O modelo de promoção da inovação em saúde predominante na atualidade é baseado na proteção da propriedade intelectual por meio da concessão de patentes. A patente permite ao seu titular explorar o objeto protegido com exclusividade por um determinado período de tempo, no qual seria obtido o retorno do investimento feito na pesquisa e desenvolvimento do produto. A obtenção de retorno do custo da P&D pela comercialização do produto final, potencializada pelo monopólio conferido pela patente, faz com o que o detentor da tecnologia estabeleça preço de venda elevado. O sistema de patentes potencializa, assim, a maximização de lucros das empresas farmacêuticas, ampliando seu interesse no desenvolvimento de produtos rentáveis e na mercantilização da saúde. Foram identificadas e sistematizadas evidências que demonstram que a aplicação do sistema de patente na área da saúde tem gerado problemas de inovação, ao direcionar recursos de P&D voltados para a produção de produtos rentáveis e não voltados a atender necessidades de saúde; e de acesso, uma vez que o preço elevado excluí milhões de pessoas do consumo do produto. Ficou demonstrada a necessidade de busca de medidas para superação desses problemas. Identificou-se medidas existentes dentro do sistema de patentes que poderiam ser utilizadas para minimizar os problemas identificados em curto e médio prazo, com uma abordagem caso a caso. Optou-se por utilizar uma abordagem sistêmica, demonstrando a necessidade de medidas alternativas ao sistema de patentes para resolução dos problemas identificados a longo prazo. A identificação de medidas alternativas foi realizada por meio da revisão de mais de uma centena de propostas enviadas em chamada aberta e recomendações feitas por diferentes órgãos da Organização Mundial de Saúde no período de 2003 a 2012. As medidas identificadas foram descritas, sistematizadas e analisadas. Conclui-se que a principal proposta atualmente em discussão é a criação de um Fundo Global de P&D, no marco de uma Convenção Global de P&D em saúde, que financiaria a P&D mediante a concessão de prêmios, e não de patentes. Os resultados da P&D seriam tratados como bens públicos, e poderiam ser produzidos por qualquer interessado. Esse modelo visa desvincular os custos da P&D do preço final do produto. Com isso, tem o potencial de solucionar os problemas de inovação e acesso à saúde identificados no sistema de patentes. No entanto, enfrenta grande oposição dos defensores do sistema de patentes, principalmente grandes empresas farmacêuticas interessadas na ampliação da mercantilização da saúde. / The model for promoting innovation in health prevalent nowadays is based on the protection of intellectual property by granting patents. The patent allows the holder to exploit the protected object with exclusivity for a certain period of time, in which he could obtain the return of investment made in research and development. The need to obtain the return of the investments made on R&D by selling the final product, boosted by the monopoly conferred by the patent, allows the patent holder to establish high price. The patent system maximizes profits of pharmaceutical companies, expanding its interest in developing profitable products and in health commodification. We identified and systematized evidence to show that the application of the patent system in the health sector has generated innovation problems, by directing R&D resources to the production of profitable products and not driven by health needs; and access, since the high price excludes millions of product consumption. It was demonstrated the need for seeking measures to overcome these problems. We identified existing measures within the patent system that could be used to alleviate the problems identified in the short and medium term, with a case-by-case approach. We chose to use a systemic approach, demonstrating the need for alternative measures to the patent system to resolve the problems identified in the long-term. The identification of alternative measures was conducted through review of more than a hundred proposals submitted in open call and recommendations made by different bodies of the World Health Organization from 2003 to 2012. The measures identified have been described, systematized and analyzed. It is concluded that the main proposal currently under discussion is the creation of a Global R&D Fund, as part of a Global R&D Convention on health, which would finance R&D by granting prizes, and not patents. The results of R&D would be treated as public goods, and could be produced by any interested party. This model aims to delink the costs of R&D from the final price of the product. Thus, it has the potential to solve the problems of innovation and access to health identified in the patent system. However, it faces strong opposition from advocates of the patent system, especially large pharmaceutical companies interested in expanding health commodification.

O nadolol é um agente bloqueador de receptores β-adrenérgicos empregado principalmente, na \"angina pectoris\", hipertensão, certas arritmias cardíacas e no tratamento do glaucoma (SING, 2006). A ivermectina e a abamectina são fármacos que apresentam ação antiparasitária (SHOOP, 1995). Na presente pesquisa, a cromatografia em fase líquida de alta eficiência foi uma das técnicas estudadas para a quantificação dos enantiômeros do nadolol e dos homólogos presentes na abamectina e ivermectina. A versatilidade desta técnica reside no grande número de fases estacionárias existentes, as quais possibilitam análises, separações e determinações quantitativas de uma ampla gama de compostos com alta eficiência (Aquino Neto e Nunes, 2003). Para identificação dos enantiômeros do nadolol foi utilizado o dicroísmo circular que permite a determinação da configuração absoluta de enantiômeros (LIMA, 1997). Para os enantiômeros do nadolol e dos homólogos presentes na abamectina e na ivermectina também foram realizados testes para desenvolvimento de uma metodologia de quantificação por meio de uma técnica relativamente recente chamada de eletroforese capilar (EC), a qual tem alcançado desde sua introdução um rápido desenvolvimento e ampla aplicação na análise de fármacos em medicamentos (SANTORO, 2000). Para a comprovação da qualidade e segurança dos sistemas computadorizados dos equipamentos de cromatografia em fase líquida de alta eficiência (CLAE) e de eletroforese capilar (EC) foram efetuadas, neste trabalho, as respectivas validações. Após esta validação, pode-se confirmar o correto funcionamento de um software, e suas interações com o hardware, onde devem ser levados em consideração, dentre outros, os aspectos relacionados à infra-estrutura, segurança e manutenção de dados (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNIA SANITÁRIA, 2010). As metodologias analíticas desenvolvidas a para quantificação do nadolol, abamectina e ivermectina por cromatografia em fase líquida de alta eficiência foram validadas. A validação analítica deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, o método deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação e detecção, exatidão, adequados à análise (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNIA SANITÁRIA, 2003). Portanto, o objetivo proposto nesta pesquisa é primeiramente a validação dos sistemas computadorizados dos equipamentos de cromatografia em fase líquida de alta eficiência (CLAE) e de eletroforese capilar (EC). Para isto, serão desenvolvidos e validados os métodos analíticos de separação, identificação e quantificação dos enantiômeros do nadolol e dos homólogos presentes na abamectina e na ivermectina, em medicamentos, empregando as técnicas analíticas selecionadas. / Nadolol is a blocking agent with activity in the β -adrenergic receptors. It is mainly used in angina, hypertension, certain heart arrhythmias and in the treatment of glaucoma (SING, 2006). Ivermectin and abamectin are drugs with antiparasitic activity (SHOOP, 1995). In the present research, high performance liquid chromatography is one of the techniques used in the quantification of the enantiomers of nadolol and homologues present in abamectin and ivermectin. The versatility of this technique and the large number of existing stationary phases, enables the separation and quantitative determination of a wide range of compounds with high efficiency (Aquino Neto e Nunes, 2003). For identification of the nadolol enantiomers, circular dichroism was used which allows the determination of the absolute configuration of the enantiomers (LIMA, 1997). Nadolol enantiomers and the homologues present in abamectin and ivermectin will be also quantified by capillary zone electrophoresis (CE), a separation technique relatively recent, which has achieved, since its introduction, a wide application in the analysis of drugs in pharmaceutical preparations (SANTORO, 2000). In order to assure the quality of the analytical results, the computer systems of the liquid chromatograph and capillary electrophoresis equipments, must be validated prior to the analytical methods validation. Computer systems validation is used to verify and confirm the proper operation of softwares, and their interactions with the hardwares, besides the infrastructure, safety and storage of data (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNIA SANITÁRIA, 2010). The analytical methodologies developed for quantification of nadolol, abamectin, ivermectin by using high efficiency liquid chromatography and capillary electrophoresis were validated. The analytical methods validation should ensure, through experimental studies, that the method meets the requirements for analytical applications, ensuring the reliability of the results. Parameters like, specificity, linearity, range, accuracy, sensitivity, limits of detection and quantification and accuracy, must be determined (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNIA SANITÁRIA, 2003). The objective of this study is to validate the computer systems of the high performance liquid chromatograph and capillary electrophoresis equipments and then to develop and validate analytical methods for separation, identification and quantification of nadolol enantiomers and the homologues of abamectin and ivermectin.

O uso de antioxidantes de origem natural apresenta uma perspectiva promissora na prevenção dos efeitos adversos causados pela radiação ultravioleta, incluindo o fotoenvelhecimento e a fotocarcinogênese. As atividades antioxidante, fotoprotetora e antienvelhecimento cutâneo foram demonstradas para o extrato de Pothomorphe umbellata. No entanto, seu potencial protetor da fotocarcinogênese ainda não foi estabelecido. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da aplicação tópica do gel de extrato de raiz de P. umbelallta nas alterações promovidas pelas exposições aguda (dose única - 0,20 KJ/m2) e crônica (4 semanas, dose total de 8,6 KJ/m2, 5 semanas, 13,17KJ/m2, 15 semanas, 55,51 KJ/m2) à radiação ultravioleta B na pele de camundongos sem pelo. Para avaliação dos antioxidantes não enzimáticos, ácido ascórbico e α-tocoferol, foram utilizados métodos de cromatografia líquida de alta eficiência e para avaliação dos enzimáticos, catalase, superóxido dismutase, glutationa peroxidase e glutationa redutase, métodos espectrofotométricos. As modulações das proteínas p53 e PCNA foram avaliadas por imunohistoquímica. Os resultados demonstram que o tratamento com gel de extrato de raiz de P. umbellata é capaz de modular o sistema antioxidante na pele de camundongos sem pêlo, proporcionando maior proteção frente à exposição à radiação UVB. Além disso, os resultados sugerem que a aplicação tópica de extrato de P. umbellata protege contra os danos causados pela radiação modulando vias de reparo e/ou morte celular. Estes resultados contribuem para elucidação do mecanismo de ação do extrato de P.umbellata na pele exposta à radiação UVB, indicando sua capacidade em preservar a pele sadia após a irradiação. / Topical application of botanical antioxidants has been appreciated as a viable approach to reduce the occurrence of deleterious damage cased by sunlight exposure, such as photoaging and photocarcinogenesis. The plant Pothomorphe umbellata has been shown to exert a potent antioxidant activity on the skin and to delay the onset and reduce the incidence of UVB-induced skin damage and photoaging. The purpose of this study was to evaluate the effects of topical P. umbellata treatment on acute (single dose 0.20 KJ/m2) and chronic (4 weeks, total dose 8.6 KJ/m2, 5 weeks, 13.17KJ/m2, 15 weeks, 55.51 KJ/m2) UVB-induced damage hairless mouse epidermis. Nonenzymic antioxidants, ascorbic acid and α-tocopherol, were assayed by high performance liquid chromatography and enzymic antioxidants, catalase, superoxide dismutase, glutathione peroxidase and glutathione reductase, spectrophotometrically. UVB-induced p53 and PCNA were deteted by immunohistochemical technique. The data collected here suggest that topical application of P. umbellata extract affords strong protection against UVB-induced damages in skin epidermis by either preventing DNA damage or enhancing repair and inhibiting UVB-caused apoptosis and sunburn cell formation. Moreover, the results also suggest that P. umbellata extract modulates the cutaneous antioxidant network resulting in reduced susceptibility to UVB-induced oxidative damage. Together these results contribute for the elucidation of the mechanism of action of P.umbellata on UVB exposed skin and indicate the capacity of this extract to preserve skin health after irradiation.

O presente trabalho é composto por 4 capítulos distintos. No primeiro intitulado \"Ciclodextrinas: tecnologia para melhoria da solubilidade de fármacos pouco solúveis\" aborda-se uma revisão das ciclodextrinas e de seus derivados, como também a formação dos complexos de inclusão. No segundo capítulo, \"Obtenção e caracterização de complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", foram avaliadas condições que poderiam influenciar na obtenção dos complexos, tais como: tempo de agitação na formação dos complexos, proporção equimolar de fármaco e ciclodextrina, solvente para solubilização do fármaco e porcentagem de polímero hidrossolúvel, concluindo-se que as melhores condições para obtenção dos complexos são 48 horas de agitação, razão equimolar 1:2 e 1:4, água para solubilização do fármaco e acréscimo de1% de polímero ao sistema. O terceiro capítulo, \"Influência do método de secagem na obtenção de complexos ternários de saquinavir\", teve o objetivo de obter e caracterizar complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona pelos métodos de secagem em estufa e liofilização, bem como, comparar a influência dos métodos de obtenção na solubilidade do fármaco, chegando-se ao aumento de 44 vezes da solubilidade do fármaco quando na forma de complexo SAQ:βCD:PVP de proporção equimolar 1:2 obtido por liofilização. O quarto, \"Perfil de dissolução de cápsulas e comprimidos contendo complexos ternários de saquinavir, ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", teve o objetivo de comparar o perfil de dissolução de cápsulas de gelatina dura e comprimidos contendo sistemas ternários SAQ:βCD:PVP, obtidos pelos métodos de secagem em estufa e liofilização e o produto referência (Fortovase®). Os resultados indicam que os perfis de dissolução das formas farmacêuticas contendo complexos liofilizados apresentaram melhores resultados de eficiência de dissolução e que as cápsulas liberam mais prontamente o ativo que os comprimidos. / The present study has 4 captions. The first is called \"Cyclodextrins: Technology to improve the solubility of the little soluble drugs\" show a review of the cyclodextrins and its derivates, as well the formations of inclusion complexes. At the second caption, \"Preparation and characterization of the ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone\", were evaluated some conditions that could influence in an obtention of the complexes like stirring time at the formation of the complexes, equimolar ratio of the drug and cyclodextrin, solvent for the solubility of the drug and percentage of the hydrosoluble polymer concluding that the best conditions for the formation of the complexes are: 48 hours of the stirring, equimolar ratio 1:2 and 1:4, water to solubilize the drug and addition of 1% of the polymer in the system. The third caption, \"Influence of the drying method at the formation of the ternary complexes of the saquinavir\", had the aim to prepare and characterize ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone by the method of drying in equipment and lyophilization, as well to compare the influence of the methods of the obtention at the solubility of the drug, reaching the increasing of 44 times the solubility of the drug when at the form of the ternary inclusion complex (SAQ:βCD:PVP) at the equimolar ratio 1:2 obtained by lyophilization. The fourth and the last caption, \"Dissolution rate of the capsules and tablets of ternary complex of the saquinavir, cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone, had the aim to compare the dissolution profile of capsules of the hard gelatine and tablets of ternary complexes SAQ:βCD:PVP obtained by the method of drying in equipment and lyophilization and the reference product (Fortovase®). The results indicate that the dissolution profiles of the pharmaceutical forms of lyophilized complexes show better results of the efficience of the dissolution and that the capsules liberate more efficient the active than the tablets.

Made available in DSpace on 2017-07-20T12:40:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Giselle Nathaly Calaca.pdf: 4129912 bytes, checksum: 17ad0dde0faa7762fe24c34e6ffcd471 (MD5) Previous issue date: 2015-03-23 / Fundação Araucária de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Paraná / The development and validation of analytical methods for quantification of two associations, antibiotics: sulfamethoxazole (SMX) and trimethoprim (TMP); and depigmenting agents: kojic acid (AK) and hydroquinone (HQ), using unmodified glassy carbon electrode (ECV) and square wave voltammetry (SWV) are described. For the first association, two well defined irreversible oxidation peaks were obtained at 0.96V (SMX) and 1.12V (TMP) in Britton–Robinson buffer (pH 6.0), characterized by diffusion and adsorptive processes, respectively. SWV parameters were optimized by means of 23 Full Factorial Design, and the best analytical signal, in terms of sensitivity and selectivity is obtained at a=30 mV, f=100 s-1 and ΔES=5mV. Under optimized conditions, SWV measurements showed excellent linear response, from 5.5x10-5 to 3.95x10-4 mol L-1 (R=0.9971) and 1.05x10-5 to 1.04x10-4 mol L-1 (R=0.9974) for SMX and TMP, respectively. The detection and quantification limits were found to be 8.52x10-6 mol L-1 and 2.84x10-5 mol L-1 for SMX; and 9.31x10-7 mol L-1 and 3.10x10-6 mol L-1 for TMP, respectively. The proposed method was successfully applied to the simultaneous determination of these antibiotics in commercial pharmaceutical formulations (tablets, oral suspension and injection), without any sample pretreatment. The obtained results are in good agreement with that obtained by the standard HPLC method at a 95% confidence level. For the second association, the redox peak potentials were completely separated in Mcllvaine buffer solution (pH 8.0), KA exhibits a well-defined irreversible oxidation peak at 0.72V and HQ a quasi-reversible redox peak at 0.08 V and -0.02 V, characterized by adsorptive and diffusional processes, respectively. Under SWV parameters optimized (a= 40 mV, f=40 s-1 and ΔES=1mV) by 23 Full Factorial Design, the calibration curves were obtained in the concentration ranges of 3.5×10-5 to 2.5×10-4 mol L-1 (R= 0.9996) for kojic acid and 1.5×10-5 to 1.6×10-4 mol L-1 (R= 0.9994) for hydroquinone. The detection and quantification limits were found to be 7.84x10-6 mol L-1 and 2.61x10-5 mol L-1 for KA; and 3.71x10-6 mol L-1 and 1.24x10-5 mol L-1 for HQ, respectively. The novel electroanalytical method was validated in terms of specificity, linearity, range, accuracy and precision (repeatability and intermediate precision) and successfully applied to the direct simultaneous determination of these bleaching agents in real samples. / O trabalho descreve o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para quantificação de duas associações, os antibióticos: sulfametoxazol (SMX) e trimetoprima (TMP); e os agentes despigmentantes: ácido kójico (AK) e hidroquinona (HQ), empregando-se eletrodo de carbono vítreo (ECV) não modificado e voltametria de onda quadrada (VOQ). Para a primeira associação, dois picos de oxidação irreversíveis em 0,96V (SMX) e 1,12V (TMP) foram observados em tampão Britton–Robinson (pH 6,0), caracterizados por processos difusional e adsortivo, respectivamente. Os parâmetros instrumentais da VOQ foram otimizados por meio de um planejamento fatorial completo 23, sendo a melhor resposta em termos de sensibilidade e seletividade obtida em a=30 mV, f=100 s-1 e ΔES=5mV. Nas condições otimizadas, foram construídas curvas analíticas nos intervalos de concentração de 5,5x10-5 a 3,95x10-4 mol L-1 (R=0,9971) para SMX e 1,05x10-5 a 1,04x10-4 mol L-1 (R=0,9974) para TMP. Os valores de limites de detecção (LD) e de quantificação (LQ) calculados foram: 8,52x10-6 mol L-1 e 2,84x10-5 mol L-1 para SMX e 9,31x10-7 mol L-1 e 3,10x10-6 mol L-1 para TMP, respectivamente. O método proposto foi aplicado para determinação simultânea dos fármacos em diferentes amostras farmacêuticas (comprimidos, injeção e suspensão oral) sem a necessidade de nenhum tipo de pré-tratamento da amostra. Os resultados obtidos através do método voltamétrico foram comparados aos obtidos pelo método farmacopeico (HPLC) e comprovou-se que não há diferença significativa em um nível de confiança de 95%. Para a segunda associação, nos voltamogramas cíclicos em tampão Mcllvaine (pH=8,0) um pico de oxidação irreversível em +0,7V foi observado para o AK, enquanto que para HQ foi observado um processo quase-reversível, com picos de oxidação em 0,08V e redução em -0,02V, caracterizados por processos adsortivo e difusional, respectivamente. Utilizando-se os parâmetros da VOQ otimizados (a= 40 mV, f= 40 s-1 e ΔES= 1mV), através de um planejamento fatorial completo 23, as curvas de calibração foram obtidas nas faixas de concentração de 3,5×10-5 a 2,5×10-4 mol L-1 (R= 0,9996) para AK e 1,5×10-5 a 1,6×10-4 mol L-1 (R= 0,9994) para HQ. Os limites de detecção e quantificação foram: 7,84x10-6 mol L-1 e 2,61x10-5 mol L-1 para AK; e 3,71x10-6 mol L-1 e 1,24x10-5 mol L-1 para HQ, respectivamente. O método voltamétrico desenvolvido foi validado em termos de especificidade, linearidade, faixa de concentração, exatidão e precisão (repetibilidade e precisão intermediária) e aplicado na determinação simultânea dos agentes despigmentantes em amostras de clareadores.

INTRODUÇÃO:Os medicamentos pertencentes à RENAME têm sua eficácia comprovada são embasados sob critérios técnicos e científicos, e quando prescritos assumem profunda relevância dentro do contexto da saúde pública brasileira, por facilitarem o acesso aos medicamentos.OBJETIVO: Avaliar a associação entre acesso a medicamentos e prescrição segundo a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). METODOLOGIA: Foram analisadas cópias de receitas médicas obtidas da pesquisa intitulada Experiência de Acesso da População de Baixa Renda a Medicamentos e Genéricos, Município de São Paulo 2005; para as análises estatísticas, foram utilizados os programas Epi-Info 2000 e OpenEpi. RESULTADOS: A média de medicamentos com receita foi de 2,5 / desvio padrão: 1,5479; o percentual de nenhum acesso e acesso parcial ás prescrições, juntos, foi de 54por cento ; nas Unidades Básicas de Saúde foram realizadas mais da metade das prescrições analisadas; a forma farmacêutica predominante foi comprimidos; cerca de 75por cento dos medicamentos estava presente nas listas de medicamentos essenciais, nacional ou municipal; dos medicamentos prescritos, 78por cento foram obtidos e 41por cento , dos que não estavam prescritos, também foram obtidos. CONCLUSÃO: Do total de medicamentos analisados, 65por cento estavam prescritos segundo a RENAME, e desses, 78por cento , foram obtidos; as Unidades Básicas de Saúde foram responsáveis por fornecer mais da metade das receitas; a quantidade de medicamentos prescritos mostrou-se negativamente correlacionada ao percentual de acesso aos mesmos; as prescrições quando seguem a RENAME têm a chance de acesso entre 4 a 6 vezes maior de se obter os medicamentos / INTRODUCTION: The medicaments belonging to RENAME have their eficiency verified, under technical and cientific criteria and when they are prescribed they become a matter of great concern regarding the Brazilian Publich Health because they facilitate the access to medicaments. OBJECTIVE: Evaluate the association between access to medicaments and prescription according the National List of Essential Medicaments (RENAME). METHODOLOGY : Copies of the medical prescriptions obtained from the research called Experience in Access to medicament and Generic of Low income population, Sao Paulo Municipal Discrict, 2005,and also the Programs Epi-Info 2000 and OpenEpi because of the statistic analysis. RESULTS: The average of medicament with prescription was 2,5 / Standard Deviation: 1.5479, the percentage of no access and partial access together was 54per cent. More than a half of the analysed prescriptions were done at the Health Fundamental Units. Also, among the pharmaceutical kinds, tablets and pills were the dominant ones and around 75per cent of the medicaments were present in the lists of essential medicaments in the country and districs. Among the prescribed medicaments, 78per cent were obtained while 41per cent of the non-prescribed ones were also obtained. CONCLUSION: From a total of the analysed medicaments, 65per cent of them were prescribed observing RENAME, and 78per cent of them were obtained. The Health Fundamental Units were responsible for providing more than a half of the prescriptions. The amount of medicaments involved were negatively correlated to the number of medicaments. The prescriptions that observe RENAME have 4 to 6 times more chances to be successful when it comes to obtaining medicines

A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é uma doença de amplo espectro de manifestações, sendo razão de preocupação para qualquer autoridade sanitária. A terapêutica da AIDS é complexa sendo utilizados vários medicamentos, diversas vezes ao dia. Deste modo, objetivou-se o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas como comprimidos tamponados mastigáveis (CTM), comprimidos com revestimento gastro-resistentes (CRGR) e pellets (PEL) para a veiculação de didanosina (ddl). Seis especialidades farmacêuticas na forma de CTM foram estudadas quanto ao perfil de dissolução, pH do meio e capacidade neutralizante ácida (CNA). Formulações teste de CTM foram propostas visando obter CNAs e perfis de dissolução adequados. Também foram testadas formulações de comprimidos e de pellets para posterior revestimento com filme gastro-resistente derivado do ácido metacrílico. Os ensaios de dissolução das amostras de CTM revelaram diferenças nas características de liberação do fármaco. Também foram observadas diferenças relacionadas a CNA. As formulações de CTM propostas apresentaram, na maioria dos casos, adequados perfis de dissolução e CNA. As formulações CRGR que receberam revestimento gastro-resistente apresentaram perfis de dissolução de ddl adequados, entretanto os comprimidos testados intumesceram em meio ácido, indicando descontinuidade do filme polimérico sobre os comprimidos. Testes para a produção de pellets veiculando ddl mostraram-se adequados quanto à morfologia e dissolução do fármaco, o mesmo sendo observado após o revestimento com filme gastro-resistente. / The Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) is a disease that manifests itself in a myriad of ways. Because of this, the condition has been subject of concern to all sanitary authorities. The treatment of AIDS is complex and many types of medicine are used, many times a day. The objective of the present study was to develop solid pharmaceutical dosage forms such as buffered chewable tablets (CTM), gastro-resistant coating tablets (CRGR) and pellets (PEL) for the loading of didanosine (ddl). Six pharmaceutical specialties in the form of CTM were studied so as to identify the profile of the dissolution, the pH of the environment, and the neutralizing acid capacity (CNA). The use of CTM tests formulations was proposed with the objective of obtaining adequate CNA and dissolution profiles. Different compositions of tablets and pellets were tested for a later addition of gastro-resistant film derived from the methacrylic acid. The experiments on the dissolution of the sample of CTM showed differences in the characteristic of the release of the substance. Differences related to the CNA were also observed. The formulations of the CTM proposed showed to have, in the most number of the cases, both adequate dissolution behavior and CNA. The formulations of the CRGR that had received the gastro-resistant coating showed adequate profile of ddl dissolution; the tested tablets, however, swelled in the acid environment, therefore indicating a lack of continuity of the polymeric film over the tablets. The tests for the production of pellets showed adequate results as to its morphology and dissolution of ddl. The same was observed after coating the pellets with gastro-resistant film.

As suspensões de estearato de eritromicina, de procedência nacional, apresentam a inconveniência que reside na elevada viscosidade ou flutuação do fármaco disperso. Foram estudados diferentes adjuvantes farmacotécnicos, a fim de verificar fatores interferentes que poderiam melhorar a estabilidade da suspensão de estearato de eritromicina. Como agentes suspensores foram utilizados BoniasolR2600 (carboximetilcelulose sódica), veegumR HV (silicato de alumínio e magnésio) e ViscosolR RV (glicolato de amido sódico) e como edulcorantes a glicerina, sorbitol a 70% e sacarose. As determinações analíticas para avaliar a estabilidade das suspensões foram: pH, densidade, viscosidade, aspecto da suspensão, volume do fármaco disperso, características de ressuspensão e doseamento do antibiótico. As suspensões contendo BoniasolR 260 e glicerina ou sorbitol não apresentaram o fenômeno da flutuação. As preparações contendo VeegumRRV e glicerina ou sorbitol na concentração de 30% (p/v) apresentaram estabilidade adequada. / Suspensions of erithromycin stearate of national origin present the inconvenience of the high viscosity or of the flotation of the dispersed drug. Different pharmaceutical helpers were studied in order to verify of the erythromycin stearate suspension. BoniasolR2600 (sodium carboxymethyl cellulose), VeegumR HV (aluminum magnesium silicate) and ViscosolR RV (sodium starch glycollate) were used as suspending agents and glycerin, sorbitol at 70% and sucrose were used as sweeteners. Analytic determination to evaluate the suspensions stability were: pH, density, viscosity, aspecto of suspension, volume of the dispersed drug, resuspension characteristics and determination of the antibiotic dose. Suspensions containing BoniasolR 2600 and glycerin or sorbitol didn\'t present floatation. Preparation with veegumR HV and glycerin or sorbitol in a concentration of 30% (p/v) presented adequate stability.

Made available in DSpace on 2017-07-24T19:21:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andres Felipe.pdf: 3893759 bytes, checksum: fd56d743b750b678334823fb1406f10a (MD5) Previous issue date: 2016-02-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The combination of well-fitting dentures with topical antifungals is appropriate therapeutic approach for denture stomatitis (EP). It was developed and evaluated an adhesive for removable dentures containing miconazole nitrate (NM) incorporated into mucoadhesive and/or pH dependent polymer microparticles aiming at increasing bioavailability. Initially, microparticles have been developed containing 10% and 20% of NM, spray-drying, using Gantrez MS-955 polymer (G10, G20), Eudragit L-100 (E10, E20) or both (EG10, EG20). An analytical method by high-performance liquid chromatography (HPLC) to quantify NM of the microparticles was validated. Microparticles were characterized by scanning electron microscopy (SEM), x-ray diffraction, Fourier-transformed infrared spectrometry (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC), in-vitro release studies (percentage of dissolution / time, and release profiles) and antifungal activity. An experimental denture adhesive formulation (ACT) was developed containing 10% by weight of the microparticles (AE1, AG1, AEG1, AE2, AG2, AEG2) or 2% of pure drug (ANM). For all adhesives it was determined: minimum inhibitory concentration (MIC) for Candida albicans (microdilution and agar dilution); adhesive force (FA among acrylic surfaces after 0.5, 1, 3, or 6 h immersion in water); and toxicity to brine shrimp (24 h and 48 h) by calculating lethal concentration 50 (LC50). The HPLC method was proven specific, linear (r = 0.9992), precise, accurate and robust in the range 5-90 μg.mL-1, with running and retention times of 10.0 and 5.58 minutes, respectively. All microparticles showed acceptable performance (37.22% - 55.36%) and encapsulation (over 89%) values. E10 and E20 microparticles showed spherical and smooth surface, while EG20 had similar shape, but rough surface. G10, G20 and EG20 had depressed craters and morphology. The diameters of the microparticles ranged from 1.9 to 4.3 micrometers. No chemical bond was observed between the MN and the polymers through the FTIR spectra. Microencapsulation contributed to the drug amorphization, according to thermal analysis and X-ray diffraction, reducing the release time. NM and the G10, G20 and EG20 microparticles fitted the biexponential release kinetic model and the microparticles E10, E20 and EG10 fitted to mono-exponential model. The microparticles showed antifungal efficiency similar to pure drug. Extracts of the adhesives containing the microparticles and ANM showed MIC of 1.25 to 5 μg.mL-1 (comparable to Daktarin®, 2.5 μg.mL-1). Significant differences in AF for adhesive formulations evaluated as a function of immersion time in water were observed (p <0.001), with an upward trend between 1 h and 3 h, followed by reduction or stabilization up to 6 h. The incorporation of NM and polymeric microparticles did not affect the FA of the experimental adhesive and AEG20 showed the best results, with high initial values, and holding them for 6 h. All adhesive formulations showed low or no toxicity (LC50 349.53 to 931.00 μg.mL-1). The proposed denture adhesive formulation was proven compatible with the incorporation of polymeric microparticles containing NM. / A associação de próteses bem adaptadas com a presença tópica de antifúngicos é adequada abordagem terapêutica para estomatite protética (EP). Foi desenvolvido e avaliado um adesivo para prótese removível contendo nitrato de miconazol (NM) incorporado a micropartículas poliméricas muco-adesivas e/ou pH dependentes visando aumento de biodisponibilidade. Inicialmente, foram desenvolvidas micropartículas contendo 10% e 20% de NM, por spray-drying, utilizando os polímeros Gantrez MS-955 (G10, G20), Eudragit L-100 (E10, E20) ou ambos (EG10, EG20). Foi validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para se quantificar NM das micropartículas. Estas foram caracterizadas por microscopia eletrônica de varredura (MEV), difração de raios x, espectrometria de infravermelho por transformada em Fourier (FTIR), calorimetria exploratória diferencial (CED), estudos de liberação in-vitro (porcentagem de dissolução/tempo e perfis de liberação) e atividade antifúngica. A seguir foram desenvolvidas formulações de um adesivo experimental para prótese (ACT) acrescido de 10% em peso das micropartículas (AE1, AG1, AEG1, AE2, AG2, AEG2) ou 2% do fármaco puro (AMN). Para todos adesivos determinou-se: concentração inibitória mínima (CMI) em Candida albicans (microdiluição em caldo e diluição em ágar); força adesiva (FA, entre superfícies acrílicas após 0,5, 1, 3, ou 6 h de imersão em água); e toxicidade em Artemia salina (24 h e 48 h), calculando-se concentração letal 50 (CL50). O método de CLAE apresentou-se específico, linear (r = 0,9992), preciso, exato e robusto na faixa de 5 a 90 μg.mL-1, com tempos de corrida e de retenção de 10,0 e 5,58 minutos, respectivamente. Todas as micropartículas mostraram aceitáveis valores de rendimento (37,22% – 55,36%) e de encapsulação (superiores a 89%). As micropartículas E10 e E20 apresentaram forma esférica e superfície lisa, enquanto EG20 possuíam a mesma forma, porém superfície rugosa. As micropartículas G10, G20 e EG20 apresentaram morfologia deprimida e crateras. Os diâmetros das micropartículas variaram entre 1,9 a 4,3 μm. Nenhuma ligação química foi observada entre o NM e os polímeros, através dos espectros de FTIR. A microencapsulação contribuiu para amorfizar o fármaco, segundo as análises térmicas e difração de raios X, reduzindo seu tempo de liberação. Ajustaram-se ao modelo cinético de liberação biexponencial o NM e as micropartículas G10, G20 e EG20, e ao modelo monoexponencial, as micropartículas E10, E20 e EG10. As micropartículas apresentaram eficiência antifúngica similar ao fármaco puro. Extratos dos adesivos contendo micropartículas e a formulação AMN apresentaram CMI entre 1,25 a 5 μg.mL-1 (comparável a Daktarin®, 2,5 μg.mL-1). Foram verificadas diferenças significativas na FA para as formulações de adesivos avaliadas em função do tempo de imersão na água (p<0,001), com tendência de aumento entre 1 h e 3 h, seguido de decréscimo ou estabilização até 6 h. A incorporação do NM e de micropartículas poliméricas não prejudicou a FA do adesivo experimental e AEG20 exibiu os melhores resultados, apresentando elevados valores iniciais, e mantendo-os por 6 h. Todas as formulações de adesivos apresentaram baixa ou nenhuma toxicidade (CL50 de 349,53 a 931,00 μg.mL-1). A formulação de adesivo para prótese removível proposta foi compatível com a incorporação de micropartículas poliméricas contendo NM.

As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.