité à ondes lentes au cours du sommeil pour apprendre de nouvelles informations. Cette thèse apporte de nouvelles évidences que le cerveau lésé à la suite d’un TCC modéré à sévère semble capable de produire une architecture de sommeil comparable à celle de sujets contrôles en santé. Les plaintes de sommeil-éveil persistantes à la suite d’un TCC modéré à sévère apparaissent influencées par d’autres facteurs, notamment la survenue d’un trauma plus complexe nécessitant une prise en charge pharmacologique, ainsi que des facteurs environnementaux et comorbides. En outre, cette thèse supporte le besoin d’explorer davantage le rôle du sommeil dans les capacités cognitives post-TCC. / Moderate to severe traumatic brain injury (TBI) is a major cause of disability in young adults. It causes physiological, behavioral, cognitive and emotional sequelae that hinder functional and psychosocial outcomes. Disturbances in sleep quality and wakefulness are among the most common and persistent complaints in moderate to severe TBI survivors. However it is unclear if these complaints are associated with impaired sleep integrity. This question is crucial as sleep is central in wakefulness-promoting and optimal cognitive functioning, which is particularly essential when the brain is injured. This thesis aims to characterize the nature and correlates of sleep and wakefulness disturbances during the chronic phase of moderate to severe TBI. The association between post-TBI learning capacity and slow-wave activity, a sleep characteristic known to play a role in synaptic plasticity and memory, is also explored. To do this, objective (actigraphy, polysomnography) and subjective (sleep diary and questionnaires) sleep-wake measures were used in moderate to severe TBI survivors and healthy control subjects. The severity of the trauma, the presence of comorbidities (anxiety, depression, pain) and the use of psychotropic medications have also been documented. The first study showed that compared to controls, people with moderate to severe TBI reported significantly lower sleep quality, and higher levels of daytime sleepiness and fatigue. Yet, a seven-day actigraphy recording did not show any disturbances in the nighttime sleep efficiency. Rather, sleep duration over a 24h period was significantly increased in participants with TBI compared to controls, particularly in a subgroup of TBI who used psychotropic medications and suffered a more severe overall trauma. The presence of comorbidities was also associated with sleep-wake complaints in TBI group. In the second study, the sleep architecture as measured by polysomnography was evaluated. Again, the results indicated that despite significant sleep-wake complaints in TBI group, the macro- and micro-architecture of sleep measured in the TBI group were similar to those in the control group. However, an association between sleep quality and post-TBI cognition was shown, as higher slow-wave-activity sleep was associated with better memory performance the day after. This association was stronger following more severe TBI compared to milder TBI, suggesting that adults who sustained more severe TBI are more dependent on sleep slow-wave-activity for next- day memory function. iii This thesis brings new evidence that the injured brain following moderate to severe TBI appears to be able to produce sleep architecture comparable to healthy control subjects. Persistent sleep- wake complaints following moderate-to-severe TBI appear to be influenced by other factors, including the occurrence of more complex trauma requiring pharmacological management, as well as environmental and comorbid factors. In addition, this thesis supports the need to further explore the role of sleep in post-TBI cognitive abilities.

No description available.

Introduction: Les neuropathies focales (NF) peuvent entraîner de l’hypoesthésie tactile et de la douleur neuropathique spontanée (névralgie). La méthode de rééducation sensitive de la douleur décrite par Spicher et collaborateurs (MRSD) propose un traitement innovant des symptômes sensitifs des NF. Objectifs : Chez des patients présentant une hypoesthésie tactile et de la névralgie à la main découlant d’une NF : 1) Décrire l’utilisation de la MRSD, 2) Vérifier son applicabilité, 3) Vérifier s’il y a une corrélation entre la durée requise de traitement et les caractéristiques cliniques initiales (hypoesthésie tactile, intensité douleur) des patients. 4) Décrire les changements dans l’hypoesthésie tactile et la douleur suite à la MRSD, et 5) Vérifier s’il y a une corrélation entre ces changements de sensibilité tactile et de la douleur. Méthodologie: Une étude par série de cas rétrospective a été effectuée à partir des données de patients collectées au Centre de Rééducation Sensitive de Fribourg (Suisse) entre juillet 2004 et Octobre 2018. Résultats: Sur 58 patients inclus dans l’étude, 42 ont complété la MRSD avec une durée requise moyenne de traitement de 124 ±104 jours. Cette durée de traitement était corrélée (rSpearman=.395) avec la sévérité des symptômes sensitifs (hypoesthésie tactile, douleur) avant la thérapie. On observe une diminution importante (p<.001) de l’hypoesthésie tactile et de la douleur entre le début et la fin du traitement. La diminution de l’hypoesthésie était modérément corrélée (rSpearman=.336) avec la diminution de la douleur. Conclusion: La MRSD est applicable au traitement de l’hypoesthésie tactile avec névralgie à la main découlant d’une NF. / Introduction: Focal neuropathies (FN) can lead to tactile hypoesthesia and spontaneous neuropathic pain (neuralgia). The Somatosensory Rehabilitation Method described by Spicher and collaborators (SRM) proposes an innovative approach to treating sensory symptoms in patients with FN. Objectives: In patients with tactile hypoesthesia and hand neuralgia arising from FN: 1) Describe the use of SRM, 2) Verify its applicability, 3) Determine if there is a correlation between the duration of treatment and patients’ clinical characteristics (tactile sensitivity and pain intensity) before therapy. 4) Describe changes in tactile hypoesthesia and pain measures subsequent to treatment with SRM, and 5) Determine if there is a correlation between changes in tactile sensitivity and changes in pain intensity in patients treated with SRM. Methodology: A retrospective case series study was carried out using data from patients admitted to the Somatosensory Rehabilitation Centre of Fribourg (Switzerland) from July 2004 and October 2018. Results: Of 58 patients included in the study, 42 completed SRM until the end of the therapy with an average duration of treatment of 124 ± 104 days. The duration of treatment was moderately correlated (rSpearman= 0.395) with the severity of sensory symptoms (tactile hypoesthesia and pain intensity) before therapy. There was a significant decrease (p <.001) in tactile hypoesthesia and pain intensity between the beginning and the end of treatment. The decrease in tactile hypoesthesia was moderately correlated (rSpearman=0 .336) with the decrease in pain. Conclusion: SRM can be used for treating tactile hypoesthesia and hand neuralgia arising from FN.

Les douleurs abdominales, reflet d’une hypersensibilité viscérale (HSV), sont l’un des premiers motifs de consultation en médecine générale et en gastro-entérologie. Ces douleurs abdominales, généralement passagères, peuvent également être causées par des pathologies sous-jacentes plus graves. Parmi ces maladies sont retrouvés notamment le Syndrome de l’Intestin Irritable (SII), et les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) qui regroupent la maladie de Crohn (MC) et la RectoColite Hémorragique (RCH).Bien que le SII et les MICI diffèrent sur de nombreux points, des facteurs communs à ces deux pathologies peuvent contribuer au symptôme majeur de ces maladies, à savoir la douleur abdominale. En effet, les facteurs environnementaux (alimentation, stress, etc.) prennent une part importante dans l’étiologie du SII, mais il s’avère aujourd’hui qu’ils participent également à l’aggravation des symptômes associés aux MICI. De même, si de nombreux polymorphismes génétiques