La dépression est une pathologie multifactorielle induisant des troubles psychiques et physiques. De nouvelles thérapies visant à enrichir l’environnement des patients par des activités physiques, sociales et cognitives aident à la rémission en complément des traitements pharmacologiques. Cependant les bases moléculaires sous-jacentes aux bénéfices observés dans ces thérapies sont méconnues. C’est dans ce contexte que nous avons étudié les effets de ces thérapies via la mise en place d’un modèle murin d’environnement enrichi (EE). L’objectif de ma thèse a été d’évaluer les effets antidépresseurs de l’EE sur un modèle murin de dépression et d’identifier une nouvelle cible thérapeutique. J’ai montré que l’administration chronique de corticostérone induit un état dépressif et une neuroinflammation qui peuvent être réversés par l’EE. De plus, mes travaux ont mis en évidence, l'adiponectine (ApN), comme étant un acteur clef des effets de l'EE. J’ai montré que l’EE via l’ApN était capable de limiter la neuroinflammation. Par ailleurs, la caractérisation de souris n’exprimant pas l’ApN a montré que ces souris étaient insensibles en partie aux effets de l’EE. Par la suite, je me suis intéressée à la voie de signalisation de l’ApN impliquée dans ses effets anti-inflammatoires, j’ai montré que l’ApN inhibe l’activation de la microglie en se liant à son récepteur AdipoR1. Enfin, j’ai testé l’effet de l’AdipoRon, un agoniste des récepteurs de l’adiponectine, sur des souris traitées par la corticostérone. J’ai montré que l’AdipoRon réduisait l’état « dépressif » de ces souris. Mon travaille suggère que les effets antidépresseurs de l’AdipoRon sont dus à sa pléiotropie car il agit simultanément sur différents systèmes altérés dans la dépression dont la neurogenèse hippocampique, la neurotransmission sérotoninergique et la neuroinflammation. Pour conclure ce travail met en avant les effets bénéfiques de l’EE sur la dépression et la neuroinflammation. De plus, ils identifient l’ApN et sa voie de signalisation comme de nouvelles cibles prometteuses dans le traitement de la dépression. / Major depression is a complex disorder characterized by behavioral and cognitive impairments triggered by various factors including genetic predispositions, stress and environment. The pathophysiology of depression is poorly understood. Numerous evidence suggests that neuroinflammation is associated with depression. Alternative therapeutic strategies are needed and "positive" life experiences could be an efficient way to help the remission of the disorder. To study the potential antidepressant effects of such “positive” living conditions, we used the enriched environment (EE) paradigm on mice. The aim of our work was to fully characterize the antidepressant and anti-inflammatory effects of EE in a well-characterized murine model of depression-like behavior induced by long-term administration of corticosterone. We showed that EE efficiently reverses the anxiety/depression‐like state of mice and reduces neuroinflammation. Moreover, we identified the adipokine Adiponectin as a key player in the beneficial effects of EE. We reported that increased levels of Adiponectin in the brain led to microglia phenotype and activation state regulation, thus reducing global brain inflammation in mice. Indeed, the anti-inflammatory and antidepressants effects of EE are abolished in Adiponectin deficient mice. We demonstrated that anti-inflammatory actions of Adiponectin on microglia is mediated through the Adiponectin Receptor 1. Those results highlight the key role of the adiponergic system in the treatment of psychiatric disorders. Therefore, we tested the effect of AdipoRon, a potent Adiponectin receptors 1 and 2 agonist on corticosterone-treated mice. AdipoRon successfully reversed the corticosterone-induced depression-like state in mice. AdipoRon exerted its pleiotropic actions on various systems including hippocampal neurogenesis, serotonergic neurotransmission and neuroinflammation, which can explain its antidepressant properties. Together, our findings bring insight into the beneficial effects of "positive" life experiences in depression and neuroinflammation, highlight the pivotal role of Adiponectin pathway and emphasizes that AdipoRon or other Adiponectin receptor agonist may constitute a promising novel antidepressant.

