Les diatomées sont une composante majeure des écosystèmes marins et sont caractérisées par une grande diversité. L’objectif général de cette thèse est d’étudier les facteurs de contrôle des diatomées dans la Zone Côtière Belge (ZCB). Pour ce faire, la modélisation par groupes fonctionnels et l’approche basée sur les traits sont combinées :la première fournit un cadre écosystémique utile pour étudier les interactions des diatomées avec les compartiments biotiques et abiotiques de l’écosystème, et la seconde permet de représenter de façon efficace leur diversité fonctionnelle.<p><p>Dans un premier temps, puisque la taille est reconnue comme un trait majeur affectant de nombreux aspects de la valeur sélective du phytoplancton, la dépendance au biovolume de différents traits des diatomées a été établie sur base d’observations disponibles dans la littérature. Cette revue a montré qu’un compromis sépare les diatomées sur base de leur biovolume :les petites espèces sont meilleures compétitrices pour l’acquisition des ressources mais plus sensibles au broutage, et inversement. <p>Sur cette base, un ré-analyse d’un jeu de données incluant des comptages et mesures de biométrie avec l’identification de 68 taxons dans la ZCB entre 1992 et 2000 a été réalisée, avec une attention particulière pour la structure en termes de taille de la communauté de diatomées. Un regroupement des diatomées en fonction de leur biovolume a été réalisé sur base de leur évolution saisonnière typique. L’analyse de leur évolution temporelle suggère que la communauté des diatomées est composée d’assemblages avec une évolution saisonnière et interannuelle distinctes qui répondent vraisemblablement différemment aux conditions environnementales.<p>Afin d’étudier plus en profondeur les facteurs environnementaux contrôlant la structure en termes de taille de la communauté des diatomées dans la ZCB, le module diatomées du modèle MIRO, qui représente l’écosystème planctonique de la ZCP, a été modifié afin d’inclure les dépendances à la taille de quatre traits des diatomées. Cet outil reproduit correctement l’évolution saisonnière du biovolume moyen de la communauté, qui est caractérisé par de plus petites diatomées au printemps qui maximisent l’acquisition de ressources tandis que la prévalence du broutage en été induit une transition vers des espèces plus grandes. Le modèle a également été exploité pour étudier la gamme de tailles viables dans la ZCB en fonction des conditions environnementales. <p>Les résultats du modèle basés sur les traits ont ensuite été analysés sur la période 1992-2000. Les simulations ont mis en évidence les interactions complexes entre les processus physiques, de contrôles par les ressources et par le broutage, qui sont susceptibles de déterminer la variabilité interannuelle de la structure en termes de taille des diatomées dans la ZCB. La comparaison de ce modèle adaptatif avec un modèle plus conventionnel qui ne représente pas de diversité interne aux diatomées suggère que le premier produit une réponse légèrement plus flexible que le dernier, mais que la rigidité de la réponse simulée demeure un problème avec le modèle adaptatif qui reste incapable de représenter des évènements extrêmes de biomasse ou de structure de la communauté. Cela suggère que des développements supplémentaires du modèle sont nécessaires, en particulier du module zooplancton.<p>Finalement, une fonction écologique particulière est abordée dans une dernière section de cette thèse :la production d’une neurotoxine par certaines diatomées du genre Pseudo-nitzschia. Cette fonction a été incluse comme un métabolisme secondaire dans un modèle idéalisé de la croissance de Pseudo-nitzschia afin d’étudier les facteurs contrôlant la production de la toxine. Il est notamment montré que l’environnement lumineux est déterminant lorsque les conditions menant à la production de toxine sont rencontrées. <p><p>/<p><p>Diatoms are a key component of marine ecosystems and are characterized by an important diversity. The general objective of this thesis is to investigate the bottom-up and top-down controls of diatoms in the Belgian Coastal Zone (BCZ). This is done through the integration of their functional diversity into a coherent framework. In order to achieve this, Plankton Functional Type modelling and trait-based approaches are combined: the former provides an ecosystem context convenient to study the interactions of diatoms with biotic and abiotic compartments, and the latter allows an efficient representation of their functional diversity. <p><p>As a first step, since size is recognized as a master trait shaping many aspects of phytoplankton fitness, the cell volume dependences of diatom functional traits were compiled from observations available in the literature. This review showed that a trade-off distinguishes diatoms on the basis of their cell volume: smaller species are better competitor for resource acquisition but sensitive to grazing, and inversely. <p>On this basis, a re-analysis of a dataset including diatom cell counts and biometry with the identification of 68 taxa in the BCZ over the 1992-2000 period was carried out, with a focus on the size structure of the diatom community. A clustering of diatoms according to their cell volume was realized on the basis of their average seasonality. Investigation of their time evolution suggested that the diatom community in the area is composed of assemblages with distinct seasonal and interannual evolution that likely respond differently to environmental conditions.<p>In order to further investigate the bottom-up and top-down constrains on the size structure of the diatom community in the BCZ, the diatom module of the MIRO model, which represents the planktonic ecosystem of the BCZ, was modified in order to accommodate size-dependences of four diatom functional traits. This tool adequately reproduced the seasonal evolution of the mean cell volume of the diatom community, which is characterized by smaller diatoms in spring that maximize resource acquisition while the prevalence of grazing pressures in summer induces a shift towards larger species. The model was also used to investigate the range of viable diatom sizes in response to the bottom-up and top-down pressures in the BCZ.<p>Results of the trait-based adaptive model were then analysed over the 1992-2000 period. Simulations evidenced the complex interactions between physical, bottom-up and top-down processes that are likely to govern the interannual variability in the size structure of diatom in the area. Comparison of the adaptive model with a more conventional model resolving no diversity within diatoms suggested that the former produces a slightly more flexible response than the latter, but showed that the rigidity of the simulated response persists with the adaptive model which remains unable to catch extreme biomass and community structure events. This calls for further developments of other compartments of the model, more particularly zooplankton.<p>Finally, a peculiar ecological function is addressed on its own in the last section of this thesis: the toxigenicity of some species of the genus Pseudo-nitzschia. This function was added as a secondary metabolism in an idealized model of Pseudo-nitzschia growth in order to investigate the factors affecting toxin production. It notably showed that light was determinant under conditions leading to its production.<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans l’hémisphère Nord, le climat des deux derniers millions d’années a été marqué par une alternance de périodes froides et de brefs intervalles chauds. Cette succession d’évènements a laissé des traces durables au niveau de l’arrangement spatial de la diversité et de la structure génétique au sein des espèces.<p>En décrivant la répartition spatiale des lignées d’une espèce au moyen d’informations génétiques, la phylogéographie vise à identifier les processus évolutifs responsables de cette répartition. La phylogéographie comparée permet de gagner en compréhension en confrontant les patrons de variation génétique présents chez plusieurs espèces codistribuées :en étudiant des espèces partageant une même histoire au moyen de plusieurs sources d’information indépendantes (par exemple, plusieurs fragments d’ADN ou des données bioclimatiques historiques externes), il est possible de mettre en évidence des éléments de cette histoire commune tels que des refuges glaciaires ou des routes de recolonnisation post-glaciaires. Par contre, il est aussi possible que les caractéristiques biologiques intrinsèques à chaque espèce, telles que des stratégies dispersives ou reproductives différentes, engendrent une différenciation dans la structure et la diversité de cette variation génétique. <p>Dans cette thèse de doctorat nous nous sommes intéressés à deux espèces inféodées à un même hôte (Picea abies) et appartenant à une même sous-famille taxonomique (Coleoptera :Curculionidae, Scolytinae). Il sagit du typographe, Ips typographus et du dendroctone, Dendroctonus micans. Au moyen de plusieurs fragments génétiques spécialement identifiés pour cette étude ainsi que par le recours à des modèles bioclimatiques et des tests statistiques basés sur la théorie de la coalescence, nous avons étudié la phylogéographie de ces espèces.<p>Les résultats obtenus au cours de ce travail ont permis de mettre en évidence l’influence contrastée de stratégies écologiques différentes sur l’arrangement de la variation génétique. Une espèce opportuniste aux capacités de dispersion élevées telle qu’I. typographus présente un patron génétique peu structuré (des variants génétiques appelés haplotypes sont présents dans des régions très disparates) et un degré de polymorphisme nucléaire relativement élevé. Au contraire, une espèce parasitique adaptée à un environnement stable et caractérisée par une stratégie de dispersion limitée telle que D. micans présente un patron génétique très structuré (un nombre restreints et spécifiques d’haplotypes sont observés dans des régions géographiquement proches) et un degré de polymorphisme nucléaire dramatiquement faible.<p>Par ailleurs la comparaison de nos résultats à ceux de leur hôte, l’épicéa, ainsi qu’à ceux d’autres espèces partageant une même niche écologique (ex. Rhizophagus grandis), nous a permis de mettre en évidence des éléments communs dans l’histoire de ces espèces boréo-montagnardes :les populations européennes et asiatiques présentent une même divergence ancienne (antérieure à la dernière glaciation) et les populations européennes affichent des traces de structure génétique. Ces éléments nous ont permis de reconsidérer l’histoire de ces deux espèces en proposant et testant de nouveaux scénarios historiques./In the North Hemisphere, the climate of the last two million years has been paced by<p>the alternation of ice ages and warm interglacial periods. This succession of events has markedly shaped the present-day spatial arrangement of genetic diversity and structure within species. <p>By analyzing the geographical distribution of genetic variation within species, Phylogeography aims to identify evolutionary processes responsible for the current spatial patterns in the distribution of populations. Comparative phylogeography is used to gain insights into the understanding of driving evolutionary processes by co-analyzing the current genetic variation patterns of several co-distributed species; the study of species sharing a same history by several independent sources of information (e.g. different DNA fragments or historical bioclimatic data) allows to identify similar historical events such as glacial refugia or post-glacial recolonization pathways. However differences in life-history traits related to specific ecological strategies may also influence contrasting patterns of genetic structure and diversity. <p>In this PhD thesis, we focused on two insect associated with a same host (Picea abies) and