et l’atteinte inflammatoire sont les bases de la physiopathologie des MICI, des études récentes montrent que de telles modifications peuvent également être retrouvées au cours du développement du SII (identification de gène de susceptibilité et présence de micro-inflammation). Enfin, les récentes études menées sur le microbiote intestinal mettent en évidence des perturbations de celui-ci aussi bien chez des patients atteints du SII que de MICI.Les MICI se caractérisent par des phases d’inflammation sévère au niveau du tube digestif, pour lesquelles la pharmacopée actuelle, qui consiste à réduire cette inflammation, est plutôt satisfaisante. Ces phases sont entrecoupées par des phases dites « de rémission », durant lesquels l’HSV reste un problème chez un grand nombre de patients (environ 38%). Ces douleurs abdominales, diffuses et irradiantes, peuvent être assimilées à celles retrouvées chez les patients atteints du SII (symptômes SII-like). La prise en charge thérapeutique de ces douleurs est limitée, puisque basée sur d’anciens médicaments qui présentent un ratio bénéfice/ risque faible.Les antiépileptiques, sont des molécules qui ciblent l’excitabilité neuronale en modulant l’activité des canaux ioniques, de récepteurs ou encore de voies de signalisation intracellulaires. Parmi ces molécules, la gabapentine (GBP) et la prégabaline (PGB) (regroupées sous le terme de gabapentinoïdes) sont des ligands des sous-unités α2δ des canaux calciques voltage-dépendants (CCVD). Ces ligands α2δ sont actuellement prescrits dans le cadre de douleurs neuropathiques, au même titre que les antidépresseurs, qui sont également utilisés pour le traitement de l’HSV. / Abdominal pain, which can reflect visceral hypersensitivity (VHS), is one of the primary reasons for consultations in general medicine and gastroenterology. These abdominal pain, usually transient, can also be caused by more serious underlying pathologic conditions, such as irritable bowel syndrome (IBS) and chronic inflammatory bowel disease (IBD), which include Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC).Although IBS and IBD differ on many points, common factors to these two conditions may contribute to the major symptoms of these intestinal disorders, the abdominal pain. Indeed, environmental factors (diet, stress) play an important part in the etiology of IBS, but it turns out today that they are also involved in the worsening of symptoms associated with IBD. Similarly, if many genetic polymorphisms and inflammatory disorders are the basis of the IBD pathogenesis, recent studies show that such changes can also be found in the development of IBS (identification of susceptibility gene and the presence of micro-inflammation). Finally, recent studies on intestinal microbiota reveal some disturbances, called dysbiosis, as well in IBS or IBD patients.Inflammatory bowel disease is characterized by short phases of severe intestinal inflammation, for which the current pharmacopoeia consisting of reducing this inflammation is rather satisfactory. These phases are interspersed with so-called "remission" phase, during which the VHS remains a problem for many patients (about 38%). These abdominal, diffuse and radiating pain can be similar to the one observed in IBS patients. The therapeutic management of this pain is limited, as it is based on old drugs that are of low benefit / risk ratio.Antiepileptics are molecules that target neuronal excitability by modulating the activity of ion channels, receptors or intracellular signaling pathways. Among these molecules, gabapentin (GBP) and pregabalin (PGB) (grouped under the term gabapentinoids) are ligands of the α2δ subunit for voltage gated calcium channel (VGCC). These α2δ ligands are currently prescribed for neuropathic pain, as well as antidepressants, which are also used for the treatment of VHS.About visceral pain, current data only relate to the treatment of VHS associated with IBS. Two clinical studies show a profit of GBP or PGB on symptoms associated with IBS. These data have also been found in preclinical animal models of various non-inflammatory VHS. In addition, the analgesic effects of these molecules is been highlighted on somatic inflammatory pain models, but no study is looking into the potential beneficial effect of these ligands on models of inflammatory visceral pain or in patients with IBD.