Cette thèse se propose d’examiner le concept de « livre augmenté » à partir d’une posture théorique articulée à une pratique de médiateur et d’éditeur multimédia exercée à la Bibliothèque nationale de France (BnF) pendant une vingtaine d’années. Notre recherche pose la question de la reconfiguration du livre dans l’espace numérique à travers les notions de remédiatisation et d’éditorialisation, c’est-à-dire du point de vue de l’évolution des formes médiatiques et des pratiques éditoriales. La conception de deux prototypes — le livre-application Candide réalisé à la BnF et le livre-web Odyssée réalisé à l’Université Paris-VIII — nous a permis d’interroger les frontières du livre et de formuler les concepts d’enrichissement et d’augmentation au regard de la clôture du livre. Nous défendons la thèse d’un objet-livre numérique nécessairement clos, enrichi par l’éditeur et le lecteur, augmenté par des extensions virtuelles sur le web ou en applications. L’expérience de lecture et la transmission des œuvres s’y trouvent renouvelées par des pratiques intermédiatiques et une nouvelle sensorialité des supports numériques. / This thesis proposes to examine the concept of "enhanced book" from a theoretical posture articulated to a practice of mediator and multimedia editor exercised at the French National Library (BnF) during twenty years. Our research raises the question of the reconfiguration of the book in the digital environment through the notions of remediation and editorialization, that is to say, from the point of view of the media forms and editorial practices evolution. The design of two prototypes — the Candide app-book carried out at the BnF and the Odyssey web-book conducted at the University of Paris VIII — enabled us to examine the boundaries of the book and formulate the concepts of enrichment and enhancement regarding to the enclosure of the book. We defend the thesis of a digital object-book necessarily closed, enriched by the editor and the reader, enhanced by virtual extensions on the web or in applications. The experience of reading and transmitting the works are renewed by intermediate practices and a new sensoriality of digital media.

La transposition d’un milieu liquide (FML) à un milieu solide (FMS) de la production de γ-décalactones par fermentation par Yarrowia lipolytica a été étudiée pour la première fois. Dans un premier temps, différentes matrices solides (rafles de maïs, éponges de cellulose, éponges de courgette et graines de ricin) ont été utilisées. L'éponge de courgette était le support sur lequel les lactones étaient produites aux concentrations les plus élevées. La production de lactones a donc été réalisée sur ce support et dans trois types de réacteurs FMS sous différentes conditions d’aérations (sans aération, avec aération statique et avec aération forcée). Une concentration élevée de 5 g/L d’hydroxy-lactone a été détectée dans la condition d’aération statique en fiole à col large. Une certaine concentration de lactones était entrainée lors de l’aération forcée au cours de la production en mini-réacteur. Pour calculer la production totale de lactones dans cette condition, un modèle mathématique a été utilisé pour modéliser les pertes. Par ailleurs, un nouveau procédé par injection d’air enrichi en oxygène (20 %, 30 %, 40 % et 50 %) a été mis en place pour étudier les effets de l’oxygène sur la β-oxydation chez Y. lipolytica. Dans cette partie, les résultats ont montré que l’oxygène est nécessaire pour la production d’hydroxy-lactone et la dégradation de γ-décalactone mais pas pour la dernière étape de production de cette dernière. Dans la dernière partie de ce travail, l’effet de l’activité de l’eau (Aw) a été étudié préliminairement sur la croissance en milieu gélosé, et pour la croissance et la production de lactone en FML. / The adaptation of the production of γ-decalactones from submerged fermentation (SmF) to solid state fermentation (SSF) by Yarrowia lipolytica was investigated in this work. First of all, different solid matrices (corncob, cellulose sponge, luffa sponge, and castor seeds) were used for the first adaptation of the production of γ-décalactones. Luffa sponge appeared to be the most interesting solid support on which lactones were produced in higher concentrations than in the other solid matrices used. Then, the production of lactones using luffa sponge as the solid support was carried out in three types of SSF reactors to monitor different aeration conditions (without aeration, with a static aeration and with a forced aeration). A 5 g/L-high concentration of hydroxy-lactone was detected in the condition of static aeration using wide-mouth Erlenmeyer flasks. Furthermore, a concentration of lactones was stripped when forced aeration was used during the production using mini-reactors. To calculate the total production of lactones in this case, a mathematical model was used to evaluate the losses. Moreover, a novel alternative process using oxygen-enriched air (20%, 30%, 40% and 50%) was employed to study the effect of oxygen on β-oxidation in Y. lipolytica. In this part, the results showed that oxygen is required for hydroxy-lactone production and γ-decalactone degradation but not for the last step of production of this latter lactone. In the last part of this work, the effect of water activity (Aw) was preliminary studied on growth in agar medium, and for growth and lactone production in SmF.

Une influence des conditions de vie sur le phénomène de dépendance a été observée chez l'Homme et modélisée chez l'animal. Ainsi chez les rongeurs, l'exposition à un environnement enrichi (EE) réduit le risque d'addiction, alors qu'un stress l'augmente. Les mécanismes responsables de ces influences environnementales sur la dépendance ont été l'objet de mes recherches. D'une part, nous avons montré que des injections chroniques de cocaïne augmentent l'expression du facteur de transcription ΔFosB dans les cellules striatales exprimant le récepteur dopaminergique D1R (D1R+), alors que l'EE seul l'augmente spécifiquement dans les cellules D1R(-). De façon intéressante, ces effets sont abolis lorsque la cocaïne est administrée à des souris exposées à l'EE. Ces résultats suggèrent que la prévention de la sensibilisation comportementale par l'EE corrèle avec une accumulation modifiée de ΔFosB. D'autre part, le laboratoire avait montré que le passage d'un EE à un environnement standard augmentait la vulnérabilité à la cocaïne. Toujours dans le but de découvrir les mécanismes impliqués, nous nous sommes intéressés au système endocannabinoïde (ECS), un régulateur du stress et aux processus épigénétiques. Nous avons observé que ce switch environnemental modulait l'expression de différents acteurs de l'ECS, en particulier le récepteur CB1 dans l'amygdale, et aussi celle de la protéine régulatrice de la transcription MeCP2 (Methyl CpG-binding-Protein-2) dans le noyau accumbens. Dans son ensemble, ce travail a permis d'identifier des mécanismes moléculaires, régulés par différentes manipulations environnementales, et pouvant participer à la vulnérabilité aux drogues d'abus. / Influences of life conditions on the phenomenon of addiction has been observed in Human and modeled in animals. Indeed, in rodents, exposure to enriched environment (EE) reduces the risk of addiction, whereas stress increases it. The mechanisms responsible for these environmental influences on addiction have been the object of my thesis. On one hand, we have shown that chronic injections of cocaine increase the expression of the transcription factor ΔFosB in striatal cells expressing the dopaminergic receptor D1 (D1R(+) cells) whereas EE by itself increases it specifically in D1R(-) cells. Interestingly, these effects were abolished when cocaine is administrated to mice exposed to EE. These results suggest that the prevention of the behavioral sensitization induced by EE correlates with a modified accumulation of ΔFosB. On the other hand, our laboratory has shown that switching mice from EE to a standard environment increases the vulnerability to cocaine. In order to uncover the mechanisms underlying this potentiation, we studied the endocannabinoid system, involved in stress regulation and in epigenetic processes. We have observed that the environmental switch modulates the expression of different actors of the endocannabinoid system, especially the CB1 receptor in the amygdala, and of MeCP2 (Methyl CpG-binding-Protein-2), a protein involved in the control of transcription in the nucleus accumbens. Altogether, this work allowed us to highlight molecular mechanisms that are regulated by environmental manipulations and that could participate to the individual vulnerability to drugs of abuse.

L’objectif de cette recherche est d’évaluer l’intégration universitaire des TIC dans l’enseignement des langues étrangères en Palestine : le cas des projets RUFO et QIF. En adoptant un cadre théorique constructiviste, cette étude est effectuée sur trois plans : micro (enseignants et apprenants), méso (dispositifs en ligne) et macro (décideurs de l’université et du Ministère de l’Education). Se basant sur une méthodologie qualitative et compréhensive de recherche, une démarche d’analyse de contenu du triple corpus de données (entretiens, extraits de cours, communication officielle des institutions) a été appliquée. Les résultats illustrent que les pratiques enseignantes actuelles n’ont pas connu d’évolution par suite de l’intégration des TIC ; l’usage de cette nouvelle modalité a amplifié les pratiques directives et traditionnelles existantes et a parfois entrainé une régression par rapport au mode de présentiel. La conclusion principale est qu’il n’est pas possible d’innover sans changer le paradigme éducatif et passer de celui de l'enseignement à celui de l'apprentissage. Le développement de la pédagogie universitaire nécessite la mise en ouvre d’une ingénierie éducative complexe et participative accompagnée par un pilotage bidirectionnel et transversal de l’innovation et une formation-accompagnement des acteurs à tous les niveaux. / The objective of this research is to evaluate the integration of ICT in Palestinian universities for foreign language teaching: the case of RUFO and QIF projects. By adopting a constructivist theoretical approach, this study is conducted on three levels: micro (teachers and students), meso (on line courses) and macro (policy of the university and the Ministry of Education).The research is based on a qualitative and comprehensive methodology. A content analysis was applied to the triple collected data (interviews, excerpts from on line courses, official excerpts) The findings show that current teaching practices have not evolved as a result of the integration of ICT; the use of this new modality has amplified the existing traditional and directive practices; sometimes it has moved them backward. The main conclusion is that it is not possible to innovate without changing the educational paradigm and shifting from a teaching-centered model to a learning- centered one. Development of higher education requires the implementation of: a complex and cooperative educative engineering, a bidirectional and transversal management process of the innovation, and a training-coaching at all levels.

Les études de faisabilité concernant le stockage géologique profond des déchets radioactifs ont conduit un intérêt accru concernant la modélisation géomécanique de la roche hte. En France, une roche hte potentielle est l'argilite du Callovo-Oxfordien du site de Meuse/Haute Marne. Etant donné que le principe de stockage géologique profond repose fortement sur la capacité de confinement de la formation hte, sa faible perméabilité est d'une importance clé. La perméabilité étant dépendante de la microstructure du matériau et de son évolution sous chargement, le comportement couplé hydro-mécanique de l'argilite est important. En effet, des modifications mécaniques sont induites par le creusement de la galerie d'entreposage, générant une zone endommagée (EDZ), pouvant conduire une modification de la perméabilité dans le voisinage de la galerie. Dans les matériaux microstructure complexe comme l'argilite du Callovo-Oxfordien, le comportement macroscopique trouve son origine dans l'interaction des constituants micro-mécaniques. En plus du couplage entre le comportement hydraulique et mécanique, un couplage entre les échelles micro et macro existe. Par le biais de l'élaboration d'un cadre d'homogénéisation du couplage hydro-mécanique, une approche de modélisation deuxéchelles est développée dans ce travail, dans laquelle la relation constitutive macroscopique découle directement du comportement à l'échelle microscopique. Un modèle existant du couplage hydro-mécanique, reposant sur l'identification de grains et d'espaces poreux intergranulaires à l'échelle micro est adopté comme point de départ. Ce modèle repose sur une homogénéisation numérique du comportement à la petite échelle afin d'obtenir à l'échelle macroscopique la réponse en contrainte et de transport du fluide interstitiel. Ce modèle est basé sur un VER périodique qui permet de déduire le comportement macroscopique local de l'argilite. En réponse, en un point d'intégration macro donné, à un incrément de la déformation et du gradient de pression, la réponse du VER permet d'exprimer l'incrément de contrainte et de flux associé, constituant de fait un équivalent numérique de la relation constitutive. Les problèmes aux conditions limites macro et micro sont traités simultanément par la méthode élément fini. Pour obtenir les opérateurs tangents consistants à l'échelle macro, la méthode d'homogénéisation par condensation statique des opérateurs tangeants micro est étendu au cas avec couplage hydro-mécanique. L'implémentation du modèle double échelle et la mise en uvre des développements théoriques d'homogénéisation ont été effectués dans le code élément fini Lagamine (Université de Liège). Pour la modélisation de la localisation de la déformation à l'échelle macro, qui, dans un formalisme de milieu continu classique, souffre de la dépendance au maillage, l'approche double-échelle a été utilisée dans un formalisme de milieu enrichi de type milieu de second gradient pour matériau poreux saturé. Les capacités du modèle homogénéisé numériquement, utilisé dans un cadre de milieu de second gradient, sont ensuite démontrées par des simulations d'essais dométriques et d'essais de compression biaxiaux. L'approche se confirme être un moyen puissant pour modéliser l'anisotropie initiale et induite du comportement mécanique et du comportement hydraulique. Pour la modélisation du comportement de l'argilite du Callovo-Oxfordien, des VER sont construits en tenant compte des travaux de caractérisation de la géométrie des inclusions microscopiques et des résultats expérimentaux d'essais macroscopiques.La loi de comportement homogénéisée numériquement ainsi calibrée est utilisée dans des simulations de creusement de galerie jusqu'à des niveaux d'endommagement générant une localisation de la déformation.Ces calculs montrent à la fois la pertinence et l'applicabilité du concept double échelle pour l'évaluation du comportement hydromécanique des EDZ dans un contexte du stockage des déchets radioactifs. / Feasibility studies for deep geological radioactive waste disposal facilities have led to an increased interest in the geomechanical modelling of its host rock. In France, a potential host rock is the Callovo-Oxfordian claystone. The low permeability of this material is of key importance, as the principal of deep geological disposal strongly relies on the sealing capacity of the host formation. The permeability being coupled to the mechanical material state, hydromechanical coupled behaviour of the claystone becomes important when mechanical alterations are induced by gallery excavation in the so-called excavation damaged zone (EDZ). In materials with microstructure such as the Callovo-Oxfordian claystone [Robinet et al., 2012], the macroscopic behaviour has its origin in the interaction of its mi- cromechanical constituents. In addition to the coupling between hydraulic and mech- anical behaviour, a coupling between the micro (material microstructure) and macro will be made. By means of the development of a framework of computational homo- genization for hydromechanical coupling, a doublescale modelling approach is formu- lated, for which the macroscale constitutive relations are derived from the microscale by homogenization. An existing model for the modelling of hydromechanical coupling based on the distinct definition of grains and intergranular pore space [Frey, 2010] is adopted and modified to enable the application of first order computational homogenization for obtaining macroscale stress and fluid transport responses. This model is used to constitute a periodic representative elementary volume (REV) that allows the rep- resentation of the local macroscopic behaviour of the claystone. As a response to deformation loading, the behaviour of the REV represents the numerical equivalent of a constitutive relation at the macroscale. For the required consistent tangent operators, the framework of computational homogenization by static condensation [Kouznetsova et al., 2001] is extended to hy- dromechanical coupling. The theoretical developments of this extension are imple- mented in the finite element code Lagamine (Li` ege) as an independent constitutive relation. For the modelling of localization of deformation, which in classical FE meth- ods suffers from the well-known mesh dependency, the doublescale approach of hy- dromechanical coupling is combined with a local second gradient model [Collin et al., 2006] to control the internal length scale of localized deformation. By accepting the periodic boundary conditions as a regularization of the microscale deformation, the use of the multiscale model in combination with the local second gradient model can be used for modelling localization phenomena in HM-coupled settings with material softening. The modelling capacities of the approach are demonstrated by means of simula- tions of oedometer tests and biaxial compression tests. The approach is demonstrated to be a powerful way to model anisotropy in the mechanical as well as the hydraulic behaviour of the material both in the initial material state and as an effect of hy- dromechanical alterations. For the application to the modelling of Callovo-Oxfordian claystone, microstructural REVs are calibrated to geometrical characteristics of the inclusion that form the microstructure under consideration and to macroscale ex- perimental results of the mechanical behaviour. The calibrated constitutive relation is used in the simulation of gallery excavation processes. These computations give a proof of concept of the doublescale assessment of the hydromechanical behaviour of the excavation damaged zones around galleries in the context of nuclear waste disposal.

Des études récentes ont montré le rôle clé de la ligne médiane ventrale du thalamus (noyaux Reuniens et Rhomboïde; ReRh) dans la persistance d’une mémoire spatiale chez le Rat qui nécessite un dialogue hippocampo-préfrontal pour une consolidation au niveau des systèmes. Etant donné que l’environnement enrichi (EE) favorise la récupération d’une mémoire de type déclarative après une lésion diencéphalique (thalamus antérieur) et augmente la plasticité neuronale, nous avons évalué son impact sur la consolidation/rappel d'une mémoire spatiale ancienne en piscine de Morris (25 jours post-acquisition) chez le rat après une lésion des noyaux ReRh. Pour cela, nous avons exposé les animaux pendant 40 jours à un environnement enrichi débutant 2 semaines après la lésion excitotoxique thalamique. En outre, l’expression du gène précoce, c-fos, a été cartographiée en immunohistochimie comme marqueur de l'activité neuronale dans l'hippocampe dorsal, le cortex préfrontal médian (mPFC), les noyaux intralaminaires du thalamus et l’amygdale. L’EE a permis la récupération des capacités de persistance d’une mémoire spatiale chez les rats lésés ReRh, accompagnée d’effets bénéfiques sur l'anxiété et l'habituation à un nouvel environnement. L’immunohistochimie de la protéine Fos a montré un recrutement plus élevé des neurones du mPFC associé à la récupération fonctionnelle chez les rats ReRh enrichis, alors que les rats ReRh élevés en condition standard ont présenté un défaut d’activation dans cette région associé à une altération des performances de mémoire. De plus, l’hyperactivité de l’amygdale induite par la lésion chez les rats ReRh standard à la fois en condition basale et après le rappel d’une mémoire a été significativement atténuée dans le groupe ReRh enrichi. Ainsi, nous avons suggéré que l'amygdale pourrait être impliquée dans les effets de la lésion ReRh sur la perte des capacités de rappel d’une mémoire ancienne, mais aussi dans la récupération fonctionnelle associée à la restauration de l’activité du mPFC au rappel de cette mémoire chez les rats lésés enrichis. / Recent studies have shown the key role of the ventral midline thalamus (Reuniens and Rhomboid nuclei; ReRh) in spatial memory persistence in rats, which requires a hippocampo- prefrontal dialogue for consolidation at the systems-level. As enriched environment (EE) promotes the recovery of declarative-like memories after diencephalic (anterior thalamus) lesion, and enhances neuronal plasticity, we tested its impact on the effects of the ReRh lesion upon the consolidation/retrieval of a remote spatial memory in a Morris water maze (i.e. 25 post-acquisition days). For this purpose, we exposed rats for 40 days to an enriched environment beginning 2 weeks after fiber-sparing excitotoxic thalamic lesions. In addition, the expression of the immediate early gene, c-fos, was mapped by immunohistochemistry as a marker of functional activity in the dorsal hippocampus, the median prefrontal cortex (mPFC), the intralaminar thalamic nuclei and the amygdala. Enriched housing allows the recovery of spatial memory persistence capacities in ReRh rats, with additional beneficial effects on anxiety and habituation to a novel environment. Immunohistochemistry of the Fos protein showed a higher recruitment of the mPFC, concomitant with memory capacities recovery in enriched ReRh rats, while in standard ReRh rats, Fos expression in the mPFC was significantly decreased together with the alteration of memory performance. The lesion-induced amygdala hyperactivity in basal and memory conditions was significantly attenuated in the ReRh enriched group. We suggested that amygdala might be involved in the effect of ReRh lesion on memory persistence, and also in the functional recovery associated with the restoration of the mPFC activity during remote memory retrieval in enriched ReRh rats.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative induisant des troubles cognitifs, et particulièrement des troubles de la mémoire. L'utilisation des souris modèles de la MA a permis de mettre en évidence des altérations de l'activité des réseaux neuronaux hippocampiques et corticaux qui seraient à l'origine des troubles cognitifs. Ainsi,les patients atteints de la MA et des souris transgéniques modèles de la pathologie ont un dysfonctionnement des interneurones exprimant la parvalbumine (PV), à l'origine de la perturbation des oscillations gamma et des troubles cognitifs. Au cours de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que les souris Tg2576, modèles de la MA, présentent une altération progressive des interneurones PV, et de leur matrice extracellulaire spécifique, les PNN. Cela aurait pour conséquence une altération de l'activité cérébrale (hypersynchronie, perturbation de la puissance des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta), qui sous-tendrait les troubles cognitifs. Ce travail a permis de montrer que les souris Tg2576 présentent effectivement des perturbations des oscillations gamma au cours d'une tâche cognitive. D'autre part, l'activation spécifique des neurones PV par optogénétique permet la génération d'oscillations gamma chez nos souris anesthésiées. Cependant nous n'avons pas pu combiner cette approche à la réalisation tâche cognitive. Nous avons par ailleurs observé une diminution du nombre de neurones PV hippocampiques et de leur PNN à un âge précoce de la pathologie, qui peut toutefois être restauré par un séjour transitoire dans un environnement enrichi. Enfin nous avons mis en évidence que les souris Tg2576 présentent des activités épileptiformes particulièrement au cours du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu'une perturbation des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta dès l'âge de 1.5 mois pendant le SP. Ainsi, les travaux de cette thèse permettent de mieux caractériser l'impact de la MA sur les neurones PV et sur les phénomènes oscillatoires associés à leur fonction. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder inducing cognitive dysfunction, in particular memory loss. The use of murine models of AD have highlighted alterations of the neural activity of hippocampal and cortical networks leading to alteration of brain oscillations and spontaneous epileptic activities. Interestingly, it has also been found in AD patients and AD mice that GABAergic interneurons expressing parvalbumin (PV) are dysfunctioning, inducing a decrease in gamma oscillations associated with cognitive deficit. Thus, we hypothesized that Tg2576 mice exhibit progressive alteration of PV interneurons, and their specific extracellular matrix (PNN). These would induce aberrant cerebral activity (hypersynchrony, alteration of gamma oscillations and their association with theta oscillations) sustaining cognitive deficits. This work demonstrates that Tg2576 mice exhibit an alteration of gamma power during a cognitive task. On the other hand, the specific activation of PV neurons allows the generation of gamma oscillation in our anesthetized mice, however we haven't been able to try enhancing gamma during a cognitive task. We have also observed a decrease in the number of hippocampal PV neurons and their PNN at an early age of pathology, which can be restored by a transient stay in an enriched environment. Finally, we demonstrate that Tg2576 mice exhibit epileptiform activities, particularly during paradoxical sleep (PS), as well as an alteration of gamma oscillations and their coupling with theta oscillations during PS, as early as 1.5 months of age. Thus, these results allow to better characterize the impact of AD on PV neurons and the oscillatory phenomena associated with their function.

À la fin du 19e siècle, Dr. Ramón y Cajal, un pionnier scientifique, a découvert les éléments cellulaires individuels, appelés neurones, composant le système nerveux. Il a également remarqué la complexité de ce système et a mentionné l’impossibilité de ces nouveaux neurones à être intégrés dans le système nerveux adulte. Une de ses citations reconnues : “Dans les centres adultes, les chemins nerveux sont fixes, terminés, immuables. Tout doit mourir, rien ne peut être régénérer” est représentative du dogme de l’époque (Ramón y Cajal 1928). D’importantes études effectuées dans les années 1960-1970 suggèrent un point de vue différent. Il a été démontré que les nouveaux neurones peuvent être générés à l’âge adulte, mais cette découverte a créé un scepticisme omniprésent au sein de la communauté scientifique. Il a fallu 30 ans pour que le concept de neurogenèse adulte soit largement accepté. Cette découverte, en plus de nombreuses avancées techniques, a ouvert la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives. Les cellules souches neurales (CSNs) adultes résident principalement dans deux niches du cerveau : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et le gyrus dentelé de l’hippocampe. En condition physiologique, le niveau de neurogenèse est relativement élevé dans la zone sous-ventriculaire contrairement à l’hippocampe où certaines étapes sont limitantes. En revanche, la moelle épinière est plutôt définie comme un environnement en quiescence. Une des principales questions qui a été soulevée suite à ces découvertes est : comment peut-on activer les CSNs adultes afin d’augmenter les niveaux de neurogenèse ? Dans l’hippocampe, la capacité de l’environnement enrichi (incluant la stimulation cognitive, l’exercice et les interactions sociales) à promouvoir la neurogenèse hippocampale a déjà été démontrée. La plasticité de cette région est importante, car elle peut jouer un rôle clé dans la récupération de déficits au niveau de la mémoire et l’apprentissage. Dans la moelle épinière, des études effectuées in vitro ont démontré que les cellules épendymaires situées autour du canal central ont des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence (neurones, astrocytes, oligodendrocytes). Il est intéressant de noter qu’in vivo, suite à une lésion de la moelle épinière, les cellules épendymaires sont activées, peuvent s’auto-renouveller, mais peuvent seulement ii donner naissance à des cellules de type gliale (astrocytes et oligodendrocytes). Cette nouvelle fonction post-lésion démontre que la plasticité est encore possible dans un environnement en quiescence et peut être exploité afin de développer des stratégies de réparation endogènes dans la moelle épinière. Les CSNs adultes jouent un rôle important dans le maintien des fonctions physiologiques du cerveau sain et dans la réparation neuronale suite à une lésion. Cependant, il y a peu de données sur les mécanismes qui permettent l'activation des CSNs en quiescence permettant de maintenir ces fonctions. L'objectif général est d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'activation des CSNs dans le système nerveux central adulte. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis en place deux approches complémentaires chez les souris adultes : 1) L'activation des CSNs hippocampales par l'environnement enrichi (EE) et 2) l'activation des CSNs de la moelle épinière par la neuroinflammation suite à une lésion. De plus, 3) afin d’obtenir plus d’information sur les mécanismes moléculaires de ces modèles, nous utiliserons des approches transcriptomiques afin d’ouvrir de nouvelles perspectives. Le premier projet consiste à établir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires à travers lesquels l’environnement enrichi module la plasticité du cerveau adulte. Nous avons tout d’abord évalué la contribution de chacune des composantes de l’environnement enrichi à la neurogenèse hippocampale (Chapitre II). L’exercice volontaire promeut la neurogenèse, tandis que le contexte social augmente l’activation neuronale. Par la suite, nous avons déterminé l’effet de ces composantes sur les performances comportementales et sur le transcriptome à l’aide d’un labyrinthe radial à huit bras afin d’évaluer la mémoire spatiale et un test de reconnaissante d’objets nouveaux ainsi qu’un RNA-Seq, respectivement (Chapitre III). Les coureurs ont démontré une mémoire spatiale de rappel à court-terme plus forte, tandis que les souris exposées aux interactions sociales ont eu une plus grande flexibilité cognitive à abandonner leurs anciens souvenirs. Étonnamment, l’analyse du RNA-Seq a permis d’identifier des différences claires dans l’expression des transcripts entre les coureurs de courte et longue distance, en plus des souris sociales (dans l’environnement complexe). iii Le second projet consiste à découvrir comment les cellules épendymaires acquièrent les propriétés des CSNs in vitro ou la multipotence suite aux lésions in vivo (Chapitre IV). Une analyse du RNA-Seq a révélé que le transforming growth factor-β1 (TGF-β1) agit comme un régulateur, en amont des changements significatifs suite à une lésion de la moelle épinière. Nous avons alors confirmé la présence de cette cytokine suite à la lésion et caractérisé son rôle sur la prolifération, différentiation, et survie des cellules initiatrices de neurosphères de la moelle épinière. Nos résultats suggèrent que TGF-β1 régule l’acquisition et l’expression des propriétés de cellules souches sur les cellules épendymaires provenant de la moelle épinière. / At the end of the 19th century, Dr. Ramón y Cajal, a scientific pioneer, discovered that the nervous system was composed of individual cellular elements, later called neurons. He also noticed the complexity of this system and mentioned the impossibility of new neurons to be integrated into the adult nervous system. One of his famous quotes: “In adult centers the nerve paths are something fixed, ended, immutable. Everything may die, nothing may be regenerated” is representative of the prevalent dogma at the time (Ramón y Cajal 1928). Key studies conducted in the 1960-1970s suggested a different point of view. It was demonstrated that new neurons could be born during adulthood, but this discovery created an omnipresent skepticism in the scientific community. It took 30 years for the concept of adult neurogenesis to become widely accepted. This discovery, along with more advanced techniques, opened doors to potential therapeutic avenues for neurodegenerative diseases. Adult neural stem cells (NSCs) reside mainly in two niches in the brain: the subventricular zone of the lateral ventricles and the dentate gyrus of the hippocampus. Under normal conditions, neurogenesis level is relatively high in the SVZ whereas some steps are rate-limiting in the hippocampus. In contrast, the spinal cord is rather defined as a quiescent environment. One of the main questions that arose from these discoveries is: how do you activate adult NSCs in order to increase neurogenesis levels? In the hippocampus, environmental enrichment (including cognitive stimulation, exercise and social interactions) has been shown to promote hippocampal neurogenesis. The plasticity potential of this region is important as it could play a crucial role in rescuing learning and memory deficits. In the spinal cord, studies conducted in vitro demonstrated that ependymal cells found around the central canal have self-renewal and multipotency capacities (neurons, astrocytes, oligodendrocytes). Interestingly, it turns out that in vivo, following a spinal cord lesion, ependymal cells become activated, can self-replicate, but can only give rise to glia cell fate (astrocytes and oligodendrocytes). This new post-injury function shows that plasticity can still occur in a quiescent environment and could be exploited to develop endogenous spinal cord repair strategies. v As mentioned above, NSCs play important roles in normal brain function and neural repair following injury. However, little information is known about how a quiescent NSC becomes activated in order to perform these functions. The general objective of this project was to investigate the mechanisms underlying activation of neural stem cells in the adult central nervous system. My specific aims were to address this question using adult mice in two complementary models: 1) activation of hippocampal NSCs by environmental enrichment, and 2) activation of spinal cord NSCs by injury-induced neuroinflammation. Moreover, 3) to gain new insights into the molecular mechanisms of these models, we will perform transcriptomics studies to open new lines of investigation. The first project is expected to provide us with new insights into the basic cellular and molecular mechanisms through which environmental enrichment modulates adult brain plasticity. We first evaluated the contribution of individual environmental enrichment components to hippocampal neurogenesis (Chapter II). Voluntary exercise promotes neurogenesis, whereas a social context increases neuronal activation. We then determined the effect of these components on behavioural performances and transcriptome using an eight-arm radial maze to assess spatial memory, novel object recognition, and RNA-Seq, respectively (Chapter III). Runners show stronger spatial short-term memory recall, whereas mice exposed to social interactions had a better cognitive flexibility to abandon old memory. Surprisingly, RNA-Seq analysis indicated clear differences in the expression of modified transcripts between low runners and high runners, as well as for social interacting mice (within the complex environment). The second project consists of discovering how ependymal cells acquire NSC properties in vitro or multipotentiality following lesions in vivo. A RNA-Seq analysis revealed that the transforming growth factor-β1 (TGF-β1) acts as an upstream regulator of significant changes following spinal cord injury (Chapter IV). We therefore confirmed the presence of this cytokine after lesion and investigated its role on proliferation, differentiation, and survival of neurosphere-initiating cells from the spinal cord. Our results suggest that TGF-β1 regulates the acquisition and expression of stem cell properties of spinal cord-derived ependymal cells.