belonging to a same taxonomic sub-familly (Coleoptera :Curculionidae, Scolytinae). The two insects are the Eurasian spruce bark beetle, Ips typographus, and the great spruce bark beetle, Dendroctonus micans. By the use of several genetic markers specifically designed for the purpose of this study and by bioclimatic modeling approach combined with coalescent-based statistical method, we have studied the phylogeography of both species. <p>Our results enable us to highlight the influence of contrasting ecological strategies on the spatial arrangement of genetic variation. On the one hand, opportunistic species characterized by high dispersal capacities, such as I. typographus, exhibits poor genetic structure (same genetic variants named haplotypes are found in really distant geographic regions) and a relatively high polymorphism level. On the other hand, parasitic species well-adapted to stable environmental conditions and characterized by limited dispersal strategy, such as D. micans, exhibits high genetic structure (same specific haplotypes found in same or neighboring geographic countries) and an extremely low polymorphism level.<p>Moreover, the comparison of our results with those of their specific host plant Picea abies and of other sympatric species (e.g. Rhizophagus grandis), has enable us to identify common patterns typical of boreo-montane species :a same old divergence between european and asiatic populations (older than the last glaciation) and genetic structure in european populations. These findings have been used to infer past of both species by identifying and testing new historical scenarii.<p><p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

For a little over twenty years, researchers have worked on integrating multi-criteria aggregation procedures (MCAP) to GIS. Several notable contributions have brought this field to what it is today. After studying the course of MCDA-GIS integration through several works, we question the future of such an attempt. Indeed most works that aim for an integration do not survive long after their direct purpose has been fulfilled. We end up understanding through a critical review of the existing systems that technical integration means nothing if it is not visible to the user on an operational level.<p><p>We therefore propose several contributions to improve the usability of MCDA methods in a geographic context. One of our works consists in adapting the PROMETHEE-GAIA methodology to be used on maps for spatially referenced problems. To do so, we define symbols/glyphs that display select parts of the results obtained through the PROMETHEE and GAIA methods. This allows for the comparison of alternatives' profiles and characteristics based on their geographic location which wasn't possible before. This adaptation helps us combine multicriteria and geographic aspects in an entirely new way.<p>We also propose some extensions of the GAIA method to improve the quality of the results and reduce the risk of wrong interpretations to be made due to losses of data. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

An important problem in bioinformatics is the reconstruction of gene regulatory networks from expression data. The analysis of genomic data stemming from high- throughput technologies such as microarray experiments or RNA-sequencing faces several difficulties. The first major issue is the high variable to sample ratio which is due to a number of factors: a single experiment captures all genes while the number of experiments is restricted by the experiment’s cost, time and patient cohort size. The second problem is that these data sets typically exhibit high amounts of noise.<p><p>Another important problem in bioinformatics is the question of how the inferred networks’ quality can be evaluated. The current best practice is a two step procedure. In the first step, the highest scoring interactions are compared to known interactions stored in biological databases. The inferred networks passes this quality assessment if there is a large overlap with the known interactions. In this case, a second step is carried out in which unknown but high scoring and thus promising new interactions are validated ’by hand’ via laboratory experiments. Unfortunately when integrating prior knowledge in the inference procedure, this validation procedure would be biased by using the same information in both the inference and the validation. Therefore, it would no longer allow an independent validation of the resulting network.<p><p>The main contribution of this thesis is a complete computational framework that uses experimental knock down data in a cross-validation scheme to both infer and validate directed networks. Its components are i) a method that integrates genomic data and prior knowledge to infer directed networks, ii) its implementation in an R/Bioconductor package and iii) a web application to retrieve prior knowledge from PubMed abstracts and biological databases. To infer directed networks from genomic data and prior knowledge, we propose a two step procedure: First, we adapt the pairwise feature selection strategy mRMR to integrate prior knowledge in order to obtain the network’s skeleton. Then for the subsequent orientation phase of the algorithm, we extend a criterion based on interaction information to include prior knowledge. The implementation of this method is available both as part of the prior retrieval tool Predictive Networks and as a stand-alone R/Bioconductor package named predictionet.<p><p>Furthermore, we propose a fully data-driven quantitative validation of such directed networks using experimental knock-down data: We start by identifying the set of genes that was truly affected by the perturbation experiment. The rationale of our validation procedure is that these truly affected genes should also be part of the perturbed gene’s childhood in the inferred network. Consequently, we can compute a performance score / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