La polyarthrite rhumatoïde est une pathologie auto-immune qui affecte près de 1% de la population mondiale et se caractérise par une inflammation articulaire, des altérations cartilagineuses et osseuses notamment associées à des douleurs chroniques articulaires, souvent résistantes aux thérapeutiques actuelles. Que ce soit à un stade préclinique, où l’on parle d’arthralgie, ou à un stade établi de la pathologie, ces douleurs constituent un réel handicap pour les patients atteints avec plus de 60% d’entre eux insatisfaits de sa prise en charge. La présence d’une synovite étant nécessaire au diagnostic de la PR, aucune stratégie thérapeutique n’est mise en place à un stade préclinique. En outre, à un stade établi, la stratégie actuelle vise en premier lieu à diminuer l’activité de la pathologie sans prise en charge de la douleur en tant que telle. Parmi les acteurs de la synovite dans la PR, un rôle essentiel est attribué au facteur de croissance des nerfs ou Nerve Growth Factor dans la mise en place et le maintien des symptômes douloureux. Les anti-NGF sont connus comme des molécules antalgiques prometteuses. Néanmoins, de par son action pléiotropique, cibler cette neurotrophine conduit à des effets indésirables potentiellement importants. Dans la première partie de ce travail, nous avons cherché à mieux caractériser l’implication spécifique des voies de signalisation intracellulaires au récepteur tyrosine kinase de type A (TrkA) de haute affinité au NGF, dans un contexte de douleur articulaire inflammatoire (arthrite) mais aussi de douleurs somatique et viscérale. Un modèle de knock-out total pour le récepteur TrkA n’étant pas viable, nous avons réalisé une étude multimodale chez des souris knock-in TrkA/C, exprimant un récepteur chimérique composé de la partie extracellulaire native du récepteur TrkA et des parties transmembranaire et intracellulaire fonctionnelles du récepteur à la neurotrophine 3 : le récepteur TrkC. Ce dernier n’étant que peu ou pas impliqué dans la douleur inflammatoire. Ainsi, le NGF pourra se lier normalement au récepteur TrkA/C mais activera les voies de signalisation intracellulaires du récepteur TrkC. Les résultats de nos études ont mis en évidence qu’une absence d’activation de certaines voies en aval de TrkA (i.e. c-Jun et p38 MAPK) au niveau des DRGs chez les souris TrkA/C, impacte significativement la mise en place des symptômes douloureux, en particulier l’hypersensibilité mécanique, que ce soit dans un contexte de douleur articulaire, somatique ou viscérale, sans affecter l’hyperalgie thermique au chaud. Ces résultats résultent d’une part de la diminution de la néo-innervation CGRP+ mais aussi de changements transcriptionnels de certains neurotransmetteurs et mécanotransducteurs dont le canal ionique sensible aux protons : ASIC3. De plus, un lien entre NGF/TrkA et le remodelage osseux, en particulier, l’activation ostéoclastique, a été démontré mettant en avant un rôle doublement bénéfique de l’inhibition de certaines voies associées à TrkA, à la fois dans certains symptômes douloureux et l’érosion osseuse retrouvée dans la PR. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes impliqués dans l’arthralgie induite par l’injection d’autoanticorps anti-peptides citrullinées (ACPA). La majorité des patients PR sont positifs pour les ACPA qui peuvent être produits des mois voire des années, avant son diagnostic et semblent être directement associés au développement des symptômes douloureux. Cette arthralgie constitue l’un des premiers signes d’une PR émergente et peu persister, même suite à la prise en charge thérapeutique des patients PR. Tout d’abord, nous avons confirmé que les sous-types monoclonaux IgG1 ACPA diffèrent par leurs propriétés pronociceptives et érosives de l’os, certainement liées à leurs différentes réactivités vis-à-vis des épitopes citrullinés. (...) / Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease that affects nearly 1% people worldwide and is characterized by joint inflammation, cartilage and bone damages, associated with chronic joint pain, often resistant to current therapies. Whether at a preclinical stage, where we talk about arthralgia, or at an established stage of the pathology, pain constitutes a real burden for the patients with more than 60% rating their pain management has unsatisfactory. The presence of synovitis is necessary for the diagnosis of established RA, therefore, no real therapeutic strategy is used at a preclinical stage. In addition, at an established stage, the current strategy aimed primarily at reducing the activity of the pathology without an actual management of the pain as such. Among the actors of synovitis in RA, Nerve Growth Factor plays a critical role in the establishment and maintenance of painful symptoms. Anti-NGF are known as promising analgesic drugs. Nevertheless, due to pleiotropic effects of NGF, targeting this neurotrophin leads to significant adverse effects. In the first part of this work, we sought to better characterize the specific involvement of intracellular signaling pathways of the high affinity tyrosine kinase A (TrkA) receptor of NGF in a context of inflammatory joint pain (arthritis), but also of somatic and visceral pain. Since a total knockout of TrkA receptor in mice is not viable, we performed a multimodal study in TrkA/C knock-in mice, expressing a chimeric receptor composed of the native extracellular part of TrkA receptor and, the transmembrane and intracellular functional parts of the neurotrophin 3 receptor: TrkC receptor, which is not really involved in inflammatory pain. Thus, NGF can bind normally to the TrkA/C receptor but activates the intracellular signaling pathways downstream of TrkC receptor. Our results have shown that a lack of activation of certain TrkA pathways (i.e. c-Jun and p38 MAPK) in the DRGs of TrkA/C mice, has a significant impact on the development of painful symptoms, especially mechanical hypersensitivity in a context of articular, somatic, or visceral pain, without affecting heat thermal hyperalgesia. These effects result, on one hand, from the decrease of CGRP+ nerve sprouting and in another hand, from the transcriptional changes of some neurotransmitters and mechanotransducers including the proton-sensitive ion channel: ASIC3. In addition, our studies highlight a direct link between NGF/TrkA and bone remodeling, in particular, osteoclastic activity, suggesting a beneficial role of the inhibition of some specific TrkA-associated pathways, in both mechanical hypersensitivity and bone erosion found in RA.In a second part of our work, we investigated the mechanisms involved in arthralgia induced by the injection of autoantibodies against citrullinated peptides (ACPA). The majority of RA patients is positive for ACPA that can be produced months to years before RA diagnosis and appear to be directly associated with the development of pain. Arthralgia is one of the first signs of an emerging RA and can persist even following RA treatment. First, we confirmed that monoclonal ACPA IgG1 subtypes differ in their pronociceptive and bone erosive properties certainly link to their reactivity patterns against citrullinated epitopes on different targets especially those engaging osteoclast activity. Thus, the combination of B02/B09 ACPA clones induced pain like behaviour without any inflammation, but is associated with an alteration of bone homeostasis in injected mice. We suggest that as a result of ACPA-induced osteoclast activation, certain factors (e.g. protons and/or lipids) are released, which sensitize ASIC3, ultimately leading to pain.

Les exercices neurodynamiques sont fréquemment recommandés par les physiothérapeutes pour améliorer la douleur et la fonction chez des individus atteints du syndrome du tunnel carpien (STC). Toutefois, l’efficacité de ces exercices demeure incertaine considérant que leurs mécanismes thérapeutiques reposent largement sur des bases théoriques. En fait, peu d’études ont rapporté quantitativement les effets des exercices neurodynamiques sur l’intégrité biologique et les propriétés biomécaniques du nerf médian au poignet (effets périphériques) et sur la structure et la fonction des aires corticales motrices (effets centraux). Les objectifs principaux de cette thèse étaient 1) d’évaluer les qualités psychométriques des mesures d’excursion longitudinale du nerf médian à l’aide de l’imagerie quantitative par ultrasonographie, 2) de caractériser les adaptations périphériques et centrales potentiellement liées à la performance des exercices neurodynamiques et 3) d’évaluer la faisabilité et l’efficacité d’un programme fondé sur les exercices neurodynamiques offerts à des individus atteints du STC. Pour répondre à ces objectifs, quatre projets distincts ont été menés : Projet no1 : La fidélité test-retest et le changement minimal détectable des mesures d’excursion longitudinale du nerf médian ont été quantifiés chez un groupe de 11 individus asymptomatiques et sept individus atteints du STC. Projet no2: La validité concourante entre les mesures de l'excursion longitudinale d’un modèle artificiel de nerf médian obtenues à l’aide de l’imagerie quantitative par ultrasonographie et d’un système tridimensionnel d'analyse de mouvement a été évaluée. Projet no3 : Une étude clinique exploratoire a été réalisée pour évaluer les effets périphériques et centraux d’un programme d’exercices neurodynamiques auprès d’une cohorte de 14 individus atteints du STC. Projet no4 : Une étude clinique pilote randomisée a été réalisée pour évaluer la faisabilité d’un programme d’exercices neurodynamiques préopératoire exécuté par 15 individus atteints du STC en attente d’une première chirurgie de décompression et évaluer l’efficacité de ce programme chez ces mêmes individus pour améliorer l’intégrité biologique, les propriétés biomécaniques du nerf médian; réduire la douleur, les déficiences sensorimotrices et optimiser la capacité fonctionnelle du membre supérieur en comparaison à un groupe contrôle de 15 individus atteints du STC ne complétant aucun programme d’exercice avant et après la chirurgie (approche actuelle). En résumé, les résultats des projets no1 et 2 soutiennent que i l’imagerie quantitative par ultrasonographie est un outil fidèle et valide pour mesurer l’intégrité biologique et l’excursion longitudinale du nerf médian. Les résultats du projet no3 suggèrent que les changements cliniques observés suite aux exercices neurodynamiques potentialisent les adaptations centrales alors qu’ils n’ont aucun ou peu d’effets sur les adaptations périphériques, notamment l’excursion du nerf médian. Les résultats du projet no4 démontrent que, bien que le programme d’exercices neurodynamiques proposé soit faisable et relativement sécuritaire lorsqu’offert à des individus en attente d’une chirurgie de décompression, ils ne démontrent pas la supériorité du programme proposé sur l'amélioration des déficiences sensorimotrices, de la douleur et des capacités fonctionnelles des membres supérieurs chez les patients atteints de STC immédiatement avant ou un mois après une opération de décompression du canal carpien par rapport à l’approche actuelle. Certains résultats, démontrant des tailles d’effet modérées à importantes ou qui tendaient vers le seuil statistiquement significatif, appuient toutefois la pertinence de poursuivre les efforts de recherche. / Neuromobilizations exercises are frequently advocated by physiotherapists to improve pain and function in individuals with Carpal Tunnel Syndrome (CTS). However, the effectiveness of these exercises remains uncertain since they remain in most part based on theoretical and empirical foundations. In fact, few studies have reported the effects of neurodynamic exercises on the biological integrity and biomechanical properties of the median nerve at the wrist (peripheral adaptations) and on the structure and function of cortical motor areas (central adaptations). The main objectives of this thesis were 1) to evaluate the psychometric properties of median nerve longitudinal excursion measurements using quantitative ultrasound imaging, 2) to characterize the peripheral and central adaptations potentially linked to the performance of neuromobilization exercises and 3) to evaluate the feasibility and effectiveness of a neuromobilization exercise program completed by individuals with CTS. To meet these objectives, four separate projects were conducted. Project # 1: Test- retest reliability and minimal detectable change in median longitudinal nerve excursion measurements were evaluated in a group of 11 asymptomatic individuals and seven individuals with CTS. Project # 2: The concurrent validity between longitudinal excursion measurements of an artificial median nerve model obtained with quantitative ultrasound imaging and a three- dimensional motion analysis system was evaluated. Project # 3: An exploratory clinical study was conducted to evaluate the potential peripheral and central adaptations following completion of a neuromobilization exercise program in a cohort of 14 individuals with CTS. Project # 4: A pilot randomized clinical trial was conducted to evaluate the feasibility of a preoperative neuromobilization exercise program performed by 15 individuals with CTS awaiting decompression surgery and to evaluate the efficacy of this program for these same individuals to improve the biological integrity, biomechanical properties of the median nerve; reduce pain, sensorimotor deficiencies and optimize upper limb functional capacity compared to a control group of 15 individuals with CTS that does not perform any exercise program before and after carpal surgery (standard care). In summary, the results of projects # 1 and 2 demonstrate that ultrasound imaging is a reliable and valid tool for measuring the biological integrity and longitudinal excursion of the iii median nerve. The results of project # 3 suggest that the clinical changes observed following neuromobilization exercises potentiate central adaptations while they have no or little effect on peripheral adaptations, including nerve excursion. The results of project # 4 demonstrate that, although the proposed neuromobilization exercise program is feasible and relatively safe when completed by individuals awaiting decompression surgery, they do not demonstrate the superiority of the proposed program in improving sensorimotor impairments, pain and upper extremity functional abilities in individuals with CTS immediately before or one month after carpal tunnel decompression surgery compared with standard care. However, pain subscales and biological integrity outcomes demonstrated moderate to large effect sizes or trends towards the statistically significance, thus supporting the need for further research.

No description available.