A Doença de Alzheimer (DA) é a mais comum desordem neurodegenerativa e a principal causa de demência re lacionada a idade. Os números em crescimento de pessoas afetadas pela DA estão diretamente ligados ao aumento na expectativa de vida da população mundial. A DA, por se tratar de uma doença multifatorial, envolve fatores genéticos, moleculares e ambientais.As principais alterações fisiopatológicas, hoje alvos de estudos, são os emaranhados neurofibrilares, constituídos pela proteína tau hiperfosforilada e as placas senis, compostas pelo peptídeo beta-amilóide (Aβ). O peptídeo Aβ tem sido considerado o principal responsável pelos processos de disfunção sináptica, morte neuronal e consequente declínio cognitivo dos pacientes com DA. Diversos processos estão envolvidos na formação deste peptídeo, que uma vez formado desencadeia uma cascata de eventos que envolvem alterações na sinalização celular, ativação da neuroinflamação e geração de um desbalanço na produção de espécies reativas de oxigênio nas organelas presentes nos neurônios culminando na disfunção sináptica e morte celular. Apesar do intenso estudo sobre a fisiopatologia da DA observado nas últimas décadas, ainda não existe o conhecimento completo sobre as causas e sobre o mecanismo que levam a progressão da doença. Os receptores nicotínicos estão presentes no sistema nervoso e, de uma forma geral, são responsáveis pela liberação de neurotransmissores importantes para uma diversidade de processos cognitivos. O estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial estão correlacionados a um ciclo vicioso de desequilíbrio que desempenha um importante papel na patogênese da DA. Por isto, neste trabalho procuramos avaliar o efeito da nicotina em um modelo in vitro de toxicidade do peptideo Aß em cultura organotípica de hipocampo de ratos, bem como avaliar os efeitos desta droga sobre as proteínas relacionadas com a neurodegeneração, AKT e GSK-3ß . Além disso, avaliamos as alterações mitocondriais que a nicotina ocasionou em culturas organotipicas. Para isso, as culturas foram expostas ao peptideo Aß e á nicotina concomitantemente por um período de 48h. A morte celular foi aval iada a partir da incorporação do iodeto de propídeo, um marcador de morte de células principalmente em processo de necrose. As cul turas expostas ao peptídeo Aß quando tratadas com nicotina não apresentaram prevenção da morte celular. A nicotina não teve efeito sobre a fosforilação das proteínas AKT e GS K-3ß. através da análise obtida por Western blotting. Entretanto, na análise real izada por citometria de fluxo, utilizando as sondas mitocondriais MitoTracker® e MitoSOX®, observamos um aumento na produção do ânion superóxido, bem como uma diferença na massa mitocondrial nas culturas expostas ao peptideo com nicotina. / Alzheimer's Disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and the leading cause of age-related dementia. The growing numbers of people affected by AD are directly linked to the increase in life expectancy of the world population. The AD, because it is a multifactorial disease, involving genetic, molecular and environmental factors. The main pathophysiological changes, today object of studies, are the neurofibrillary tangles formed by the hyperphosphorylated tau protein and the senile plaques, composed of the betaamyloid peptide (Aß). The Aß peptide has been considered the main responsible for synaptic dysfunction processes, neuronal death and consequent cognitive decline in AD patients. Several processes are involved in the formation of this peptide, which once formed triggers a cascade of events that involve alterations in cell signaling, activation of neuroinflammation and generate an imbalance in the production of reactive oxygen species in the organelles present in neurons culminating in synaptic dysfunction and cell death. Despite the intense study of the pathophysiology of AD observed in recent decades, there is still no complete knowledge about the causes and the mechanisms that lead to disease progression. Nicotinic receptors are present in the nervous system and, in general, are responsible for the release of neurotransmitters important for a variety of cognitive processes. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction is correlated to a vicious circle of imbalance plays an important role in the pathogenesis of AD. Therefore, in this study we evaluated the effect of nicotine on a model in vitro toxicity of Aß peptide in organotypic culture in rat hippocampus, and to evaluate the effects of this drug on proteins related to neurodegeneration, Akt and GSK-3β. In addition, we evaluated the mitochondrial alterations that nicotine caused in organotypic cultures. For this, the cultures were exposed to the Aß-peptide and nicotine concomitantly for a period of 48h. Cell death was evaluated from the incorporation of propidium iodide, a marker of cell death mainly in necrosis process. Cultures exposed to Aß peptide when treated with nicotine did not show any preventing cell death. Nicotine had no effect on the phosphorylation of Akt and GSK-3β protein, obtained through the analysis by Western blotting. However, the analysis performed by flow cytometry using the mitochondrial probe MitoTracker® and MitoSOX®, an increase in the production of superoxide anion as well as a difference in mitochondrial mass in peptide cultures exposed to nicotine.

O hipocampo é uma das principais estruturas relacionada aos processos de aprendizado e memória e também ao envelhecimento cerebral. Os astrócitos são células dinâmicas que mantém a homeostase cerebral, regulando sistemas de neurotransmissores, processamento da informação sináptica, metabolismo energético, liberação de fatores tróficos, defesas antioxidantes e resposta inflamatória. Considerando a relevância dessa estrutura cerebral e também a fundamental importância dos astrócitos para manutenção das condições fisiológicas do sistema nervoso central, nesse trabalho nós aprimoramos o estudo de um modelo de cultura de astrócitos hipocampais de ratos Wistar adultos (90 dias) e envelhecidos (180 dias), previamente padronizado pelo grupo. Observamos aqui a alteração da expressão dos principais marcadores gliais, em função da idade: proteína glial fibrilar ácida (GFAP), vimentina, transportadores de glutamato (GLAST e GLT-1) e enzima glutamina sintetase (GS). Além disso, também observamos alterações na liberação de GDNF, BDNF, S100B e TGF-β dependente da idade. Esses astrócitos ainda apresentaram parâmetros de estresse oxidativo/nitrosativo aumentados com o envelhecimento cerebral com simultânea disfunção mitocondrial e da enzima NADPH oxidase (NOX). Ainda em relação à homeostase redox, foram observadas disfunções nas enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa (GSH) em função da idade. Os astrócitos maduros também desencadearam uma resposta inflamatória distinta dos astrócitos de animais neonatos com aumento dos níveis de citocinas proinflamatórias como TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18 e MCP-1. Os principais mecanismos associados a alterações gliais em função da idade em cultura de astrócitos hipocampais envolve as vias de sinalização NFkB, p38, Nrf-2 e HO-1. Essas vias de sinalização estão relacionadas à homeostase redox e resposta inflamatória. Esses resultados reforçam o papel dos astrócitos hipocampais como alvo para o entendimento dos mecanismos envolvendo o envelhecimento cerebral bem como desordens neurológicas relacionadas a ele. / The hippocampus is one of the structures more closely related to behavior, neurochemical and cellular alterations during aging. Astrocytes are dynamic cells that maintain brain homeostasis by regulating neurotransmitter systems, synaptic information processing, energy metabolism, release of trophic factors, antioxidant defense and inflammatory response. Considering the importance of this brain structure and also the astrocyte importance for maintenance physiological conditions of the central nervous system, in this work we have improved the study of hippocampal astrocytes culture model of adult Wistar rats (90 days) and aged (180 days), previously standardized by the group. Here we see the age-dependent changes of expression of the major glial markers: glial fibrillary acidic protein (GFAP), vimentin, glutamate transporters (GLAST and GLT-1) and glutamine synthetase (GS).The GDNF, BDNF, S100B protein and TGF-β also changed their release with age. Astrocytes showed an age-dependent increase in oxidative/nitrosative stress with significant mitochondrial and NADPH oxidase (NOX) dysfunction. Furthermore, alterations related to age in superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx) activities and glutathione (GSH) levels contribute to impaired redox state. Astrocytes also displayed age-dependent inflammatory response with augment of proinflammatory cytokine levels such as TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18 and chemokine MCP-1. The putative mechanisms associated to age-dependent changes in glial functionality in hippocampal astrocyte cultures involve NFκB, p38, Nrf-2 and HO-1 pathways. These signaling pathways are critical to interconnect redox homeostasis and inflammatory response. These results reinforce the role of hippocampal astrocytes as target for understanding mechanisms involved in aging and age-related neurological disorders.

A hipóxia-isquemia (HI) encefálica neonatal causa diversas seqüelas motoras e cognitivas permanentes devido à grande degeneração celular que ocorre no encéfalo dos neonatos. Esse dano é progressivo e gera atrofias visíveis em diversas estruturas encefálicas, principalmente hipocampo, estriado e córtex cerebral. Um estudo recente do nosso grupo de pesquisa mostrou que o tratamento com ácido fólico (AF) reverteu o déficit cognitivo e a diminuição da atividade da enzima Na+, K+-ATPase, em ratos submetidos à HI neonatal. Assim, buscando compreender melhor a possível eficácia do ácido fólico em tratar e/ou prevenir o dano causado pela HI neonatal, o objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos do tratamento com ácido fólico na degeneração celular na região CA1 do hipocampo dorsal 24 horas após o evento lesivo e em diferentes marcos do desenvolvimento de animais submetidos à hipóxia-isquemia neonatal. Foram utilizados ratos Wistar de ambos os sexos que foram submetidos ao modelo de Levine-Rice no 7º dia de vida pós-natal, sendo divididos em quatro grupos experimentais: 1) controle tratado com salina (CTS); 2) controle tratado com ácido fólico (CTAF); 3) HI tratado com salina (HIS); 4) HI tratado com ácido fólico (HIAF). Os animais receberam uma dose intraperitoneal de AF (0,011 μmol/g de peso corporal) 24 horas antes, imediatamente antes e 24 horas após a HI ou, diariamente, até o 14° DPN. Não foram encontradas diferenças na quantificação de células imunomarcadas para caspase-3 clivada pela técnica de imunoistoquímica, porém na avaliação da densidade celular observou-se uma diminuição de células no grupo HIS 13 quando comparado com os grupos CTAF e HIAF no hipocampo direito. Tanto na análise qualitativa quanto quantitativa da ultraestrutura dos neurônios piramidais da região CA1 hipocampal também foi possível encontrar uma importante degeneração celular nos grupos submetidos à HI neonatal, predominantemente caracterizada pelo padrão necrótico, porém no grupo tratado com AF essa degeneração foi menos expressiva. Quanto aos marcos do desenvolvimento, não verificou-se diferença nem pela lesão nem pelo tratamento. A partir desse estudo, portanto, podemos concluir que 24h após a HI ocorre diminuição da densidade celular e evidente processo lesivo ao tecido hipocampal, mais expressivamente por necrose. Ainda, a suplementação com ácido fólico foi capaz de reduzir e/ou prevenir o dano celular na região CA1 do hipocampo ipsilateral à oclusão arterial. / Neonatal hypoxia-ischemia (HI) causes diverse permanent motor and cognitive sequelae due to extensive cellular degeneration that occurs in the brain of neonates. This damage is progressive and generates visible atrophy in several brain structures, particularly the hippocampus, cerebral cortex and striatum. A recent study from our research group demonstrated that treatment with folic acid (FA) reversed cognitive deficits and decreased activity of the enzyme Na+, K+-ATPase in rats submitted to neonatal HI. Thus, in order to better understand the possible effectiveness of folic acid in recovering and / or preventing the damage caused by neonatal HI, the aim of this study was to evaluate the effects of treatment with folic acid on cell degeneration in the CA1 region of the dorsal hippocampus 24 hours after neonatal hypoxia-ischemia and at different developmental milestones of animals submitted to neonatal hypoxia-ischemia. Wistar rats of both sexes were submitted to the Levine - Rice model on the 7th postnatal day, being divided into four experimental groups: 1) control treated with saline (CTS); 2) control treated with folic acid (CTAF); 3) HI treated with saline (HIS) 4) HI treated with folic acid (HIAF). Animals received an intraperitoneal dose of FA (0.011μmol/g of body weight) 24 hours before, immediately before and 24 hours after the HI. No differences were found in the quantification of positive cells for cleaved caspase-3 by immunohistochemistry, but in the assessment of cell density was observed a decrease of cells in the HIS group when compared with the CTFA and HIFA groups in the right hippocampus. In the analysis of the ultrastructure of pyramidal neurons of the 15 hippocampal CA1 region was also possible to find an important cellular degeneration in the groups subjected to neonatal HI, predominantly characterized by necrotic pattern, but in the group treated with FA this degeneration was less expressive. As for developmental milestones, no significant difference was observed either by injury or by treatment. Concluding, 24 hours after HI occurs decreased cell density and evident degeneration process to hippocampal tissue, most significantly with death by necrosis. Yet, supplementation with folic acid was able to reduce and / or prevent cell damage in the CA1 region of the hippocampus ipsilateral to the arterial occlusion.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:45:06Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011 / Diversos estudos sugerem a existência de múltiplos sistemas de memória. Tanto em humanos, como em animais experimentais, existem evidências de que a aprendizagem espacial depende da integridade do hipocampo. Já a aprendizagem egocêntrica depende do estriado e estruturas relacionadas. No presente estudo, utilizou-se a tarefa de discriminação no labirinto em T, que é um dos paradigmas experimentais no qual a contribuição destes sistemas neurais pode ser observada. Esta tarefa implica na utilização de um labirinto em T, no qual os ratos são treinados a ir para o lado esquerdo ou direito para obter uma recompensa. Os animais podem realizar a tarefa utilizando as diferentes estratégias de aprendizagem que dependem do hipocampo e do estriado. Uma vez que a ACh parece exercer um importante papel na modulação destes sistemas de memória, o presente estudo investigou a participação do sistema colinérgico central nas estratégias utilizadas por ratos, durante a aprendizagem da tarefa de discriminação no labirinto em T. Os resultados obtidos mostraram que há, respectivamente, uma dupla dissociação dos efeitos da escopolamina no hipocampo e no estriado nas tarefas de discriminação espacial e egocêntrica no labirinto em T. A administração da escopolamina diretamente no hipocampo dorsal causou prejuízo no desempenho dos ratos submetidos à versão espacial da tarefa de discriminação no labirinto em T, mas não afetou a versão egocêntrica, quando esta foi realizada na ausência de pistas espaciais. Já a administração da escopolamina na região dorsolateral do estriado prejudicou a versão egocêntrica, sem interferir na versão espacial da tarefa de discriminação do labirinto em T. No entanto, quando os animais dispuseram de ambos os tipos de estratégias para realizar a tarefa, a escopolamina não afetou o seu desempenho. Em conjunto, esses resultados indicam que sistema colinérgico central exerce uma função modulatória sobre o hipocampo e o estriado, corroborando a existência de sistemas múltiplos de memória. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:45:20Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012 / Diversos estudos mostram que a falta de sono interfere na formacao de novas memorias, especialmente as dependentes do hipocampo. Em consonancia, ha trabalhos que mostram que a privacao de sono (PS) interfere sobre o ritmo teta hipocampal (4 a 12 Hz), mas nao ha dados consistentes sobre seus efeitos durante a aprendizagem de tarefas de memora. Ha evidencias indiretas que sugerem o envolvimento de receptores glutamatergicos ionotropicos do tipo AMPA, que constituem um fator essencial tanto para a aprendizagem de tarefas como para a plasticidade hipocampal. Tratamentos com farmacos que atuam sobre os receptores AMPA tem se mostrado eficazes na prevencao de prejuizos de memoria induzidos por patologias neurais, bem como na modulacao do ritmo teta hipocampal. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar o envolvimento dos receptores AMPA hipocampais sobre os prejuizos de memoria de ratos, induzidos pela privacao de sono. Na primeira etapa, foram realizadas analises da marcacao autorradiografica de receptores AMPA e da transcricao da subunidade GluR1 apos a privacao de sono, bem como experimentos farmacologicos com potenciador (aniracetam) e antagonista (GYKI 52466) de receptores AMPA, com o proposito de prevenir os prejuizos apresentados por ratos privados de sono na tarefa de esquiva inibitoria. Na segunda etapa, foi realizada a caracterizacao do ritmo teta hipocampal e seus subtitpos (teta tipo 1 e tipo 2) durante uma tarefa de reconhecimento de objetos em apos PS. Na primeira etapa, foi observado uma diminuicao da marcacao autorradiografica de receptores AMPA especificamente na formacao hipocampal de ratos privados de sono por 96 h, que se normaliza com uma recuperacao de sono por 24 h. Por outro lado, nao foram encontradas alteracoes na hibridizacao in situ da subunidade GluR1 hipocampal. Dados de experimentos farmacologicos mostraram que a administracao aguda de aniracetam (100 mg/kg) foi eficaz na prevencao de prejuizo de desempenho de esquiva inibitoria de ratos privados de sono, ao passo que tratamentos agudo e cronico com GYKI 52466 nao surtiram efeito. Na segunda etapa, ratos com implantes de eletrodos na formacao hipocampal desempenharam uma tarefa de reconhecimento de objetos apos PS de 72 h, e apresentaram prejuizo nessa condicao. A analise da potencia do ritmo teta hipocampal mostrou que o ritmo teta tipo 2 esta reduzido durante o treino da tarefa, e que se normaliza na ocorrencia do teste apos a recuperacao de sono. A partir dos dados obtidos nas duas etapas, conclui-se que: 1) a privacao de sono reduz a marcacao de receptores AMPA hipocampais, por meio de modificacoes pos-transcricionais de suas subunidades, e que a recuperacao de sono normaliza esse efeito; 2) o potenciador aniracetam previne o prejuizo de memoria de ratos privados de sono na tarefa de esquiva inibitoria; 3) a privacao de sono modifica o ritmo teta hipocampal durante a aprendizagem de uma tarefa de reconhecimento de objetos, e sugere a participacao dos receptores AMPA hipocampais nessa condicao / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / O condicionamento de medo e um dos modelos animais de memoria emocional mais utilizados atualmente para se estudar mecanismos subjacentes aos processos mnemonicos. Neste modelo um pareamento de um estimulo neutro com um estimulo aversivo torna o primeiro preditor do segundo e, por sua vez, adquire caracteristicas aversivas tambem. Muitas evidencias tem mostrado uma participacao critica da amigdala nesse modelo, mais especificamente, seus nucleos lateral, basal e central. Na versao contextual do condicionamento de medo, no qual o ambiente e o estimulo neutro inicial, tem-se mostrado tambem um envolvimento do hipocampo, que geralmente esta envolvimento com memoria espacial. Recentes evidencias sugerem que, nesta tarefa, hipocampo e amigdala interagem, influenciando processos de plasticidade sinaptica um do outro, influenciando a expressao de genes de expressao imediata. Neste estudo, nos injetamos o antagonista do receptor NMDA, AP5, no hipocampo dorsal de ratos wistar logo antes do condicionamento de medo ao contexto. Apos o condicionamento, metade dos animais foi testada 48 horas depois e metade foi submetida a um processo de perfusao e processamento imunohistoquimico para CREB e pCREB. Nossos resultados mostraram que o condicionamento de medo o contexto aumenta a taxa de pCREB de maneira especifica ao aprendizado associativo, e que o bloqueio de receptores NMDA do hipocampo por AP5 nao so diminui o comportamento de medo dos animais como tambem diminui a taxa de pCREB nos nucleos lateral, basal e central da amigdala. Nossos resultados sugerem que a atividade dos receptores NMDA hipocampais influencia a inducao de plasticidade sinaptica na amigdala apos o condicionamento de medo ao contexto / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-08-10T18:53:50Z No. of bitstreams: 1 Publico-07.pdf: 1916169 bytes, checksum: 2400afb96d8552727dcf94e1fa4e3a60 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-08-10T18:55:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Publico-07.pdf: 1916169 bytes, checksum: 2400afb96d8552727dcf94e1fa4e3a60 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-10T18:55:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Publico-07.pdf: 1916169 bytes, checksum: 2400afb96d8552727dcf94e1fa4e3a60 (MD5) Previous issue date: 2007 / Objetivo: Padronização de medidas volumétricas do lobo temporal anterior e hipocampo, direitos e esquerdos em crianças com o propósito de estudar as estruturas que são fundamentais no sistema límbico. Métodos: Foram selecionadas crianças, do ambulatório da Neuropediatria, sem alterações neurológicas que realizaram ressonância magnética de crânio, e que apresentavam cefaléia crônica diária, com exame normal. Neste grupo além do exame de rotina foram realizadas seqüências para o lobo temporal. O grupo de estudo consistiu de 47 pacientes, com idades entre 6 e 10 anos de ambos os sexos. As medidas de volume do lobo temporal anterior e hipocampo, bilateral, foram realizadas utilizando a estação de trabalho (Workstation) e os volumes foram calculados em Cm3 , O método de medida de volume foi feito por traçado da borda dos lobos temporais anteriores e hipocampo, com imagens de reformatação coronal e axial oblíquas de seqüências 3D ponderadas em T1, e obtidas com 1,5 mm de espessura. Por causa de que pode haver diferencias do volume hipocampal e do lobo temporal anterior, com respeito à idade, foi utilizado o método da esfera para a normatização dos volumes dos hipocampos e dos lobos temporais pediátricos Todos eles apresentavam exame clínico e neuropsiquiátrico normal e em nenhum havia antecedentes de convulsões nem de ingestão prolongada de glucocorticoides. Os estudos foram vistos consecutiva ou simultaneamente por um médico radiologista em duas ocasiões, numa estação de trabalho e de idêntico modo. Os resultados se tabularam tendo em conta o perímetro cefálico, idade, e os volumes obtidos, e foram analisados mediante regressão simples sem transformarem variáveis, tomando como dependente a idade entre 6 a 10 anos, e como variáveis dependentes ao volume do lobo temporal anterior e hipocampo em ambos os sexos. Foram medidas as áreas do corpo caloso e da protuberância da ponte, assim como a distância antero-posterior da ponte cerebral, isto com o intuito de correlacionar estas medidas com o volume cerebral. Discussão: Foi achada uma boa correlação entre o perímetro cefálico e o volume cerebral. O anterior demonstra que o perímetro cefálico já é parte do volume cerebral. Não foi achada correlação entre o volume do lobo temporal e hipocampo com o volume cerebral. Conclusão: Foi observada uma associação significante do volume cerebral com três variáveis (altura cerebral no corte coronal, área cerebral em corte axial e o perímetro cefálico). A normatização por medidas volumétricas do lobo temporal anterior e do hipocampo precisa continuar sendo estudadas para obter uma padronização adequada. / Purpose: To evaluate for volumetric measures the lobule temporal and hippocampus, rights and left in children without neurological illnesses or that they do not present epileptic manifestations originated of the mesial lobule temporary of hippocampus, respective. Methods: Children had been selected, of the clinic of the headache without neurological alterations that had carried through magnetic resonance of skull, and that they presented daily chronic headache. In this group beyond the routine examination sequences for the lobule temporal had been carried through. The group of study consisted of 47 patients, with ages between 6 and 10 years fulfilled, and different sexes. The measures of volume of the lobule temporal anterior and hippocampus, bilateral, had been carried through using the Workstation and the volumes had been calculated in Cm3 , The method of measure of volume was made by tracing of the edge of lobule temporal and hippocampus, with images of coronal and axial reformatação oblique lines of sequences 3D weighed in T1, and gotten with 1,5 mm of thickness. All they presented clinical examination normal and in none it had antecedents neither of convulsions nor of drawn out ingestion of glucocorticoides. The studies had been seen consecutively or simultaneously by a medical radiologist in two occasions, in a table of work and identical way. The results if had tabulated having in account the cephalic perimeter, the age, and volumes, and had been analyzed by means of simple regression without transforming of variables, taking as dependent the age enters the 6 and 10 years, and as variables dependents to the volume of the lobule temporal anterior and the hippocampus in both the sexes. The areas of the corpus callosum and the lump had been measured of the Ponte, as well as in the distance anterior-posterior of Ponte, this with intention to correlate these measures with the cerebral volume. Discussion: It was found a good correlation between the cephalic perimeter and the cerebral volume. It demonstrates that the cephalic perimeter is already part of the cerebral volume. There was not found a correlation between the volume of the lobule temporal and hippocampus and the cerebral volume. Conclusion: a significant association of the cerebral volume with three variables was observed (cerebral height in the coronal cut, cerebral area in axial cut and the cephalic perimeter). The normatization for volumetric measures of the lobule temporal and hippocampus needs to be studied to get an adequate standartization.

Submitted by Diogo Misoguti (diogo.misoguti@gmail.com) on 2017-12-20T10:31:42Z No. of bitstreams: 1 Tese-15850.pdf: 1452320 bytes, checksum: 5fdc2d87485efb0b40058c462ae81ca6 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-20T10:31:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese-15850.pdf: 1452320 bytes, checksum: 5fdc2d87485efb0b40058c462ae81ca6 (MD5) Previous issue date: 2013 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Diversos estudos sugerem a existência de múltiplos sistemas de memória, que interagem entre si, de forma competitiva ou comparativa. Existem evidências de que os processos de aprendizagem e memória dependem da integridade do hipocampo, estriado e córtex pré-frontal. Já foi demonstrado que essas três estruturas estão envolvidas com o condicionamento de medo, uma tarefa comportamental que avalia a memória. Durante o treino da tarefa de condicionamento de medo, utiliza-se um choque nas patas que pode ser pareado com o ambiente (contexto foreground; CMC) ou com um estímulo discreto, como um som (nesse caso, o condicionamento do contexto fica em segundo plano, chamado de contexto background; CMS). Outra maneira de se estudar a memória é por meio da biologia molecular, estudando genes relacionados a plasticidade neural, como os genes de expressão imediata. No entanto, o papel do estriado no condicionamento de medo ao som (CMS) ainda não totalmente esclarecido. Nosso objetivos foi avaliar a expressão dos genes de expressão imediata após uma tarefa de memória no estriado. No presente estudo, o hipocampo foi inativado com AP-5 a fim de se verificar a possível interação entre estruturas cerebrais, através da análise dos genes de expressão imediata (IEGs) c-fos, Egr-1 e Arc no hipocampo, estriado e córtex pré-frontal após o treino da tarefa de CMS. Na primeira etapa do estudo, foi possível observar que o AP-5 causou um prejuízo no CMC, mas não no CMS. Na segunda etapa do estudo, verificamos a expressão gênica (por meio da técnica de PCR em tempo real) e protéica (por meio da técnica de westen blot) dos IEGS 30 e 90 minutos após o treino do CMS. Quando o CMS fosse realizado e o hipocampo estivesse inativado com AP-5, era de se esperar que a participação contextual fosse menor; assim, a participação do estriado nesse tipo de condicionamento poderia ser melhor estudada. No entanto, os nossos dados sugerem que a administração de AP-5 no hipocampo não interfere com a expressão proteica de c-fos, egr1 e arc no estriado, já que os grupos de animais que receberam AP-5 são iguais aos seus grupos controles que receberam salina. Além disso, a administração de AP-5 diretamente no hipocampo aumentou a expressão gênica dos IEGs 30 minutos depois da tarefa. Por fim, os dados mostram que os grupos que receberam o pareamento e o grupo só exposto ao ambiente apresentam uma menor expressão protéica relativa de EGR1 quando comparado aos animais que só receberam a administração de droga. Uma menor expressão dos IEGs pode estar relacionada com o funcionamento da via neuroanatômica do estriado, relacionado com o padrão de ativação dos neurônios dopaminérgicos, que modificaria a plasticidade sináptica no estriado. O presente estudo mostra como as estruturas relacionadas à memória e à aprendizagem, como o estriado e córtex pré-frontal estão envolvidas na tarefa do condicionamento de medo ao som. / Several studies suggest the existence of multiple memory systems that interact in a competitive or comparative way. There are evidences that the processes of learning and memory depend on the integrity of the regions of the hippocampus, striatum and prefrontal cortex. It has been shown that these three structures are involved in fear conditioning, a task that evaluates emotional memory. During the training of fear conditioning task, a footshock can be paired with the environment (context foreground; CFC) or a cued stimulus such as a sound (in this case, the conditioning of the context is secondary, called contextual background; TFC). This memory can also be evaluated by techniques of molecular biology, studying genes involved in neural plasticity, such as the expression of immediate early genes (IEGs). Our hypothesis was to evaluate the expression of IEGs after an aversive memory task. In the present study, the hippocampus was inactivated with administration of AP-5, a glutamate antagonist, in order to verify the possible interaction between these brain structures by analyzing the IEGs c-fos, Egr1 and Arc in the hippocampus, prefrontal cortex and striatum after TFC training task. In the first part of the study, it was observed that the AP-5 impairs CFC, but not TFC. In the second part of the study, we evaluated gene expression (by real-time PCR) and protein expression (by Western blot) of IEGs 30 and 90 minutes after TFC training. When TFC was performed and the hippocampus was inactivated with AP-5, it was expected a lesser contextual participation, so the participation of the striatum in this type of conditioning could be better studied. However, our data suggests that administration of AP-5 in the hippocampus do not interfere with the expression of c-fos, Egr1 and Arc in striatum, hippocampus and prefrontal cortex, since groups of animals that received AP-5 have similar expression when compared to control groups that received saline. Furthermore, administration of AP-5 directly in the hippocampus increased gene expression of IEGs in this structure 30 minutes after TFC training. Finally, the data shows that paired group and context and sound-exposed group have a lower relative EGR1 protein expression when compared to animals that were not subjected to any Several studies suggest the existence of multiple memory systems that interact in a competitive or comparative way. There are evidences that the processes of learning and memory depend on the integrity of the regions of the hippocampus, striatum and prefrontal cortex. It has been shown that these three structures are involved in fear conditioning, a task that evaluates emotional memory. During the training of fear conditioning task, a footshock can be paired with the environment (context foreground; CFC) or a cued stimulus such as a sound (in this case, the conditioning of the context is secondary, called contextual background; TFC). This memory can also be evaluated by techniques of molecular biology, studying genes involved in neural plasticity, such as the expression of immediate early genes (IEGs). Our hypothesis was to evaluate the expression of IEGs after an aversive memory task. In the present study, the hippocampus was inactivated with administration of AP-5, a glutamate antagonist, in order to verify the possible interaction between these brain structures by analyzing the IEGs c-fos, Egr1 and Arc in the hippocampus, prefrontal cortex and striatum after TFC training task. In the first part of the study, it was observed that the AP-5 impairs CFC, but not TFC. In the second part of the study, we evaluated gene expression (by real-time PCR) and protein expression (by Western blot) of IEGs 30 and 90 minutes after TFC training. When TFC was performed and the hippocampus was inactivated with AP-5, it was expected a lesser contextual participation, so the participation of the striatum in this type of conditioning could be better studied. However, our data suggests that administration of AP-5 in the hippocampus do not interfere with the expression of c-fos, Egr1 and Arc in striatum, hippocampus and prefrontal cortex, since groups of animals that received AP-5 have similar expression when compared to control groups that received saline. Furthermore, administration of AP-5 directly in the hippocampus increased gene expression of IEGs in this structure 30 minutes after TFC training. Finally, the data shows that paired group and context and sound-exposed group have a lower relative EGR1 protein expression when compared to animals that were not subjected to any / FAPESP: 2008/04305-2

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-04-28 / A epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) é a forma mais freqüente de epilepsia focal refratária ao tratamento farmacológico em adultos. O achado anatomopatológico mais comum é a esclerose hipocampal (EH), caracterizada por perda neuronal e gliose, especialmente no setor de Sommer (CA1 e prosubiculum) e na região hilar (CA4), com relativa preservação de CA2, subiculum e camada granular do GD. O diagnóstico da EH pela RM se traduz por diminuição do volume e/ou aumento do sinal hipocampal nas seqüências ponderadas em T2 ou na seqüência FLAIR, podendo ser acompanhados de modificação no formato e na estrutura interna do hipocampo. Este trabalho pretende realizar o co-registro de imagens obtidas por ressonância magnética e os achados histopatológicos de hipocampos escleróticos de pacientes com ELTM. Foram utilizados hipocampos de pacientes com ELTM submetidos a cirurgia e indivíduos necropsiados (controles). Em um primeiro momento os hipocampos controle foram utilizados na adequação técnica do protocolo, que em seguida foi aplicado aos casos de ELTM. Foram obtidas imagens histológicas e de RM e gerados volumes 3D. O co-registro desses volumes foi obtido utilizando pontos de referência (“landmarks”). A quantidade de pontos de referência nos controles foi em média 16 (dezesseis) e nos hipocampos escleróticos foram feitos testes com 9, 16 e 32 pontos. Baseados nesses resultados foi possível determinar coordenadas espaciais comuns às imagens de microscopia e de RM, a fim de permitir correlações ponto-à-ponto. Com relação aos hipocampos escleróticos, obtivemos resultados satisfatórios, porém com uma qualidade inferior em relação aos controles. / The mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is the most frequent form of refractory epilepsy in adults. The most common pathological finding is the hippocampal sclerosis (HS), characterized by neuronal loss and gliosis, especially in the Sommer sector (CA1 and prosubiculum) and the hilar region (CA4), with relative preservation of CA2, subicullum and granular layer of DG. The diagnosis of HS by MRI is characterized by an increased volume and/or decreased hippocampal signal on T2 weighted or FLAIR sequence, and may be accompanied by changes in shape and internal structure of the hippocampus. This works aims to achieve the co-registration of images obtained by magnetic resonance and histopathological findings in sclerotic hippocampi of MTLE patients. We used hippocampi of MTLE patients subjected to surgery and necropsy cases (controls). Firstly, control hippocampi were used for technical adjustments of the protocol, which was than applied to MTLE cases. 3D volumes were obtained from histological and MR images. The co-registration of theses volumes was obtained by using reference points (landmarks). The mean number of landmarks in control cases was 16 (sixteen) and, in sclerotic hippocampus, tests were made using 9, 16 e 32 points. Based on the results, it was possible to establish common spatial coordinates for histological and MR images, in order to allow point-to-point correlations. Satisfactory results were obtained with sclerotic hippocampi, although with less quality / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-11-26. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:56Z : No. of bitstreams: 1 Publico-11799a.pdf: 349560 bytes, checksum: cca4bdf72b1818d4420ba1d77b40d5ab (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:56Z : No. of bitstreams: 2 Publico-11799a.pdf: 349560 bytes, checksum: cca4bdf72b1818d4420ba1d77b40d5ab (MD5) Publico-11799b.pdf: 1411368 bytes, checksum: 7647f02bc586bb75d8a3063fe4c079b7 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:56Z : No. of bitstreams: 3 Publico-11799a.pdf: 349560 bytes, checksum: cca4bdf72b1818d4420ba1d77b40d5ab (MD5) Publico-11799b.pdf: 1411368 bytes, checksum: 7647f02bc586bb75d8a3063fe4c079b7 (MD5) Publico-11799c.pdf: 1827462 bytes, checksum: f22b15b6532e13ed81fcb5cc03bd94d3 (MD5). 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Um dos principais mecanismos de regulação da síntese protéica é a fosforilacão do fator de iniciação eIF2α. O aumento de fosforilação de eIF2α leva ao bloqueio do início de tradução geral da célula e tradução de genes específicos a exemplo do ATF4 (fator de ativação transcricional 4). Há 4 cinases específicas que fosforilam eIF2α, cada uma ativada sob condições distintas de estresse. A cinase GCN2, por exemplo, está presente em abundância no encéfalo, e faz parte do controle alimentar, memória e aprendizado de mamíferos. A proteína IMPACT, preferencialmente expressa no encéfalo, atua como uma inibidora da ativação de GCN2. Nesse contexto, torna-se relevante uma análise sistemática da distribuição de IMPACT no encéfalo e do possível envolvimento dessa proteína em condições fisiológicas e/ou patológicas. Um conjunto de resultados foi observado: (i) A proteína IMPACT é preferencialmente expressa em núcleos encefálicos associados ao ritmo circadiano, como também núcleos importantes na geração de ritmos, como o theta hipocampal; ii) A elevada intensidade e densidade de IMPACT no hipotálamo e hipocampo pode condizer com o envolvimento de IMPACT em mecanismos que envolvam homeostase corporal (função hipotalâmica) e memória (função hipocampal). (iii) Em tecido adulto, poucos grupos neuronais mostraram divergências na expressão de IMPACT entre roedores e primata; (iv) Há evidências de expressão diferencial (em uma mesma espécie) de IMPACT em grupos neuronais específicos (GABAérgicos); (v) Neurônios IMPACT-positivos são resistentes a vários tipos de estresse (leves, intensos, agudos ou crônicos, a exemplo de baixas temperaturas e indução de status epilepticus no modelo de epilepsia por pilocarpina); (vi) A proteína IMPACT é constitutiva, mostrou-se insensível a perturbações in vivo; (vii) IMPACT é detectada a partir do estágio embrionário E16. De acordo com os dados aqui dispostos sobre a expressão de IMPACT em neurônios e a evidência de sua expressão áreas encefálicas e em diversas condições, nós podemos especular sobre sua possível relevância na neurofisiologia. Assim, juntos esses dados sugerem que neurônios IMPACT-positivos tem função importante no encéfalo de mamíferos e podem estar envolvidos na geração e controle de ritmos encefálicos e na homeostase. / The control of protein synthesis plays a major role in several physiological conditions, homeostatic mechanisms and several phenomenon of neuronal plasticity. One of the most important mechanisms in regulation of protein synthesis is the phosphorylation of the initiation factor 2 (eIF2α). Increase in the eIF2α phosphorylation blocks general translation and enhance translation of specific genes such ATF4 (activating transcription factor 4) for example. In response to specific stress stimuli four specific kinases can phosphorylate eIF2α. The GCN2 kinase, for instance, is abundant in the brain, and is involved in feeding behavior control, learning and memory of mammalians. The IMPACT protein, preferentially expressed in the brain, acts as an inhibitor of the activation of GCN2. Therefore, a systematic analysis of the distribution of IMPACT in the brain and its possible involvement in physiological and/or pathological conditions are relevant. The following results were observed: (i) The IMPACT protein is preferentially expressed in brain nuclei involved in circadian rhythms, as well as in important nuclei involved in rhythm generation, such as the hippocampal theta rhythm; (ii) The high density and intensity of IMPACT labeling in the hypothalamus and hippocampus may reflect its involvement in homeostatic mechanisms (hypothalamic function) and memory (hippocampal function). (iii) In adult tissue, only a few neuronal groups showed divergence in IMPACT expression between rodents and primate; (iv) Within a single species there was differential expression of IMPACT in specific neuronal groups (e.g. GABAergic neurons); (v) IMPACT-positive neurons were resistant to several types of stress (weak, strong, acute or chronic), such as low temperature and status epilepticus induced by pilocarpine in a model of epilepsy; (vi) IMPACT is a constitutive protein, insensitive to perturbations in vivo; (vii) The detection of IMPACT starts at E16 embryonic stage. According to these results on the neurons expressing IMPACT and the evidence of its presence in some brain areas, we speculate on its possible relevance in neurophysiology. Thus, these data taken together suggest that IMPACT-positive neurons have important functions in the mammalian brains and may be involved in generation and control of brain rhythms and physiological homeostasis in general. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações