Introducció: La cirurgia bariátrica és el tractament més eficaç pels pacients amb obesitat mòrbida i que compleixin els criteris establerts per a ser tributaris de tractament. Estudis que han demostrat que la grelina és un factor important en la regulació de la ingesta ha fet que s'hagin realitzat treballs que relacionessin els nivells de grelina i les diferents tècniques quirúrgiques bariàtriques, donat que la major part de grelina es sintetitza al fundus gàstric. En el cas de la gastrectomia tubular, hi ha una exèresi de quasi la totalitat del fundus gàstric, amb el que els nivells de grelina teòricament han d'estar baixos després de la intervenció. La pèrdua de pes tan bona després de la gastrectomia tubular pot ser deguda en part a la disminució brusca de la grelina, que faria disminuir la ingesta. La gastrectomia tubular i les implicacions metabòliques que la intervenció quirúrgica produiria, es veurien reflectides en les variacions en els nivells plasmàtics de Grelina, GLP-1, Insulina i Glucèmia, així com en els canvis ponderals i de la ingesta depenent de les situacions fisiopatològiques en les quals s'aplica la intervenció quirúrgica.Aquestes situacions són: 1.- Situació de no obesitat. 2.- Obesitat exògena degut a una excessiva ingesta calòrica. 3.- Obesitat determinada genèticament. 4.- Obesitat determinada genèticament i Diabetis Mellitus tipus 2.Objectius: Analitzar l'efecte de la gastrectomia tubular sobre el pes per a cada model experimental. Analitzar l'efecte de la gastrectomia tubular sobre el volum d'ingesta per cada model experimental i la seva relació amb els canvis ponderals. Analitzar l'efecte de la gastrectomia tubular sobre els nivells de glucèmia per cada model experimental i la seva relació amb els canvis ponderals i els volum d'ingesta. Analitzar l'efecte de la gastrectomia tubular sobre els nivells de Grelina, GLP-1 i Insulina plasmàtica per cada model experimental.Mètodes: Gastrectomia tubular als diferents models experimentals: 1-rates Sprague Dawley no obeses, 2- rates Sprague Dawley obeses per dieta cafeteria, 3- rates Zucker obeses genéticament i 4- rates obeses i diabétiques genéticament (ZDF). El model 2 té un grup control que no serà intervingut i tan sols se li retira la dieta cafeteria.Resultats globals/ Conclusions: La gastrectomia tubular te un efecte metabòlic i ponderal diferent si l'apliquem a rates no obeses o a rates amb obesitat exògena. Mentre en el grup no obès es produeixen pocs canvis passades dues setmanes de la intervenció, en el model d'obesitat exògena la gastrectomia tubular aconsegueix la normalització del pes i igualar tots els paràmetres endocrino-metabòlics estudiats als obtinguts per les rates no obeses. La única excepció d'aquest comportament és el GLP- 1 que com sabem te un efecte anorexígen, i persisteix més alt en aquest en el grup de les rates obeses a pesar que el pes ja s'ha normalitzat.La gastrectomia tubular practicada en rates genèticament obeses (Model 3) té un efecte poc important tan pel que fa a la ingesta calòrica com pel que fa al pes. Aquest model es l'únic en el que es produeixen augments de pes post-intervenció encara que la intervenció fa que es situïn per sota del pes teòric per l' edat. També s'ha observat una tendència a la disminució de l'hiperinsulinisme i de la hiperglucèmia.En el model 4 de rates obeses i diabètiques, la gastrectomia tubular produeix una disminució de la ingesta amb una estabilització del pes que arriba a valors pròxims al pes ideal per la edat. La repercussió sobre l'estat metabòlic és escassa però hem pogut constatar, a diferencia dels altres grups, augments d'insulina postintervenció que no aconsegueixen corregir l'estat d'hiperglucèmia. / Introduction: Bariatric surgery is the most effective treatment for patients who have morbid obesity and who comply with the criteria established to be eligible for treatment. Studies have shown that ghrelin is an important factor in regulating intake, and this has led to further studies into ghrelin levels and the various bariatric surgical techniques, because most grelin is synthesized in the gastric fundus. We should point out that sleeve gastrectomy involves the exeresis of almost the entire gastric fundus, which means that the ghrelin levels should theoretically be low after the intervention. Such good weight loss after sleeve gastrectomy may be partly due to the sudden decrease in ghrelin, which would clearly decrease intake. Sleeve gastrectomy and the metabolic implications of surgical intervention would be reflected in variations in the plasma levels of ghrelin, GLP-1, insulin and glycaemia, as well as changes in weight and calorie intake, which would depend on the physiopathological situations in which the surgical intervention takes place.These situations are: 1. Non-obese situations. 2. Exogenous obesity due to excessive calorie intake. 3. Genetically determined obesity. 4. Genetically determined obesity and type 2 diabetis mellitus.Aims: To analyse the effect of sleeve gastrectomy on weight for each experimental model. To analyse the effect of sleeve gastrectomy on intake volume for each experimental model and its relation to weight change. To analyse the effect of sleeve gastrectomy on glycaemia levels for each experimental model and its relation to weight change and intake volume. To analyse the effect of sleeve gastrectomy on levels of ghrelin, GLP-1 and plasma insulin for each experimental model.Methods: Sleeve gastrectomy in the various experimental models described. Model 2 has a control group that will not be intervened and they are only withdrawn from the cafeteria diet.Overall results/Conclusions: Sleeve gastrectomy affects metabolism and weight differently in non-obese rats (model 1) and rats with exogenous obesity (cafeteria diet model 2). While the non-obese group undergoes few changes during the first two weeks after the intervention, the weight of the exogenous obesity model normalises and all the endocrine-metabolic parameters studied are the same as those for non-obese rats. The only exception to this is GLP-1 which, as is well known, has an anorectic effect, and it remains high in the group of obese rats even though weight has normalised.Sleeve gastrectomy in genetically obese rats (model 3) has little effect on both calorie intake and weight. This is the only model in which weight increases after the intervention even though the intervention positions them below the theoretical weight for their age. It has also been observed that hyperinsulinism and hyperglycaemia tend to decrease after the gastrectomyIn model 4 (obese and diabetic rats), sleeve gastrectomy decreases intake and stabilizes weight at values that are close to the ideal weight for the age in this type of rats. The effect on the metabolic state is only slight but, unlike other animals, we have found increases in insulin after the intervention that do not manage to correct the state of hyperglycaemia.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-11-01T15:30:56Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Daniel Pereira Cavalcante - 2018.pdf: 1689683 bytes, checksum: f7e099cdea49d38708f07e5f523e5d8b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-11-01T15:49:18Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Daniel Pereira Cavalcante - 2018.pdf: 1689683 bytes, checksum: f7e099cdea49d38708f07e5f523e5d8b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-01T15:49:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Daniel Pereira Cavalcante - 2018.pdf: 1689683 bytes, checksum: f7e099cdea49d38708f07e5f523e5d8b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-10-04 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Ghrelin is a recently discovered peptide, mainly produced in the stomach and involved in body's energy-maintenance processes. Ghrelin exerts its actions by activating the growth hormone secretagogue receptor (GHS-R). A number of studies have investigated the involvement of ghrelin in the modulation of emotional behavior. In this context, evidence shows the presence of GHS-R receptors in the dorsal raphe nucleus (DRN), the main source of serotonergic neurons that innervate encephalic structures involved in emotional control. Our study aims to evaluate the effects of the pharmacological manipulation of ghrelin receptors located in the DRN on the expression of the behavioral responses of Wistar rats. Such responses were assessed in the elevated T maze (ETM), an experimental model that allows the measurement, in the same animal, of two defensive behavioral strategies, inhibitory avoidance and escape. Our results showed that the intra-DRN infusion of ghrelin impaired the acquisition of inhibitory avoidance, an anxiolytic-like effect, and facilitated the expression of escape response in the ETM, indicating a panicogenic-like effect. The intra-DRN administration of the ghrelin receptor (GHS-R1a) antagonist PF-04628935 did not alter the behavioral tasks assessed in the ETM. Finally, our results revealed that intra-DRN infusions of PF-04628935 prior to the administration of ghrelin into this area neutralized the behavioral effects obtained in the ETM. Taken together, our data reveal an important involvement of the ghrelin central signaling system in the mediation of defensive behavioral responses that have been associated with generalized anxiety and panic disorders. / A grelina é um peptídeo recentemente descoberto, produzido principalmente no estômago e envolvido nos processos de manutenção de energia do organismo. A grelina exerce suas ações ao ativar o receptor secretagogo do hormônio do crescimento (GHS-R). Uma série de estudos tem investigado o envolvimento da grelina na modulação de comportamentos emocionais. Neste contexto, evidências mostram a presença de receptores GHS-R no núcleo dorsal da rafe (NDR), principal fonte de neurônios serotonérgicos que inervam estruturas encefálicas envolvidas no controle emocional. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos obtidos com a manipulação farmacológica dos receptores de grelina localizados no NDR sobre a expressão das respostas comportamentais de esquiva inibitória e fuga de ratos. Tais respostas foram avaliadas no labirinto em T elevado (LTE), modelo experimental que possibilita a medida, em um mesmo animal, de duas estratégias comportamentais defensivas, a esquiva inibitória e a fuga. Os dados de nosso estudo mostraram que a infusão intra-NDR de grelina prejudicou a aquisição da resposta de esquiva inibitória, um efeito ansiolítico, e facilitou a expressão da resposta de fuga dos animais no LTE, um efeito panicogênico. A administração intra-NDR do antagonista de receptores de grelina (GHS-R1a) PF-04628935 não modificou as respostas comportamentais defensivas avaliadas no LTE. Por fim, nossos dados mostraram que a infusão de PF-04628935 previamente à injeção de grelina no NDR foi capaz de bloquear os efeitos comportamentais obtidos no LTE. Tomadas em conjunto, as evidências obtidas em nosso estudo apontam para um importante envolvimento do sistema central de sinalização do peptídeo grelina na mediação de respostas comportamentais defensivas que têm sido associadas aos transtornos de ansiedade generalizada e do pânico.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:24Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Estudo 1 - A ghrelina demonstrou ser um estímulo mais potente do que o GHRP-6 e o GHRH para a secreção de GH em controles e em pacientes com hipertireoidismo. Porém, a resposta do GH após todos os estímulos foi menor na tireotoxicose quando comparada aos indivíduos normais. Portanto, o excesso de hormônios tireoidianos interfere com as vias hipotalâmicas e hipofisárias de liberação de GH ativadas por ghrelina, GHRP-6 e GHRH. Os valores basais de glicemia dos pacientes com hipertireoidismo não foram significativamente diferentes dos observados em controles. A ghrelina promoveu um aumento similar nas concentrações plasmáticas de glicose em ambos os grupos, enquanto que o GHRP-6 não alterou os níveis circulantes de glicose. Portanto, o excesso de hormônios tireoidianos não interfere nos mecanismos de liberação de glicose estimulados pela ghrelina. Estudo 2 - Foi observado um aumento nos valores basais de ACTH e de cortisol nos pacientes com hipertireoidismo comparado com controles, sugerindo que o excesso de hormônios tireoidianos interfere com o eixo hipotálamo-hipófise adrenal. A administração da ghrelina promoveu uma liberação maior de ACTH e de cortisol em ambos os grupos, confirmando que a ghrelina é um estímulo potente para ativação do eixo hipotálamo-hipófise adrenal. A resposta do cortisol à ghrelina e ao GHRP-6 em pacientes com hipertireoidismo foi semelhante a dos controles. A liberação de ACTH após ghrelina na tireotoxicose foi maior que em indivíduos normais, enquanto que com GHRP-6 os valores não alcançaram significância estatística. Nossos dados sugerem que as vias de liberação de ACTH estimuladas pela ghrelina são ativadas pelo excesso de hormônios tireoidianos, porém sem repercussões significativas na resposta adrenocortical.. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A endotoxemia por LPS, componente estrutural da parede celular de bactérias gramnegativas, é um modelo adequado para o estudo da resposta imune frente a uma invasão bacteriana. A administração desta toxina desencadeia uma rápida resposta imune que culmina na liberação de citocinas próinflamatórias e hormônios como a corticosterona. Conjuntamente à outros, estes mediadores são responsáveis pela expressão de um fenótipo doentio nos animais. Tal fenótipo envolve alterações comportamentais que juntas são denominadas comportamento doentio. Agentes moduladores da resposta inflamatória são capazes de gerar mudanças significativas nesse tipo de comportamento. A Grelina é um hormônio orexígeno, sintetizado principalmente no estômago, que apresenta ampla atuação em diversos tecido, sendo por isso considerada um hormônio multifuncional. Dentre suas funções já conhecidas pode-se citar seu efeito imunomodulador e ativador do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Frente a isso, o objetivo do presente trabalho foi avaliar, em ratos Wistar machos, a influência da administração intracerebroventricular do antagonista dos receptores de Grelina (GHSR1a) sobre o comportamento doentio, respostas termorregulatórias e ativação do eixo HHA em animais endotóxicos. Inicialmente conduziu-se um estudo para estabelecer a dose e o tempo pós-tratamento com LPS (2, 6 e 24 horas) apropriados para a realização dos testes de campo aberto, preferência à sacarose, ingestão alimentar e monitoramento da temperatura corporal. Os resultados demonstraram que as três doses testadas (200, 500 e 1000μg/Kg) foram capazes de evocar o comportamento doentio, e que ele se mostrou mais evidente 2h após a indução da endotoxemia. A seguir, avaliou-se os efeitos da infusão central do antagonista de grelina (20nmol/animal) em animais que receberam o LPS nos testes de campo aberto, preferência à sacarose, ingestão alimentar, os níveis de corticosterona sérica e a temperatura corporal foi monitorada. Os resultados demostraram que a infusão central do antagonista dos receptores de Grelina reduz a expressão do comportamento doentio, uma vez que melhora todas as respostas comportamentais dos animais frente ao LPS. O uso do antagonista ainda foi capaz de reduzir os níveis séricos de corticosterona. Entretanto os resultados de monitoramento da temperatura corporal mostraram que o pré-tratamento com[D-Lys3]-GHRP-6 não é capaz de modificar a resposta febril decorrente da endotoxemia. Desta forma conclui-se que o antagonista dos receptores de Grelina exerce um efeito modulador central sobre o comportamento doentio, mas não é capaz de alterar a resposta febril evocada pelo tratamento com LPS. / Endotoxemia is an appropriate model to study the immune response against bacterial invasion. The administration of this toxin triggers a rapid immune response that culminates in the release of proinflammatory cytokines and hormones, such as corticosterone. Along with others, these mediators are responsible for the expression of a sick phenotype in animals. This phenotype involves behavioral changes that together are called sickness behavior. Modulating agents of the inflammatory response are capable of generating significant changes in this type of behavior. Ghrelin is an orexigenic hormone mainly synthesized in the stomach that presents wide performance in several tissues and therefore, is considered a multifunctional hormone. Among its already recognized functions, we can mention its immunomodulatory and activator effect on the hypothalamic‐pituitary‐adrenal axis. Therefore, the objective of the present study was to evaluate, in male Wistar rats, the influence of intracerebroventricular administration of ghrelin receptors antagonist over sickness behavior, thermoregulatory responses and HPA axis activation in endotoxic animals. For this purpose, these were submitted to the tests of open field, sucrose preference, food intake and social interaction, and had the serum corticosterone levels measured as well as the body temperature monitored. Prior to the study of Ghrelin effects on sickness behavior, a study was conducted to establish the best dose and the best post-treatment time to perform the test. The results of this first part of the work demonstrated that the three doses tested (200, 500 and 1000μg/Kg) are capable to evoke the sickness behavior, that shows itself more evident 2 hours after endotoxemia induction. The results of the second part of the work demonstrated that the central infusion of ghrelin receptors antagonist reduces expression of sickness behavior, as it improves all behavioral responses of animals against LPS. Use of the antagonist was also able to reduce serum corticosterone levels. However, body temperature monitoring results showed that pre-treatment with [DLys3] -GHRP-6 is not capable of modifying the febrile response due endotoxemia. Therefore, we conclude that ghrelin receptors antagonist plays a key modulatory effect on sickness behavior, but can not alter the febrile response evoked by LPS treatment. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A obesidade é um dos maiores problemas de saúde pública que cresce em todo o mundo, resultante de um desequilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético. O aumento da adiposidade leva ao desenvolvimento de alterações funcionais. Pode-se dizer que a obesidade é o principal fator de risco para o desenvolvimento de doenças crônicas de maior prevalência como dislipidemias, doenças cardiovasculares e diabetes do tipo 2, acarretando na redução da qualidade e expectativa de vida. A Grelina é um hormônio sintetizado pelo estômago, que atua em diferentes tecidos através de um receptor específico (GHS-R1a), incluindo hipotálamo e tecido adiposo. A grelina tem uma ação direta sobre a regulação hipotalâmica da ingestão alimentar, induzindo um efeito orexígeno. Por outro lado, a grelina também modula o armazenamento de energia nos adipócitos. Esta dupla ação sugere que este hormônio pode atuar como uma ligação entre o sistema nervoso central e mecanismos periféricos. Portanto, considerando que a hiperalimentação neonatal induz obesidade na idade adulta por mecanismos desconhecidos, neste estudo foram pesquisados os efeitos da hiperalimentação no início da vida sobre o desenvolvimento da obesidade e, em particular, a sinalização da grelina no tecido adiposo em ratos jovens e adultos. Foram utilizados camundongos Swiss hiperalimentados através do modelo de redução da ninhada. Para induzir a hiperalimentação as ninhadas foram reduzidas a 3 filhotes machos por lactante no 30 dia de vida pós-natal. As ninhadas controles foram ajustadas em 9 filhotes por lactante. Foram avaliados parâmetros antropométricos como: massa corporal e massa do tecido adiposo visceral. A glicemia de jejum foi avaliada utilizando glicosímetro e fitas teste. A análise do conteúdo das proteínas envolvidas na via de sinalização da grelina foram detectadas pelo método de Western Blotting. Os grupos controle (C) e hiperalimentado (H) foram estudados aos 21 e 180 dias de vida. Os dados demonstram que a hipernutrição no início da vida induz um aumento significativo no peso corporal dos camundongos jovens, começando aos 10 dias, e este aumento de peso persistiu até à idade adulta (180 dias de idade). A glicemia e o peso da gordura visceral foram significativamente maiores no grupo hiperalimentado aos 21 e 180 dias, quando comparado com o grupo controle. Os níveis plasmáticos de grelina acilada apresentaram uma redução de 70% nos animais jovens e 49% adultos obesos. Além disso, no tecido adiposo branco, observamos um maior conteúdo (242%) do receptor de grelina (GHSR1a) nos animais hiperalimentados com 21 dias, e este aumento foi associado à modulação positiva do conteúdo e fosforilação de proteínas envolvidas no estoque e utilização de energia celular, tais como AKT, PI3K, AMPK, GLUT-4, e CPT1. No entanto, ao chegar à idade adulta os animais hiperalimentados não apresentaram diferença significativa no conteúdo de GHS-R1a e das proteínas AKT, PI3K, AMPK, GLUT-4, e CPT1. O conteúdo de PPARɣ foi menor no grupo obeso aos 21e 180 dias. Basicamente, mostramos que o metabolismo do tecido adiposo está alterado na obesidade adquirida no início da vida e, provavelmente, devido a essa modificação, ocorre um novo padrão da via de sinalização da grelina. / Obesity is a major public health problem that is growing worldwide, due to an imbalance between food intake and energy expenditure is a major risk factor for the development of most prevalent chronic diseases as dyslipidemias, heart disease and type 2 diabetes, resulting in reduced quality and life expectancy. Ghrelin is a hormone synthesized by the stomach that acts in different tissues via a specific receptor (GHS-R1a), including hypothalamus and adipose tissue. For instance, recent reports have shown that ghrelin has a direct action on hypothalamic regulation of food intake mainly inducing an orexigenic effect. On the other hand, ghrelin also modulates energy stores and expenditure in the adipocytes. This dual action has suggested that this hormone may act as a link between the central nervous system and peripheral mechanisms. Furthermore, concerning nutritional disorders, it has been suggested that obesity may be considered an impairment of the above cited link. Therefore, considering that neonatal overfeeding induces obesity in adulthood by unknown mechanisms, in this study we examined the effects of early life overnutrition on the development of obesity and in particular on adipose tissue ghrelin signaling in young mice. Our data demonstrated that overnutrition during early life induces a significant increase in body weight of young mice, starting at 10 days, and this increase in weight persisted until adulthood (180 days of age). In these animals, blood glucose and visceral fat weight were found higher at 21 and 180 days when compared to the control group. Acylated ghrelin circulating levels were found lower in the young obese pups and adult obese mice. In addition, in white adipose tissue ghrelin receptor (GHS-R1a) expression increased and was associated to positive modulation of content and phosphorylation of proteins involved in cell energy store and use as AKT, PI3K, AMPK, GLUT-4, and CPT1. However adulthood overfeeding animals showed no significant difference in the content of GHS-R1a and protein AKT, PI3K, AMPK, GLUT-4, and CPT1. PPARγ content decreased in obese group at 21 and 180 days. Basically, we showed that adipose tissue metabolism is altered in early life acquired obesity and probably due to such modification a new pattern of ghrelin signaling pathway takes place.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-25T23:08:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 296784.pdf: 740676 bytes, checksum: 423c1e0faf1b1bddf291399fb30eb466 (MD5) / Nos últimos anos, grandes esforços têm sido deflagrados no sentido da elucidação dos mecanismos relacionados ao aparecimento e perpetuação da obesidade. Neste contexto, dois hormônios, a grelina e a adiponectina, estão intimamente relacionados ao controle da ingestão alimentar, e consequentemente ao aparecimento da síndrome metabólica, do diabetes mellitus e das complicações cardiovasculares. Com o intuito de aumentar a sensibilidade celular sistêmica à ação da insulina, e contrabalançar os efeitos deletérios da síndrome metabólica, a pioglitazona tem sido utilizada na prática clínica diária. Objetivos: Identificar o impacto de uma dieta hipercalórica e hiperlipídica (dieta de cafeteria) sobre a variação do peso corporal, a resistência à ação da insulina, os níveis séricos de adiponectina, grelina total e grelina acetilada. Analisar as consequências da administração de pioglitazona sobre os níveis de adiponectina, grelina total e grelina acetilada. Métodos: Estudo analítico experimental controlado e com intervenção, envolvendo um total de 24 ratos machos Wistar, distribuídos em 04 subgrupos de 06 animais: subgrupo cafeteria # SGC, recebeu dieta de cafeteria, ração e pioglitazona; subgrupo cafeteria controle - SGCC, recebeu dieta de cafeteria, ração e solução salina; subgrupo ração - SGR, recebeu ração e pioglitazona e subgrupo ração controle - SGRC, recebeu ração e solução salina. O estudo teve a duração de 5 semanas e o peso dos animais foi registrado semanalmente. Os níveis séricos de insulina, adiponectina e grelina foram determinados por ELISA, no momento do sacrifício. Na análise estatística foram empregados os testes ANOVA com correção de Bonferroni e t pareado. Resultados: Foi observado um aumento significativo do peso corporal ao longo do estudo em todos os subgrupos (P < 0,05). Quando o peso dos animais na semana 3, momento inicial da intervenção, foi comparado ao peso na semana 5, apenas os animais do SGCC apresentaram tendência a ganho de peso (P = 0,073). No SGCC a média de peso final foi significativamente maior do que nos SGR (P = 0,035) e SGRC (P = 0,017). As médias de glicemia e insulina, bem como o modelo de avaliação da homeostase para resistência à insulina (HOMA-IR) entre os subgrupos no final do acompanhamento não foram diferentes (P>0.05). Quanto à adiponectina sérica final, o SGR apresentou média significativamente maior do que os SGCC (P = 0,027) e SGRC (P = 0,014). Em relação à grelina total sérica final, o SGC apresentou média significativamente maior do que o SGR (P = 0,006). Quando avaliada a grelina acetilada sérica final, o SGC apresentou média significativamente maior do que os SGCC (P = 0,047) e SGR (P = 0,009). Conclusão: A dieta de cafeteria por 35 dias levou a uma média de peso superior nos animais a ela submetidos sem, no entanto, induzir a um aumento expressivo da resistência à ação da insulina. A pioglitazona aumentou os níveis de adiponectina nos ratos que receberam dieta balanceada e de grelina nos animais que receberam dieta de cafeteria. No entanto, os maiores níveis de grelina nestes animais parecem ter sido secundários à estabilização do ganho de peso nas semanas finais do tratamento.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / O excesso ou a privação de nutrientes em períodos específicos do desenvolvimento, tais como a lactação, estimulam alterações no metabolismo celular, por exemplo. Estas modificações perpetuam-se ao longo da vida e em conseqüência tornam o organismo mais suscetível ao aparecimento de patologias na idade adulta (Programação Metabólica). Estudamos a influência da grelina na secreção de insulina em camundongos Swiss de 120 dias submetidos à hiperalimentação na lactação. Para induzir a hiperalimentação as ninhadas foram reduzidas a 3 filhotes machos por lactante no 3o dia de vida pós-natal. As ninhadas controle foram ajustadas para 9 filhotes machos por lactante. Na idade adulta os animais hiperalimentados (AH) exibiram em comparação aos animais controle (AC) um incremento de 20% no peso corporal, maior índice de Lee (1705,63 g/mm + 29,3 vs 1374,10 g/mm + 54,9; p< 0,001), elevação da gordura corporal (31,0% + 4,6 vs 21,5% + 3,6; p< 0,01), aumento da gordura retroperitoneal (0,79 g + 0,1 vs 0,44 g + 0,1; p< 0,001), hiperglicemia de jejum (151,83 mg/ dl + 8,3 vs 118,0 mg/ dl + 1,0; p< 0,001), hiperinsulinemia de jejum (54,06 UI/ml + 2,3 vs 19,28 UI/ml + 1,53; p< 0,001) e hipogrelinemia de jejum (98,64 pg/ml + 56,5 vs 201,14 pg/ml + 46,4; p< 0,05). Os AH apresentaram maior secreção de insulina in vitro em presença de glicose aos 10 minutos (209,66 UI/ml + 46,5; p< 0,05), 30 minutos (441,88 UI/ml + 30,2; p< 0,05) e 60 minutos (214,34 UI/ml + 29,8) em comparação aos AC, respectivamente 86,90 UI/ml + 9,5; 74,31 UI/ml + 7,7 vs 27,45 UI/ml + 6,1; p< 0,05. As ilhotas pancreáticas dos AH adultos demonstraram em relação aos AC diminuição do consumo de O2 (1,76 pmols O2/ s. ilhota-1 + 0,4 vs 4,85 pmols O2/ s. ilhota-1 + 1,5; p< 0,001) e elevação do conteúdo do receptor de grelina GHSR1A (3,05 % + 2,13 vs 0,95 % + 0,1; p< 0,05). A grelina acilada estimulou a secreção de insulina in vitro dos AC aos 30 minutos (controle com grelina: 208,50 UI/ml + 40,85 vs controle sem grelina: 74,31 UI/ml + 7,7; p< 0,05) e diminuiu a razão do controle respiratório (controle com grelina: 1,45 + 0,2 vs controle sem grelina: 2,51 + 0,7; p< 0,05). Nos AH, a grelina acilada elevou o conteúdo de GLUT2 nas ilhotas pancreáticas em relação aos AC (hiperalimentados com grelina: 2,07 % + 0,5 vs controle com grelina: 0,85 % + 0,4; p< 0,01); entretanto a grelina não foi capaz de estimular a secreção de insulina nestes animais. Concluímos que a hiperalimentação na lactação associou-se ao aumento da gordura corporal e elevou a secreção de insulina na fase tardia do desenvolvimento. A grelina acilada estimulou a secreção de insulina somente nos AC adultos. / Excess or lack of nutrients at specific times of development generates adaptive responses that can change the body causing the onset of chronic diseases in adulthood (Metabolic Programming). We studied the influence of the hormone ghrelin in insulin secretion of adult Swiss mice overfed during lactation. To induce early postnatal overnutrition, the litter size was reduced to 3 pups per litter at the 3rd day after birth. In the control group, the litter size was adjusted to 9 pups per litter. In adulthood, overfed group (OG) had an increase of 20% in body weight compared to control group (CG). OG had increased in Lee index (1705.63 g/mm + 29.3 vs 1374.10 g/mm + 54.9; p< 0.001), high body fat (31.0% + 4.6 vs 21.5% + 3.6; p< 0.01), and an elevated retroperitoneal fat (0.79 g + 0.1 vs 0.44 g + 0.1; p< 0.001), fasting hyperglycemia (151.83 mg/ dl + 8.3 vs 118.0 mg/ dl + 1.0; p< 0.001), high fasting insulinemia (54.06 UI/ml + 2.3 vs 19.28 UI/ml + 1.53; p< 0.001), and low fasting plasma ghrelin (98.64 pg/ml + 56.5 vs 201.14 pg/ml + 46.4; p< 0.05) compared to CG at 120 days. OG exhibited high insulin secretion in vitro at 10 minutes (209.66 UI/ml + 46.5), 30 minutes (441.88 UI/ml + 30.2), and 60 minutes (214.34 UI/ml + 29.8) compared to CG, respectively 86.90 UI/ml + 9.5; 74.31 UI/ml + 7.7 vs 27.45 UI/ml + 6.1; p< 0.05. Pancreatic islets from OG had a decrease of O2 consumption compared to CG (1.76 pmols O2/ s. islets-1 + 0.4 vs 4.85 pmols O2/ s. islets-1 + 1.5; p< 0.001) and an increased of GHSR1A content (3.05 % + 2.13 vs 0.95 % + 0.1; p< 0.05). Acylated ghrelin increased control groups insulin secretion in vitro at 30 minutes (CG with ghrelin: 208.50 UI/ml + 40.85 vs CG without ghrelin 74.31 UI/ml + 7,7; p< 0.05) and decreased the respiratory control ration (CG with ghrelin: 1.45 + 0.2 vs CG without ghrelin: 2.51 + 0.7; p< 0.05). Also acylated ghrelin increased the GLUT2 content of pancreatic islets from OG compared to CG, respectively 2.07 % + 0.5 vs 0.85 % + 0.4; p< 0.01; however acylated ghrelin was not able to stimulate insulin secretion in OG. We conclude that the overnutrition during lactation is associated with increased body fat percentage and changes in pancreatic &#946; cells in the late stage of development. Acylated ghrelin stimulated insulin secretion only in adult CG.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2013 / Made available in DSpace on 2013-06-26T01:28:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 316865.pdf: 16150225 bytes, checksum: 4f8c9c5a44ae5abaa7ac63e80b09f090 (MD5) / Introdução: A obesidade é um problema de saúde pública de âmbito global. A obesidade é multifatorial incluindo aspectos genéticos, hábitos alimentares e ações de governo. O tratamento da obesidade, no momento, é clínico com medicamentos e dietas ou cirúrgico. A cirurgia bariátrica é a melhor opção terapêutica em pacientes selecionados. Existem várias técnicas cirúrgicas que podem ser utilizadas. A gastrectomia vertical ou sleeve gastrectomy (SG) vem ganhando terreno por ser de fácil execução, baixos índices de complicações e com bons resultados em relação à perda ponderal. A SG além do seu mecanismo restritivo também atua por meio de mecanismos neuro-humorais. A grelina, um hormônio que induz à fome, é produzida em larga escala no fundo gástrico, que é removido nesta cirurgia. No entanto alguns autores mostraram resultados não tão favoráveis em relação à manutenção da perda de peso em longo prazo. Uma das explicações seria a de que a diminuição da grelina circulante poderia ser parcialmente anulada pelo aumento da sua produção por outros segmentos do tubo digestivo como o duodeno que é o segundo maior produtor deste peptídeo depois do estômago. Objetivo: Este trabalho experimental procurou estabelecer se haveria um aumento das células produtoras de grelina duodenais depois de uma SG em ratos Wistar em 30 e 60 dias depois da operação. Métodos: Ratos Wistar foram usados no experimento. Dois grupos de ratos operados 30 e 60 dias depois de uma SG tiveram segmentos duodenais removidos. Nesses espécimes foram contadas por microscopia ótica todas as células produtoras de grelina identificadas por imunoistoquímica e comparadas a contagens realizadas em segmentos duodenais de ratos não operados. Para diminuir vieses por diferenças no tamanho das peças foi criado um índice baseado no número de células de grelina encontradas em relação ao número de vilosidades do mesmo segmento que foi denominado índice de células de grelina (ICG). Análise estatística: Os ICG foram analisados por meio do teste estatístico ANOVA unicaudado e foi estabelecido um valor de p = 0,05. Resultados: Em números absolutos houve mais células de grelina imunopositivas nos grupos gastrectomizados, mas os ICG não tiveram significância estatística. Conclusão: Não foi evidenciado aumento das células de grelina no duodeno de ratos submetidos à SG em 30 e 60 dias depois da cirurgia quando comparados a ratos não operados.<br> / Abstract : Introduction: Obesity is a public health problem worldwide. In Brazil, paradoxically, health authorities face problems with obesity and starvation issues sometimes in the same geographic areas. Obesity is multifactorial, including genetic, feeding habits and governamental policies issues. Currently the treatment for obesity is medical with drugs, or surgical. Bariatric surgery is the best therapeutic option in selected patients. Several surgical techniques are currently used. The sleeve gastrectomy (SG) is recently gaining credit because its low complications indexes and execution easiness. This technique besides its restrictive mechanism also has a neuro-humoral effect. Ghrelin a hormone that induces hunger is produced in large scale by the gastric fundus, removed by SG. Some authors, however, published results not so satisfactory regarding the long term weight loss maintenance. A possible explanation, among others, is that the ghrelin levels would increase due to new cells in other tissues as the duodenum in a way to compensate for the massive lack of cells removed by the SG. Aim: This experimental study searched the possibility of a compensatory increase in the ghrelin cells in the duodenum of rats in 30 and 60 days after SG. Methods: Wistar rats were used in this experiment. Two groups of animals were operated 30 and 60 days after being submitted to SG and had segments of duodenum removed. In these specimens duodenal ghrelin immunopositive cells were counted and compared to counts in non gastrectomized rats. To minimize bias due to the differences of the specimens lengths an index was devised. It consisted in dividing the number of ghrelin cells by the number of villi in the segment where they were found. The index was named ghrelin cells index (GCI). Statistical Analysis: The GCI were studied by one-way ANOVA. The p value was established in 0,05. Results: The number of ghrelin cells was higher in the rats submitted to SG, but GCI showed no statistical significance. Conclusion: There was no increase in the number of duodenal ghrelin cells in the animals submitted to SG in 30 and 60 days after the procedure when compared to controls.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2012 / Made available in DSpace on 2013-07-16T04:42:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 313849.pdf: 1321173 bytes, checksum: 8d0f627f25cbefd2a70e226d23d6118b (MD5) / Introdução: Na atualidade o sobrepeso e a obesidade, induzidos pela dieta e pelo sedentarismo, são doenças muito prevalentes em vários países. Considerados uma epidemia mundial pela Organização Mundial da Saúde (OMS), são importantes fatores de risco para inúmeras afecções, entre elas as neoplasias colorretais. Estudos prévios sugerem que em portadores de obesidade ou sobrepeso há aumento da incidência desse tipo de neoplasia e a piora do prognóstico. Com a descoberta da grelina, em 1999, que é um hormônio orexígeno com potente ação sobre a liberação do hormônio do crescimento (GH) e atuação em diversos sistemas orgânicos, fisiológicos e na carcinogênese, desenvolveram-se diversas pesquisas para elucidar o seu papel e sua importância em todas essas funções. Recentemente, evidenciou-se aumento da expressão de grelina em amostras teciduais de neoplasias colorretais quando comparadas à tecidos colônicos normais. Objetivos: Investigar o impacto da dieta de cafeteria na expressão imuno-histoquímica retal da grelina e avaliar o tipo morfológico das células identificadas. Desenho do Estudo: Estudo analítico experimental do tipo corte transversal com intervenção. Método: Vinte e quatro ratos Wistar machos foram distribuídos em 4 subgrupos de 6 animais cada denominados: SGR1 (ração e água) e SGC1 (dieta de cafeteria, ração e água) por um período de 30 dias; SGR2 (ração e água) e SGC2 (dieta de cafeteria, ração e água) por um período de 60 dias. O peso dos animais e do reto amputado, o número e o tipo de células imunorreativas à grelina foram registrados e comparados entre os subgrupos. Na análise estatística foram utilizados os testes ANOVA com correção de Bonferroni, qui quadrado, teste t pareado e teste t de Student. Resultados: Houve aumento significativo do peso corporal em todos os subgrupos (P 0,001). O peso no dia da cirurgia foi significativamente maior na comparação do SGC2 com os demais subgrupos: SGR1 (P=0,003), SGC1 (P= 0,010) e SGR2 (P= 0,001). Não houve diferença na comparação da média do número absoluto de células imunorreativas (P= 0,685) e na comparação entre expressão e não expressão (P=0,330) entre os subgrupos, nem entre o peso final (P=0,993) e o peso retal (P= 0,230) com a imunoexpressão. Todas as células imunorreativas identificadas foram do tipo "fechado". Conclusão: Os resultados do presente estudo não demonstraram influência da dieta de cafeteria sobre o número de células retais imunorreativas à grelina quando comparado aos controles nem aos dois períodos de ingesta e apenas células imunorreatoras do tipo "fechado" foram identificadas no reto de ratos Wistar.<br> / Abstract : Introduction: Obesity and overweight induced by diet and lifestyle are considered a global epidemic by the World Health Organization (WHO), especially in western countries. They are important risk factors for several conditions, including colorectal cancer. Obese and overweight patients have already demonstrated an increased incidence and worse prognosis associated with colorectal cancer. Since discovery of ghrelin in 1999, which is a potent orexigenic hormone and releaser of the growth hormone (GH) that has many physiologic functions, several studies began to elucidate its role and importance in several areas including carcinogenesis. Recently it was demonstrated an increase on tissue ghrelin expression in colorectal cancers samples. Objectives: To investigate the impact of cafeteria diet on ghrelin expression in rectal tissue and identify the morphologic cell type. Study Design: Analytical and experimental transversal study with intervention. Methods: Twenty-four male Wistar rats were divided into 4 subgroups of 6 animals each: RCG1 (rat chow and water) and CAFG1 (cafeteria diet, rat chow and water) for a period of 30 days; RCG2 (rat chow and water) and CAFG2 (cafeteria diet, rat chow and water) for a period of 60 days. The animal and rectal weight, the number and the type of immunoreactive ghrelin cells were recorded and compared between the subgroups. ANOVA with Bonferroni correction, chi square, t student and paired t tests were applied. Results: There was a significant increase in body weight in all subgroups (P=0,001). The weight on the operation day was significantly higher in the CAFG2 in comparison with others subgroups: RCG1 (P=0,003), CAFG1 (P=0,010) and RCG2 (P=0,001). There was no difference in the total of immunoreactive cells (P=0,685), presence or absence of ghrelin expression between the subgroups (P=0, 330), nor in the final weight (P= 0,993) and rectal weight (P=0,230) in comparison with imunoexpression. All the immunoreactive cells identified were closed-type. Conclusion: The present study showed no influence of cafeteria diet on the amount of immunoreactive rectal cells of ghrelin when compared to controls and with two periods of exposure. Only one type (closed-type) of immunoreactive cells was expressed in the rectum.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / O excesso ou a privação de nutrientes em períodos específicos do desenvolvimento, tais como a lactação, estimulam alterações no metabolismo celular, por exemplo. Estas modificações perpetuam-se ao longo da vida e em conseqüência tornam o organismo mais suscetível ao aparecimento de patologias na idade adulta (Programação Metabólica). Estudamos a influência da grelina na secreção de insulina em camundongos Swiss de 120 dias submetidos à hiperalimentação na lactação. Para induzir a hiperalimentação as ninhadas foram reduzidas a 3 filhotes machos por lactante no 3o dia de vida pós-natal. As ninhadas controle foram ajustadas para 9 filhotes machos por lactante. Na idade adulta os animais hiperalimentados (AH) exibiram em comparação aos animais controle (AC) um incremento de 20% no peso corporal, maior índice de Lee (1705,63 g/mm + 29,3 vs 1374,10 g/mm + 54,9; p< 0,001), elevação da gordura corporal (31,0% + 4,6 vs 21,5% + 3,6; p< 0,01), aumento da gordura retroperitoneal (0,79 g + 0,1 vs 0,44 g + 0,1; p< 0,001), hiperglicemia de jejum (151,83 mg/ dl + 8,3 vs 118,0 mg/ dl + 1,0; p< 0,001), hiperinsulinemia de jejum (54,06 UI/ml + 2,3 vs 19,28 UI/ml + 1,53; p< 0,001) e hipogrelinemia de jejum (98,64 pg/ml + 56,5 vs 201,14 pg/ml + 46,4; p< 0,05). Os AH apresentaram maior secreção de insulina in vitro em presença de glicose aos 10 minutos (209,66 UI/ml + 46,5; p< 0,05), 30 minutos (441,88 UI/ml + 30,2; p< 0,05) e 60 minutos (214,34 UI/ml + 29,8) em comparação aos AC, respectivamente 86,90 UI/ml + 9,5; 74,31 UI/ml + 7,7 vs 27,45 UI/ml + 6,1; p< 0,05. As ilhotas pancreáticas dos AH adultos demonstraram em relação aos AC diminuição do consumo de O2 (1,76 pmols O2/ s. ilhota-1 + 0,4 vs 4,85 pmols O2/ s. ilhota-1 + 1,5; p< 0,001) e elevação do conteúdo do receptor de grelina GHSR1A (3,05 % + 2,13 vs 0,95 % + 0,1; p< 0,05). A grelina acilada estimulou a secreção de insulina in vitro dos AC aos 30 minutos (controle com grelina: 208,50 UI/ml + 40,85 vs controle sem grelina: 74,31 UI/ml + 7,7; p< 0,05) e diminuiu a razão do controle respiratório (controle com grelina: 1,45 + 0,2 vs controle sem grelina: 2,51 + 0,7; p< 0,05). Nos AH, a grelina acilada elevou o conteúdo de GLUT2 nas ilhotas pancreáticas em relação aos AC (hiperalimentados com grelina: 2,07 % + 0,5 vs controle com grelina: 0,85 % + 0,4; p< 0,01); entretanto a grelina não foi capaz de estimular a secreção de insulina nestes animais. Concluímos que a hiperalimentação na lactação associou-se ao aumento da gordura corporal e elevou a secreção de insulina na fase tardia do desenvolvimento. A grelina acilada estimulou a secreção de insulina somente nos AC adultos. / Excess or lack of nutrients at specific times of development generates adaptive responses that can change the body causing the onset of chronic diseases in adulthood (Metabolic Programming). We studied the influence of the hormone ghrelin in insulin secretion of adult Swiss mice overfed during lactation. To induce early postnatal overnutrition, the litter size was reduced to 3 pups per litter at the 3rd day after birth. In the control group, the litter size was adjusted to 9 pups per litter. In adulthood, overfed group (OG) had an increase of 20% in body weight compared to control group (CG). OG had increased in Lee index (1705.63 g/mm + 29.3 vs 1374.10 g/mm + 54.9; p< 0.001), high body fat (31.0% + 4.6 vs 21.5% + 3.6; p< 0.01), and an elevated retroperitoneal fat (0.79 g + 0.1 vs 0.44 g + 0.1; p< 0.001), fasting hyperglycemia (151.83 mg/ dl + 8.3 vs 118.0 mg/ dl + 1.0; p< 0.001), high fasting insulinemia (54.06 UI/ml + 2.3 vs 19.28 UI/ml + 1.53; p< 0.001), and low fasting plasma ghrelin (98.64 pg/ml + 56.5 vs 201.14 pg/ml + 46.4; p< 0.05) compared to CG at 120 days. OG exhibited high insulin secretion in vitro at 10 minutes (209.66 UI/ml + 46.5), 30 minutes (441.88 UI/ml + 30.2), and 60 minutes (214.34 UI/ml + 29.8) compared to CG, respectively 86.90 UI/ml + 9.5; 74.31 UI/ml + 7.7 vs 27.45 UI/ml + 6.1; p< 0.05. Pancreatic islets from OG had a decrease of O2 consumption compared to CG (1.76 pmols O2/ s. islets-1 + 0.4 vs 4.85 pmols O2/ s. islets-1 + 1.5; p< 0.001) and an increased of GHSR1A content (3.05 % + 2.13 vs 0.95 % + 0.1; p< 0.05). Acylated ghrelin increased control groups insulin secretion in vitro at 30 minutes (CG with ghrelin: 208.50 UI/ml + 40.85 vs CG without ghrelin 74.31 UI/ml + 7,7; p< 0.05) and decreased the respiratory control ration (CG with ghrelin: 1.45 + 0.2 vs CG without ghrelin: 2.51 + 0.7; p< 0.05). Also acylated ghrelin increased the GLUT2 content of pancreatic islets from OG compared to CG, respectively 2.07 % + 0.5 vs 0.85 % + 0.4; p< 0.01; however acylated ghrelin was not able to stimulate insulin secretion in OG. We conclude that the overnutrition during lactation is associated with increased body fat percentage and changes in pancreatic &#946; cells in the late stage of development. Acylated ghrelin stimulated insulin secretion only in adult CG.