In this thesis, we propose an approach to achieve autonomous task partitioning in swarms of robots. Task partitioning is the process by which tasks are decomposed into sub-tasks and it is often an advantageous way of organizing work in groups of individuals. Therefore, it is interesting to study its application to swarm robotics, in which groups of robots are deployed to collectively carry out a mission. The capability of partitioning tasks autonomously can enhance the flexibility of swarm robotics systems because the robots can adapt the way they decompose and perform their work depending on specific environmental conditions and goals. So far, few studies have been presented on the topic of task partitioning in the context of swarm robotics. Additionally, in all the existing studies, there is no separation between the task partitioning methods and the behavior of the robots and often task partitioning relies on characteristics of the environments in which the robots operate.<p>This limits the applicability of these methods to the specific contexts for which they have been built. The work presented in this thesis represents the first steps towards a general framework for autonomous task partitioning in swarms of robots. We study task partitioning in foraging, since foraging abstracts practical real-world problems. The approach we propose in this thesis is therefore studied in experiments in which the goal is to achieve autonomous task partitioning in foraging. However, in the proposed approach, the task partitioning process relies upon general, task-independent concepts and we are therefore confident that it is applicable in other contexts. We identify two main capabilities that the robots should have: i) being capable of selecting whether to employ task partitioning and ii) defining the sub-tasks of a given task. We propose and study algorithms that endow a swarm of robots with these capabilities. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

There is an urgent need to develop reliable and cost-saving methods to select pre-clinically new drug candidates with original mechanism for cancer therapy. Previous results have shown that IR spectra of cancer cells exposed to various drugs provided a global signature of all the metabolic changes induced by the treatments. In this thesis, we attempted to develop a selection criterion – based on FTIR spectroscopy – for potential antitumor compounds according to their mechanism of action. <p>In chapter III, it was demonstrated that spectral variations in IR spectra of cancer cells induced by a treatment can be correlated to the mechanism of the drug. Human prostate cancer PC-3 cells were exposed to 7 well-described anticancer drugs belonging to 3 distinct classes. Each class is characterized by a unique mode of action. Drugs known to induce similar types of metabolic disturbances appear to cluster when spectrum shapes are analyzed. Chapter IV generalized the results obtained on PC-3 cells with six other cell lines. We showed that the spectral signatures of drug effects are mainly independent of the cell line. Chapter V indicated that, while the cell cycle phase influence IR spectra of cells, the drug spectral signature was dominated by global metabolic modifications and not much by the cell cycle perturbations due to this drug. <p>Chapter VI and VII focused on lipids. While the precise identification of particular molecules is particularly complex with IR spectroscopy, we attempted to extract more precise information and to assign spectral variations to specific changes in lipids. IR spectra of lipids contain very interesting details on their nature and structure. We achieved to build a tool which quantifies five major lipid classes in complex mixtures such as total lipid cell extracts. However, based on this tool, the treatments used do not induce any variation in the lipid cell composition (for five classes).<p>Finally, in chapter VIII, we applied the method developed previously on a new potential class of anticancer molecules: the polyphenols. A global method was particularly interesting as the development of therapy using these compounds is hampered by the complexity of the multiple anticarcinogenic mechanisms of these molecules. We have noticed the similarities and discrepancies among 3 very close synthetic molecules and the observations were coherent with previous biological data. We also compared them with 3 natural molecules already in clinical phase for treatment of various cancers.<p>In conclusion, we developed an objective classifier for potential anticancer drugs based on their global effects on cancer cells. Applied to a larger scale, this method could constitute a first step in the screening method to select drugs with original mode of action.<p>There is an urgent need to develop reliable and cost-saving methods to select pre-clinically new drug candidates with original mechanism for cancer therapy. Previous results have shown that IR spectra of cancer cells exposed to various drugs provided a global signature of all the metabolic changes induced by the treatments. In this thesis, we attempted to develop a selection criterion – based on FTIR spectroscopy – for potential antitumor compounds according to their mechanism of action. <p>In chapter III, it was demonstrated that spectral variations in IR spectra of cancer cells induced by a treatment can be correlated to the mechanism of the drug. Human prostate cancer PC-3 cells were exposed to 7 well-described anticancer drugs belonging to 3 distinct classes. Each class is characterized by a unique mode of action. Drugs known to induce similar types of metabolic disturbances appear to cluster when spectrum shapes are analyzed. Chapter IV generalized the results obtained on PC-3 cells with six other cell lines. We showed that the spectral signatures of drug effects are mainly independent of the cell line. Chapter V indicated that, while the cell cycle phase influence IR spectra of cells, the drug spectral signature was dominated by global metabolic modifications and not much by the cell cycle perturbations due to this drug. <p>Chapter VI and VII focused on lipids. While the precise identification of particular molecules is particularly complex with IR spectroscopy, we attempted to extract more precise information and to assign spectral variations to specific changes in lipids. IR spectra of lipids contain very interesting details on their nature and structure. We achieved to build a tool which quantifies five major lipid classes in complex mixtures such as total lipid cell extracts. However, based on this tool, the treatments used do not induce any variation in the lipid cell composition (for five classes).<p>Finally, in chapter VIII, we applied the method developed previously on a new potential class of anticancer molecules: the polyphenols. A global method was particularly interesting as the development of therapy using these compounds is hampered by the complexity of the multiple anticarcinogenic mechanisms of these molecules. We have noticed the similarities and discrepancies among 3 very close synthetic molecules and the observations were coherent with previous biological data. We also compared them with 3 natural molecules already in clinical phase for treatment of various cancers.<p>In conclusion, we developed an objective classifier for potential anticancer drugs based on their global effects on cancer cells. Applied to a larger scale, this method could constitute a first step in the screening method to select drugs with original mode of action.<p><p>Afin d’améliorer les thérapies contre le cancer, il devient actuellement cruciale de développer une méthode pour améliorer la sélection préclinique de nouvelles molécules, potentiellement anticancéreuses. Des publications précédentes ont mis en évidence que les spectres infrarouges de cellules cancéreuses exposées à différents agents thérapeutiques fournissent une empreinte globale de l’ensemble des changements métaboliques induit par ce médicament. Dans cette thèse, nous proposons d’utiliser la spectroscopie infrarouge pour mettre au point un critère de sélection basé sur le mode d’action des agents anticancéreux. Plusieurs aspects de la technique ont été investigués. Nous avons d’abord démontré la possibilité d’utiliser les spectres infrarouges de cellules cancéreuses de prostate PC-3 traitées avec 7 drogues pour classer ces molécules selon leur mode d’action. Nous avons ensuite reproduit les résultats obtenus sur PC-3 avec 6 autres lignées cellulaires et montré que la signature spectrale obtenue était largement indépendante de la lignée. Par la suite, nous avons étudié si l’effet sur le cycle cellulaire induit par de nombreuses molécules anticancéreuses, pouvait expliquer certains changements spectraux observés suite au traitement. Nous avons pu montrer que la majorité des variations spectrales n’étaient pas liées à une perturbation du cycle cellulaire. Nous nous sommes ensuite concentrés sur une classe de molécules en particulier: les lipides. Après avoir mis en évidence l’ensemble des informations contenues dans un spectre infrarouge de lipides, nous avons mis au point un modèle permettant de quantifier 5 classes de lipides dans des mélanges complexes tels que des extraits lipidiques provenant de cellules. Néanmoins, aucune variation du contenu en ces 5 classes de lipides n’a été observée pour les traitements utilisés dans cette étude. Enfin, nous avons appliqué la méthode mise au point dans cette thèse à une classe de molécules prometteuses :les polyphénols. Une approche globale s’avère particulièrement intéressante pour ces composés étant donné qu’ils présentent des mécanismes anticancéreux multiples et complexes. Nous avons comparé 3 molécules naturelles en phase clinique pour le traitement de certains cancers et 3 molécules synthétiques présentant une structure très proche. Par notre méthode, nous avons mis en évidence certaines similarités et différences de ces 6 molécules en termes d’effets globaux sur les cellules. En conclusions, nous avons développé un outil objectif de classification pour les molécules anticancéreuses potentielles, basée sur le mécanisme global des composés. Appliquée à plus large échelle, cette méthode pourrait constituer une première étape permettant de sélectionner les molécules avec un mode d’action original. / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse de doctorat s’articule autour d’une question dont l’apparente simplicité masque une réelle complexité :Comment le Conseil européen est-il devenu une institution ?En effet, alors qu’il existait déjà depuis plusieurs décennies, le Conseil européen n’a été formellement considéré comme une institution européenne que depuis l’entrée en vigueur du traité de Lisbonne, le 1er décembre 2009. Ce constat juridique attire l’attention sur les raisons de cette consécration tardive, mais soulève de nombreuses questions aussi bien pour ce qui concerne les institutions dans l’Union européenne (UE) que pour l’ordre politique européen dont elles font partie.<p>Le dépassement du seul critère juridique et la prise en compte du temps long remettent clairement en question l’idée que le Conseil européen ne soit devenu une institution qu’avec le traité de Lisbonne et interrogent, entre autres, sur ce que signifie « être une institution » dans l’UE. Plusieurs questions de pouvoir fondamentales sont soulevées :Comment les institutions sont-elles crées et développées dans l’UE ?Le Conseil européen est-il une institution « supranationale intergouvernementale » ?L’ordre politique européen est-il un ordre politique autonome ?<p><p>Le développement de la recherche a procédé en 3 phases, pour lesquels les répertoires de codification juridique, politique et symbolique ont servi de grille d’analyse. En premier lieu, le temps de l’instituant, temps court posant les bases du temps long dans lequel se développe l’institutionnalisation, a été étudié. Il correspond au moment de l’incursion directe et explicite des Etats dans la sphère européenne. Puis, les évolutions et trajectoires respectives des différents processus de codification du Conseil européen ont été examinées, tout au long de son existence dans l’ordre politique européen. Enfin, l’omniprésence de l’interaction national-européen a conduit à observer les processus suivis par les « sous-institutions » du Conseil européen, dans la mesure où ils permettent d’expliquer son institutionnalisation dans l’ordre politique européen. Le couple franco-allemand et la présidence du Conseil européen ont ainsi fait l’objet de processus d’institutionnalisation propres, mais intrinsèquement liés à ceux suivis par le Conseil européen, et ont servis à déterminer les interactions entre les ordres politiques nationaux et l’ordre politique européen.<p><p>Cette recherche a notamment mis en évidence le fait que l’institutionnalisation du Conseil européen a principalement été réalisée sur le plan politique (au travers des actions des acteurs, des rôles qu’ils ont façonné et investi, de la stabilité qu’ils ont instauré par la répétition de pratiques, de convergences de vues facilitées par la pression du groupe, ou encore du respect de l’échelon national par la dimension supranationale), en étant partiellement soutenue sur le plan symbolique, tandis que le droit n’a très longtemps fait que suivre ces processus et n’est vraiment intervenu que pour reconnaître l’existant ou dresser un état des lieux du consensus en vigueur au moment où les circonstances appelaient des reconfigurations substantielles. / Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le métabolisme des cellules souches embryonnaires est étroitement régulé par un équilibre entre<p>auto-renouvellement et différenciation. Ces cellules peuvent proliférer en culture de manière prolongée,<p>tout en restant indifférenciées, mais cela peut engendrer l’apparition d’anomalies karyotypiques, qui<p>accentuent la prolifération de ces cellules au détriment de leur potentiel de différenciation. Ce<p>phénomène d’adaptation à leurs conditions de culture et leurs caractéristiques communes avec les<p>cellules cancéreuses sont deux preuves majeures de la nature tumorigène de ces cellules souches.<p>Le but de ce travail a été d’élucider les voies de signalisation qui contrôlent le métabolisme des<p>cellules souches embryonnaires humaines, et plus particulièrement, leur différenciation. De plus, nous<p>avons souhaité étudier le caractère tumorigène de ces cellules et pour cela, nous avons travaillé en<p>comparant différentes lignées de cellules souches embryonnaires avec une lignée de carcinome<p>embryonnaire humain, leurs correspondantes cancéreuses. Nous avons choisi d’étudier la voie des<p>dérivés de l’inositol, dont la composante PI3K/AKT avait déjà été auparavant associée avec le<p>métabolisme des cellules souches embryonnaires murines, tout comme la composante des inositols<p>phosphates solubles qui avait été impliquée dans le contrôle de l’auto-renouvellement de ces cellules.<p>Nous avons tout d’abord étudié la distribution des inositols phosphates dans ces différents<p>modèles par HPLC et observé que leur profil différait entre les cellules souches embryonnaires normales<p>et cancéreuses, principalement au niveau de la quantité d’InsP5. L’analyse du profil des InsPs en cours de<p>différenciation spontanée a permis par la suite de mettre en évidence des modulations de ces différents<p>métabolites, avec notamment une diminution reproductible d’InsP5. Nous basant sur l’hypothèse que ces<p>modulations devaient se refléter au niveau de l’expression des enzymes régulant la production des<p>inositol phosphates, nous avons entamé une analyse par qPCR des kinases et phosphatases principales<p>impliquées dans cette voie. Nous avons effectivement pu mettre en évidence une augmentation<p>significative de deux isoformes de la triphosphate 3-kinase, ITPKB et ITPKA, en cours de différenciation<p>spontanée. Ces deux enzymes sont également davantage exprimées dans les cellules souches cancéreuses.<p>Ces augmentations d’expression ont ensuite pu être confirmées au niveau protéique pour ITPKB et au<p>niveau de leur activité enzymatique. Par ailleurs, au cours de ce travail, nous avons également mis au<p>point un modèle de différenciation dirigée de nos cellules souches embryonnaires vers des cellules<p>souches mésenchymateuses, que nous avons entièrement caractérisées et dont nous avons pu mettre en<p>évidence les propriétés immunomodulatrices. Des résultats préliminaires sont venus confirmer, dans ce<p>modèle, l’augmentation d’ITPKB préalablement observée en cours de différenciation spontanée.<p>Nous avons également montré que l’expression du gène suppresseur de tumeur PTEN était<p>augmentée en cours de différenciation spontanée des cellules souches embryonnaires humaines. A l’aide<p>de la technique d’immunofluorescence, nous avons mis en évidence une localisation subcellulaire<p>différente de PTEN dans nos cellules souches embryonnaires normales par rapport à leur<p>correspondantes cancéreuses ainsi qu’une plus faible expression de PTEN dans ces dernières, confirmant<p>ainsi nos résultats obtenus précédemment par qPCR. PTEN est le principal inhibiteur de la voie<p>PI3K/AKT dont nous avons également disséqué l’expression des effecteurs majeurs par qPCR. Nous<p>avons notamment mis en évidence une augmentation de l’expression des unités régulatrices p85α et<p>catalytique p110β en cours de différenciation. Ces mêmes enzymes étaient également surexprimées dans<p>les cellules de carcinome embryonnaire préalablement différenciées à l’aide d’acide rétinoïque.<p>En conclusion, l’ensemble de ces résultats met en évidence une modulation des voies de<p>signalisation dérivées de l’inositol en cours de différenciation spontanée et dirigée des cellules souches<p>embryonnaires, suggérant leur implication dans le contrôle de la différenciation de ces cellules. Nous<p>avons également observé des différences entre les cellules souches embryonnaires normales et<p>cancéreuses, dont l’étude devra être approfondie afin d’évaluer l’impact de ces divergences sur le risque<p>de transformation cancéreuse des cellules souches embryonnaires humaines. / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Today's computerized processes generate<p>massive amounts of streaming data.<p>In many applications, data is collected for modeling the processes. The process model is hoped to drive objectives such as decision support, data visualization, business intelligence, automation and control, pattern recognition and classification, etc. However, we face significant challenges in data-driven modeling of processes. Apart from the errors, outliers and noise in the data measurements, the main challenge is due to a large dimensionality, which is the number of variables each data sample measures. The samples often form a long temporal sequence called a multivariate time series where any one sample is influenced by the others.<p>We wish to build a model that will ensure robust generation, reviewing, and representation of new multivariate time series that are consistent with the underlying process.<p><p>In this thesis, we adopt a modeling framework to extract characteristics from multivariate time series that correspond to dynamic variation-covariation common to the measured variables across all the samples. Those characteristics of a multivariate time series are named its 'commonalities' and a suitable measure for them is defined. What makes the multivariate time series model versatile is the assumption regarding the existence of a latent time series of known or presumed characteristics and much lower dimensionality than the measured time series; the result is the well-known 'dynamic factor model'.<p>Original variants of existing methods for estimating the dynamic factor model are developed: The estimation is performed using the frequency-domain equivalent of the dynamic factor model named the 'spectral factor model'. To estimate the spectral factor model, ideas are sought from the asymptotic theory of spectral estimates. This theory is used to attain a probabilistic formulation, which provides maximum likelihood estimates for the spectral factor model parameters. Then, maximum likelihood parameters are developed with all the analysis entirely in the spectral-domain such that the dynamically transformed latent time series inherits the commonalities maximally.<p><p>The main contribution of this thesis is a learning framework using the spectral factor model. We term learning as the ability of a computational model of a process to robustly characterize the data the process generates for purposes of pattern matching, classification and prediction. Hence, the spectral factor model could be claimed to have learned a multivariate time series if the latent time series when dynamically transformed extracts the commonalities reliably and maximally. The spectral factor model will be used for mainly two multivariate time series learning applications: First, real-world streaming datasets obtained from various processes are to be classified; in this exercise, human brain magnetoencephalography signals obtained during various cognitive and physical tasks are classified. Second, the commonalities are put to test by asking for reliable prediction of a multivariate time series given its past evolution; share prices in a portfolio are forecasted as part of this challenge.<p><p>For both spectral factor modeling and learning, an analytical solution as well as an iterative solution are developed. While the analytical solution is based on low-rank approximation of the spectral density function, the iterative solution is based on the expectation-maximization algorithm. For the human brain signal classification exercise, a strategy for comparing similarities between the commonalities for various classes of multivariate time series processes is developed. For the share price prediction problem, a vector autoregressive model whose parameters are enriched with the maximum likelihood commonalities is designed. In both these learning problems, the spectral factor model gives commendable performance with respect to competing approaches.<p><p>Les processus informatisés actuels génèrent des quantités massives de flux de données. Dans nombre d'applications, ces flux de données sont collectées en vue de modéliser les processus. Les modèles de processus obtenus ont pour but la réalisation d'objectifs tels que l'aide à la décision, la visualisation de données, l'informatique décisionnelle, l'automatisation et le contrôle, la reconnaissance de formes et la classification, etc. La modélisation de processus sur la base de données implique cependant de faire face à d’importants défis. Outre les erreurs, les données aberrantes et le bruit, le principal défi provient de la large dimensionnalité, i.e. du nombre de variables dans chaque échantillon de données mesurées. Les échantillons forment souvent une longue séquence temporelle appelée série temporelle multivariée, où chaque échantillon est influencé par les autres. Notre objectif est de construire un modèle robuste qui garantisse la génération, la révision et la représentation de nouvelles séries temporelles multivariées cohérentes avec le processus sous-jacent.<p><p>Dans cette thèse, nous adoptons un cadre de modélisation capable d’extraire, à partir de séries temporelles multivariées, des caractéristiques correspondant à des variations - covariations dynamiques communes aux variables mesurées dans tous les échantillons. Ces caractéristiques sont appelées «points communs» et une mesure qui leur est appropriée est définie. Ce qui rend le modèle de séries temporelles multivariées polyvalent est l'hypothèse relative à l'existence de séries temporelles latentes de caractéristiques connues ou présumées et de dimensionnalité beaucoup plus faible que les séries temporelles mesurées; le résultat est le bien connu «modèle factoriel dynamique». Des variantes originales de méthodes existantes pour estimer le modèle factoriel dynamique sont développées :l'estimation est réalisée en utilisant l'équivalent du modèle factoriel dynamique au niveau du domaine de fréquence, désigné comme le «modèle factoriel spectral». Pour estimer le modèle factoriel spectral, nous nous basons sur des idées relatives à la théorie des estimations spectrales. Cette théorie est utilisée pour aboutir à une formulation probabiliste, qui fournit des estimations de probabilité maximale pour les paramètres du modèle factoriel spectral. Des paramètres de probabilité maximale sont alors développés, en plaçant notre analyse entièrement dans le domaine spectral, de façon à ce que les séries temporelles latentes transformées dynamiquement héritent au maximum des points communs.<p><p>La principale contribution de cette thèse consiste en un cadre d'apprentissage utilisant le modèle factoriel spectral. Nous désignons par apprentissage la capacité d'un modèle de processus à caractériser de façon robuste les données générées par le processus à des fins de filtrage par motif, classification et prédiction. Dans ce contexte, le modèle factoriel spectral est considéré comme ayant appris une série temporelle multivariée si la série temporelle latente, une fois dynamiquement transformée, permet d'extraire les points communs de façon fiable et maximale. Le modèle factoriel spectral sera utilisé principalement pour deux applications d'apprentissage de séries multivariées :en premier lieu, des ensembles de données sous forme de flux venant de différents processus du monde réel doivent être classifiés; lors de cet exercice, la classification porte sur des signaux magnétoencéphalographiques obtenus chez l'homme au cours de différentes tâches physiques et cognitives; en second lieu, les points communs obtenus sont testés en demandant une prédiction fiable d'une série temporelle multivariée étant donnée l'évolution passée; les prix d'un portefeuille d'actions sont prédits dans le cadre de ce défi.<p><p>À la fois pour la modélisation et pour l'apprentissage factoriel spectral, une solution analytique aussi bien qu'une solution itérative sont développées. Tandis que la solution analytique est basée sur une approximation de rang inférieur de la fonction de densité spectrale, la solution itérative est basée, quant à elle, sur l'algorithme de maximisation des attentes. Pour l'exercice de classification des signaux magnétoencéphalographiques humains, une stratégie de comparaison des similitudes entre les points communs des différentes classes de processus de séries temporelles multivariées est développée. Pour le problème de prédiction des prix des actions, un modèle vectoriel autorégressif dont les paramètres sont enrichis avec les points communs de probabilité maximale est conçu. Dans ces deux problèmes d’apprentissage, le modèle factoriel spectral atteint des performances louables en regard d’approches concurrentes. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans l’étude des GPCRs, il a longtemps été considéré que ceux-ci étaient présents à la membrane sous forme de monomères et que chaque monomère pouvait être activé par un ligand et transmettre le signal grâce à une protéine G. Certains résultats comme des courbes de compétition ou d’activation à deux phases étaient difficilement explicables avec ce modèle 1 ligand, 1 récepteur, 1 protéine G.<p>Ces dernières années, il a été montré via différentes techniques que les GPCRs étaient présents à la membrane non pas sous forme de monomères mais plutôt de dimères, de rangées de dimères voire de multimères. Cette disposition permet plus facilement d’expliquer certains résultats mais complique considérablement le modèle. Un nombre important de nouvelles questions sont posées quant au fonctionnement d’une telle formation de récepteurs. Quelle est l’unité fonctionnelle ?Y a-t-il une communication entre les récepteurs qui forment ces oligomères ?Est-ce qu’un ligand peut activer plusieurs récepteurs, plusieurs protéines G ?Que se passe-t-il quand l’oligomérisation se fait entre des récepteurs différents ?Est-ce qu’un ligand d’un récepteur peut en activer un autre ?Est-ce que la voie d’activation change en fonction du ligand ou du nombre de molécules liées sur un homomère ou un hétéromère? Toutes ces questions sont à prendre en considération lors de l’étude pharmacologique de n’importe quelle drogue car si le récepteur cible hétéromérise avec un autre, la drogue étudiée ne pourrait plus avoir le même effet. Prendre en considération tous ces paramètres peut compliquer considérablement l’étude d’une drogue mais elle pourrait en prévoir précisément certains effets secondaires.<p>Dans cette thèse nous étudions la question de la communication par la coopérativité négative (effet négatif sur l’affinité d’un site de liaison lors de la liaison du ligand sur un l’autre site du dimère). Nous mettons en évidence un lien entre l’activité constitutive d’un récepteur et le niveau de coopérativité négative grâce à des expériences d’accélération de dissociation de ligand traceur. La coopérativité négative observée sur les mutants du récepteur à la TSH les plus constitutifs est quasiment nulle. Nous montrons que cette perte de coopérativité négative provoque un changement de stœchiométrie ligand/récepteur et qu’au lieu de lier un seul ligand par dimère, les mutants les plus constitutifs sont capables d’en lier deux.<p>Malgré nos efforts pour identifier le ou les domaines de communication entre les récepteurs nous n’avons pu les déterminer. C’est pourquoi nous laissons cette question ouverte mais proposons sur base de nos observations et de la littérature, un modèle où la communication entre récepteurs pourrait être expliquée par la liaison de la protéine G au dimère de récepteur.<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished