De l'analyse des méthodes existantes à la recherche d'une méthodologie, du raisonnement au développement, de la réalisation à l'application, nous pouvons conclure qu'une nouvelle méthode (REMODE) a été développée pour reconstituer une matrice origine-destination de trafic interurbain à partir des comptages. Cette méthode, inspirée de la programmation dynamique et des théories des graphes, modélise les comportements des voyageurs d'une part, et tire avantage du calcul mathématique d'autre part. Le but de la fonction objectif est de minimiser la différence entre le comptage et la valeur estimée sur les compteurs. A partir de cela, tous les processus, notamment ceux de génération, distribution et affectation, sont conçus d'une façon continue afin de garantir leur cohérence ainsi que le sens global de chaque élément concerné. Les principales nouveautés de cette méthode sont : (1) Le calibrage autonome du modèle est assuré par le programme lui-même. (2) La simulation de l'écoulement du trafic est fondée sur la désagrégation des voyageurs et l'offre du transport. (3) Les définitions des priorités au calcul ont été également entreprises dans le développement de la fonction objectif. Cette méthode a été calibrée et appliquée au réseau routier français et les données de comptages en 1990. Les principales matrices origine-destination reconstituées (matrices régionale, départementale et intermédiaire) sont interprétables du point de vue mathématique et socio-économique du transport.

Malgré son indéniable succès pour décrire les systèmes physiques à l'équilibre thermodynamique (grâce à la distribution de Boltzmann, reflétant la maximisation de l'entropie, et permettant la construction systématique de potentiels thermodynamiques), la physique statistique n'offre pas de cadre général pour étudier les phénomènes hors d'équilibre, i.e dans lesquels on observe un courant moyen non nul d'une grandeur physique (énergie, charge, particules...).L'objectif de la thèse est de décrire de tels systèmes à l'aide de modèles très simples mais qui retranscrivent néanmoins les principales caractéristiques physiques de ceux-ci. Ces modèles sont constitués de particules se déplacant de manière aléatoire sur un réseau unidimensionnel connecté à des réservoirs et soumises à un principe d'exclusion. L'enjeu est de calculer exactement l'état stationnaire du modèle, notamment le courant de particules, ses fluctuations et plus particulièrement sa fonction de grande déviation (qui pourrait jouer le rôle d'un potentiel thermodynamique hors d'équilibre).Une première partie de la thèse vise à construire des modèles dits intégrables, dans lesquels il est possible de mener à bien des calculs exacts de quantités physiques. De nouveaux modèles hors d'équilibre sont proposés grâce à la résolution dans des cas particuliers de l'équation de Yang-Baxter et de l'équation de réflexion. De nouvelles structures algébriques permettant la construction de ces solutions par une procédure de Baxtérisation sont introduites.Une deuxième partie de la thèse consiste à calculer exactement l'état stationnaire de tels modèles en utilisant l'ansatz matriciel. Les liens entre cette technique et l'intégrabilité du modèle ont été mis en lumière au travers de deux relations clef: la relation de Zamolodchikov-Faddeev et la relation de Ghoshal-Zamolodchikov. L'intégrabilité a aussi été exploitée au travers des equations de Knizhnik-Zamolodchikov quantiques, afin de calculer les fluctuations du courant, mettant en lumière des connexions avec la théorie despolynômes symétriques (polynômes de Koornwinder en particulier).Enfin une dernière partie de la thèse porte sur la limite hydrodynamique des modèles étudiés, i.e lorsque la maille du réseau tend vers zero et que le nombre de constituants du système tend vers l'infini. Les résultats exacts obtenus sur les modèles à taille finie ont permis de vérifier les prédictions de la théorie des fluctuations macroscopiques (concernant les fluctuations du courant et du profil de densité dans l'état stationnaire) et de l'étendre à des modèles comprenant plusieurs espèces de particules. / Although statistical physics has been very successful to describe physical systems at thermal equilibrium (thanks to the Boltzmann distribution, which reflects the maximization of the entropy, and allows one to construct in a systematic way thermodynamic potentials), it remains elusive to provide an efficient framework to study phenomena that are out-of-equilibrium, i.e displaying non vanishing current of physical quantities (energy, charge, particles...).The goal of the thesis is to describe such systems with very simple models which retain nevertheless their main physical features. The models consist in particles evolving randomly on a one dimensional lattice connected to reservoirs and subject to hard-core repulsion. The challenge lies in computing exactly the stationary state of the model, especially the particle current, its fluctuations and more precisely its large deviation function (which is expected to play the role of an out-of-equilibrium thermodynamic potential).In the first part of the thesis we construct models, called integrable, in which we can perform exact computations of physical quantities. We introduce several new out-of-equilibrium models that are obtained by solving, in specific cases, the Yang-Baxter equation and the reflection equation. We provide new algebraic structures which allow us to construct the solutions through a Baxterisation procedure.In the second part of the thesis we compute exactly the stationary state of these models using a matrix ansatz. We shed light on the connection between this technique and the integrability of the model by pointing out two key relations: the Zamolodchikov-Faddeev relation and the Ghoshal-Zamolodchikov relation. The integrability is also exploited, through the quantum Knizhnik-Zamolodchikov equations, to compute the fluctuations of the particles current, unrevealing connections with the theory of symmetric polynomials (the Koornwinder polynomials in particular).Finally the last part of the thesis deals with the hydrodynamic limit of the models, i.e when the lattice spacing tends to $0$ and the number of particles tends to infinity. The exact results obtained for a finite size system allow us to check the validity of the predictions of the macroscopic fluctuations theory (concerning the fluctuations of the current and the density profile in the stationary state) and to extend the theory to systems with several species of particles.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde. Dans environ 50% des tumeurs, on observe les signes d’une activation de la voie Wnt/β-caténine, causée par une mutation de l’exon 3 du gène CTNNB1 ou par stimulation du récepteur FRZD. Des études transcriptomiques du CHCs ont montré que ces deux modes d’activation étaient associés à des sous-types de tumeurs différents. Nous avons cherché à mieux comprendre les caractéristiques cliniques et le phénotype moléculaire de ces deux sous-types de CHCs. Dans un premier temps, nous avons fait le lien entre l'activation Wnt extracellulaire, un phénotype de cellules cancéreuses souches ou progénitrices et la présence de foyers de fibrose discrète intra-tumorale, observable par examen histopathologique, que nous avons appelés "nids fibreux". Nous avons également mis en évidence HAPLN1, une protéine de la matrice extracellulaire dont l’expression est stimulée par Wnt3a dans un modèle de cellules hépatiques progénitrices HepaRG, comme un nouveau marqueur d’agressivité du CHC. Ces résultats montrent une association entre l’activation Wnt extracellulaire et une agressivité tumorale passant par un remodelage matriciel. Dans un second temps, une Méta-analyse de données publiques de transcriptomique a permis de mettre évidence 4 sous-types de CHCs. La mutation CTNNB1, prédite par l’expression de 5 marqueurs par une méthode développée durant la thèse, était associée à un de ces sous-types et à un bon pronostic clinique. Nous avons également isolé un nouveau sous-type de CHC de bon pronostic exprimant un phénotype de tumeur différenciée et des signatures de métabolisme hépatique périportales. Ce sous-type a probablement été un facteur confondant dans les études précédentes mesurant l’association de la mutation CTNNB1 avec un bon pronostic. Enfin, nous avons mis en évidence une forte association négative entre la mutation CTNNB1 et l’inflammation ainsi que la fibrose tumorale dans trois cohortes indépendantes. Cet effet pourrait être provoqué par une inhibition de NF-κB par la β-caténine mutée, comme suggérée par des résultats préliminaires issue d’un modèle in vitro d’HepaRG mutés T41 stimulés par LPS. Nos résultats suggèrent donc que les deux modes d’activation de la voie Wnt/β-caténine sont associés à des mécanismes moléculaires, des profils d’expression, des phénotypes et des pronostics cliniques très différents. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third cause of cancer-related death worldwide. Half of them show activation of Wnt/β-catenin pathway, caused by activating CTNNB1 exon 3 mutation of by stimulation of FRZD receptor. Transcriptomic based HCC classifications showed that this two types of activation were associated with distinct tumor subtypes. We tried to better understand the molecular phenotypes and the clinical features associated with these subtypes. In a first part, we linked extracellular Wnt activation with a stem/progenitor phenotype and with fibrous hotspot in HCC. Fibrous hotspot, which were called “fibrous nest”, can be detected by routine anatomic pathology analyses. We also showed that HAPLN1, an extracellular matrix protein induced by Wnt3a in progenitor HepaRG cells, was a new marker of stemness and bad outcome in HCC. Those results shows the associations between extracellular Wnt activation, extracellular matrix remodeling and tumor aggressiveness. In a second part, a transcriptome meta-analysis of 1133 HCCs highlighted 4 robust subclasses. CTNNB1 mutation, predicted by a 5-genes score based method, was associated with one of these subclasses and with good clinical features. We also highlighted a new subclass of CTNNB1 wild type HCCs associated with tumor differentiation, signatures of periportal metabolism and good outcome. This subclass was probably a confounding factor in survival studies comparing HCCs carrying mutant versus those carrying wild-type CTNNB1. Finally, we highlighted strong negative associations between CTNNB1 mutation and inflammation as well as tumor fibrosis in three independent cohorts. Preliminary results of in vitro HepaRG cells mutated for CTNNB1 in T41 and stimulated by LPS suggest an inhibitory effect of β-caténine on NF-κB. In conclusion, our results show that the two types of Wnt activation in HCC are associated with very distinct molecular phenotypes and clinical features.

La température de l'eau joue un rôle majeur dans le cycle de vie des poissons. Dans un contexte de changement climatique global, le réchauffement peut avoir un impact fort sur la croissance, la fécondité et la survie. L'enjeu de cette thèse est la modélisation mathématique de l'influence de la température sur les traits d'histoire de vie d'une population de chabot (Cottus gobio) afin de faire de la prédiction à la fois au niveau individuel et populationnel. Les données expérimentales qui permettront de calibrer les modèles sont issues du bassin de la Drôme (France) et plus particulièrement du sous-bassin du Bez. Dans une première étape, il s'agit de développer un modèle de rétrocalcul qui peut être utilisé pour calculer les longueurs individuelles des chabots aux âges précédents à partir des données mesurées à la capture. Il s'agit, dans un deuxième temps, de développer un modèle de croissance dépendant de la température de l'eau qui sert à prédire la longueur moyenne des chabots à un âge donné. Enfin, il s'agit de passer de l'échelle de l'individu à celle de la population en prenant en compte tous les traits d'histoire de vie et leurs dépendances vis-à-vis de la température. Plus précisément, un modèle matriciel de type Leslie, à la fois dépendant du temps et de la température, structuré en classe d'âges est développé et utilisé pour prédire la dynamique de population sous différents scénario du réchauffement climatique / Water temperature plays a key role in the life cycle of fish. Therefore, increasing temperatures due to the expected climate change may have a strong impact on growth, fecundity and survival. The goal of this thesis is to model the impact of temperature on the life-history traits of a bullhead population (Cottus gobio) in order to make predictions both at individual and at population level. The models developed here are calibrated on experimental field data from a population living in the Bez River network (Drôme, France). First, a new back-calculation model is derived that can be used to compute individual fish body lengths at earlier ages from capture data. Next, a growth model is proposed that incorporates the water temperature and can be used to predict the mean length at a given age and temperature. Finally, the population is modelled as a whole by linking all life-history traits to temperature. For this purpose, a spatialised time- and temperature-dependent Leslie matrix model structured in age classes was used to predict the population dynamics under different temperature scenarios

En impesanteur réelle ou simulée, l'absence de gravité oriente les cellules souches multipotentes de la moelle osseuse à privilégier l’adipogénèse aux dépens de l’ostéogénèse. Ceci entraine une perte osseuse fréquemment rencontrée chez les astronautes lors des vols spatiaux. Parmi les traitements médicamenteux existants, le strontium possède une double action, à la fois activatrice de l'ostéogénèse et inhibitrice de l’adipogénèse. Dans ce contexte, l’objectif général de ce projet de thèse a été de démontrer que le strontium peut être un bon candidat pour contrecarrer les effets de l'impesanteur. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux petites protéines Rho de la famille des GTPases, qui contrôlent le cytosquelette de la cellule, sa tension cellulaire ainsi que de nombreuses voies de signalisation. D'après la littérature, ces signalisations ont aussi été montrées comme étant liées aux voies du VEGF ou au statut oxydant des cellules, impliquées dans l’engagement des cellules souches multipotentes. La première partie de cette étude a permis de montrer l’effet antioxydant du strontium sur la lignée C3H10T1/2 en tant qu’activateur de la GTPase RhoA, permettant l’induction du gène clé de la réponse antioxydante, Nrf2, et par conséquent l’inhibition de l’adipogénèse. La deuxième partie a utilisé comme modèle des cultures 3D sur microbilles de polystyrène recouvertes de collagène pour la culture d'adipocytes, avec l'ajout de minéraux d’apatite pour la culture d'ostéoblastes. Ces billes ont été mises en culture dans un bioréacteur simulant l’impesanteur (Rotating Wall Vessel, RWV, NASA). Sous strontium, cette culture en RWV a favorisé l’ostéogenèse et limité l’adipogénèse, validant l'utilisation du strontium en tant que répresseur des effets délétères de l'impesanteur sur l’os. Nous avons montré que cet effet peut être expliqué d'une part par la stimulation des activités des deux GTPases RhoA et Rac1, et d'autre part par l’induction de l’isoforme matricielle du VEGF chez les ostéoblastes. En revanche, chez les adipocytes, les deux formes solubles et matricielles du VEGF étaient inhibées. De plus, le strontium a induit l'expression du récepteur Flt-1 qui favoriserait l’ostéogénèse. L’ensemble de ces données nous a permis de mieux comprendre les cinétiques de RhoA et Rac1 pendant l’ostéoblastogénèse et l’adipogénèse, ainsi que le rôle important des voies de signalisation du VEGF et du statut oxydant dans l’orientation de la différenciation des cellules multipotentes. Le strontium s’est révélé être un bon inducteur ostéogénique dont les applications fondamentales peuvent amener de nouvelles voies d’utilisation / In real or simulated microgravity, the absence of gravity directs multipotent stem cells from bone marrow to favor adipogenesis at the expense of osteogenesis. This causes a bone loss, commonly found in astronauts during spaceflight. Among existing drug therapies, strontium has a double action, both activating osteogenesis and inhibiting adipogenesis. In this context, the general objective of this project was to demonstrate that strontium may be a good candidate to counteract the microgravity effects. We were particularly interested in small proteins Rho of the GTPases family, which control cell cytoskeleton, cell tension and many signaling pathways. According to the literature, these pathways were also shown to be related to the VEGF singaling or the cell oxidative status, involved in the multipotent stem cells commitment. The first part of this study demonstrated the strontium antioxidant effect on the C3H10T1/2 line as an activator of the GTPase RhoA, allowing the induction of the key antioxidant response gene, Nrf2, and therefore inhibiting adipogenesis. The second part used a 3D cultures model on polystyrene microbeads coated with collagen for the adipocytes culture, and with mineral apatite added for osteoblasts culture. These beads were cultivated in a bioreactor simulating microgravity (Rotating Wall Vessel, RWV, NASA). With strontium, this RWV culture promoted osteogenesis and limited adipogenesis, validating the use of strontium as a repressor of the microgravity deleterious effects on bone. We have shown that this effect can be explained first by the stimulation of both GTPases RhoA and Rac1 activities, and secondly by the induction of the matrix-bound VEGF isoform in osteoblasts. In contrast, in adipocytes, both soluble and matrix-bound VEGF isoforms were inhibited. Moreover, strontium induced Flt-1 receptor expression, which would promote osteogenesis. All these data allowed us to better understand the RhoA and Rac1 kinetics during osteoblastogenesis and adipogenesis, and the important role of VEGF signaling pathways and oxidative status in directing multipotent cells differentiation. Strontium was found to be a good osteogenic inductor whose core applications can bring new ways of use

Le travail effectué dans cette thèse concerne les domaines de la théorie des matrices aléatoires et des probabilités libres, dont on connaît les riches connexions depuis le début des années 90. Les résultats s'organisent principalement en deux parties : la première porte sur la liberté infinitésimale, la seconde sur les matrices aléatoires déformées. Plus précisément, on jette les bases d'une théorie combinatoire de la liberté infinitésimale, au premier ordre d'abord, telle que récemment introduite par Belinschi et Shlyakhtenko, puis aux ordres supérieurs. On en donne un cadre simple et général, et on introduit des fonctionnelles de cumulants non-croisés, caractérisant la liberté infinitésimale. L'accent est mis sur la combinatoire et les idées d'essence différentielle qui sous-tendent cette notion. La seconde partie poursuit l'étude des déformations de modèles matriciels, qui a été ces dernières années un champ de recherche très actif. Les résultats présentés sont originaux en ce qu'ils concernent des perturbations déterministes Hermitiennes de rang non nécessairement fini de matrices de Wigner et de Wishart. En outre, un apport de ce travail est la mise en lumière du lien entre la convergence des valeurs propres de ces modèles et les probabilités libres, plus particulièrement le phénomène de subordination pour la convolution libre. Ce lien donne une illustration de la puissance des idées des probabilités libres dans les problèmes de matrices aléatoires.

Au cours des dernières décennies, la popularité des plantes médicinales s’est accrue auprès des civilisations occidentales de sorte que la quantité de plantes récoltées, la plupart provenant de populations sauvages, a grandement augmenté. Dans ce contexte, l’objectif principal de mon mémoire est d’évaluer l’impact de la récolte de deux plantes médicinales (Sarracenia purpurea et Rhododendron groenlandicum) utilisées par la Nation Crie du Nord du Québec. Pour y parvenir, des parcelles expérimentales, simulant différentes intensités de récolte (S. purpurea) et différentes méthodes de récolte (R. groenlandicum), ont été mises en place, puis des suivis annuels de la reprise ont été réalisés. Les résultats obtenus suggèrent que les techniques de récolte chez R. groenlandicum devraient exclure les nouvelles pousses, leur exploitation causant une forte mortalité. Par ailleurs, chez S. purpurea, la récolte de 20 % des individus semble peu dommageable, mais critique lorsque plus de 50 % des plants sont récoltés. Un modèle démographique pour S. purpurea a aussi été construit à partir des observations de terrain. Ce modèle a permis de réaliser des projections temporelles en variant les taux de récoltes ainsi que les intervalles entre les récoltes. Les résultats indiquent qu’une récolte de 20 % des individus est acceptable une fois tous les 20 ans. Pour une récolte plus régulière, 5 % tous les trois ans serait soutenable. Mon projet permettra d’assurer une exploitation soutenable de deux plantes médicinales ayant un grand potentiel pour le traitement du diabète de type II. / Over the past few decades, the popularity and use of medicinal plants have increased in Western civilisation. Consequently, harvesting plants from wild populations has increased. Using this perspective, the principal goal of my thesis is to assess the impact of harvest on two medicinal plants (Sarracenia purpurea and Rhododendron groenlandicum) used by the Cree Nation of Northern Québec. To achieve my goal, the simulation of four harvesting intensities (S. purpurea) and of two harvesting methods (R. groenlandicum) were setup in experimental plots and an annual follow up were conducted on establishment and growth. Results show that harvesting methods used on R. groenlandicum should exclude new shoots, since their exploitation results in high mortality rates. For S. purpurea, harvesting of individuals does not seem harmful under 20% of harvest, but is critical when 50% or more are collected. Furthermore, a matrix population model of S. purpurea demography was built from field observations. This model was used to simulate population projection in time under different levels of harvest when varying the number of years between harvests. These results demonstrate that collecting 20% of individuals should be done only once every 20 years to remain sustainable. A more efficient and regular harvest of 5% every three years would be sustainable. My project allowed defining acceptable levels of harvest in order to insure sustainable exploitation of two Cree medicinal plants bearing interesting potential for treating type II diabetes related symptoms.

Les amidons non modifiées et modifiés représentent un groupe d’excipients biodégradables et abondants particulièrement intéressant. Ils ont été largement utilisés en tant qu’excipients à des fins diverses dans des formulations de comprimés, tels que liants et/ou agents de délitement. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose atomisé (SD HASCA) a été récemment proposé comme un excipient hydrophile à libération prolongée innovant dans les formes posologiques orales solides. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose amorphe (HASCA) a d'abord été produit par l'éthérification de l'amidon de maïs à haute teneur en amylose avec le chloroacétate. HASCA a été par la suite séché par atomisation pour obtenir le SD HASCA. Ce nouvel excipient a montré des propriétés présentant certains avantages dans la production de formes galéniques à libération prolongée. Les comprimés matriciels produits à partir de SD HASCA sont peu coûteux, simples à formuler et faciles à produire par compression directe. Le principal objectif de cette recherche était de poursuivre le développement et l'optimisation des comprimés matriciels utilisant SD HASCA comme excipient pour des formulations orales à libération prolongée. A cet effet, des tests de dissolution simulant les conditions physiologiques du tractus gastro-intestinal les plus pertinentes, en tenant compte de la nature du polymère à l’étude, ont été utilisés pour évaluer les caractéristiques à libération prolongée et démontrer la performance des formulations SD HASCA. Une étude clinique exploratoire a également été réalisée pour évaluer les propriétés de libération prolongée de cette nouvelle forme galénique dans le tractus gastro-intestinal. Le premier article présenté dans cette thèse a évalué les propriétés de libération prolongée et l'intégrité physique de formulations contenant un mélange comprimé de principe actif, de chlorure de sodium et de SD HASCA, dans des milieux de dissolution biologiquement pertinentes. L'influence de différentes valeurs de pH acide et de temps de séjour dans le milieu acide a été étudiée. Le profil de libération prolongée du principe actif à partir d'une formulation de SD HASCA optimisée n'a pas été significativement affecté ni par la valeur de pH acide ni par le temps de séjour dans le milieu acide. Ces résultats suggèrent une influence limitée de la variabilité intra et interindividuelle du pH gastrique sur la cinétique de libération à partir de matrices de SD HASCA. De plus, la formulation optimisée a gardé son intégrité pendant toute la durée des tests de dissolution. L’étude in vivo exploratoire a démontré une absorption prolongée du principe actif après administration orale des comprimés matriciels de SD HASCA et a montré que les comprimés ne se sont pas désintégrés en passant par l'estomac et qu’ils ont résisté à l’hydrolyse par les α-amylases dans l'intestin. Le deuxième article présente le développement de comprimés SD HASCA pour une administration orale une fois par jour et deux fois par jour contenant du chlorhydrate de tramadol (100 mg et 200 mg). Ces formulations à libération prolongée ont présenté des valeurs de dureté élevées sans nécessiter l'ajout de liants, ce qui facilite la production et la manipulation des comprimés au niveau industriel. La force de compression appliquée pour produire les comprimés n'a pas d'incidence significative sur les profils de libération du principe actif. Le temps de libération totale à partir de comprimés SD HASCA a augmenté de manière significative avec le poids du comprimé et peut, de ce fait, être utilisé pour moduler le temps de libération à partir de ces formulations. Lorsque les comprimés ont été exposés à un gradient de pH et à un milieu à 40% d'éthanol, un gel très rigide s’est formé progressivement sur leur surface amenant à la libération prolongée du principe actif. Ces propriétés ont indiqué que SD HASCA est un excipient robuste pour la production de formes galéniques orales à libération prolongée, pouvant réduire la probabilité d’une libération massive de principe actif et, en conséquence, des effets secondaires, même dans le cas de co-administration avec une forte dose d'alcool. Le troisième article a étudié l'effet de α-amylase sur la libération de principe actif à partir de comprimés SD HASCA contenant de l’acétaminophène et du chlorhydrate de tramadol qui ont été développés dans les premières étapes de cette recherche (Acetaminophen SR et Tramadol SR). La modélisation mathématique a montré qu'une augmentation de la concentration d’α-amylase a entraîné une augmentation de l'érosion de polymère par rapport à la diffusion de principe actif comme étant le principal mécanisme contrôlant la libération de principe actif, pour les deux formulations et les deux temps de résidence en milieu acide. Cependant, même si le mécanisme de libération peut être affecté, des concentrations d’α-amylase allant de 0 UI/L à 20000 UI/L n'ont pas eu d'incidence significative sur les profils de libération prolongée à partir de comprimés SD HASCA, indépendamment de la durée de séjour en milieu acide, le principe actif utilisé, la teneur en polymère et la différente composition de chaque formulation. Le travail présenté dans cette thèse démontre clairement l'utilité de SD HASCA en tant qu'un excipient à libération prolongée efficace. / Unmodified and modified starches represent a particularly interesting group of biodegradable and abundant excipients. They have been widely used as excipients for various purposes in tablet formulations, such as binders and/or disintegrants. Spray-dried high-amylose sodium carboxymethyl starch (SD HASCA) was recently proposed as an innovating hydrophilic excipient for sustained-release (SR) in solid oral dosage forms. Amorphous high-amylose sodium carboxymethyl starch (HASCA) was first produced by the etherification of high-amylose corn starch with chloroacetate. HASCA was then spray dried to obtain SD HASCA. This new excipient has shown advantageous and effective properties in the production of SR delivery systems. SR matrix tablets prepared from SD HASCA are inexpensive, simple to formulate and easy to produce by direct compression. The main objective of the present research was to continue the development and optimization of matrix tablets using SD HASCA as the retarding excipient in view of their ultimate application as sustained drug-release delivery systems for oral administration. For this purpose, dissolution tests simulating some of the most relevant physiological conditions of the gastrointestinal tract, taking into account the nature of the polymer under investigation, were employed to evaluate the drug-release characteristics and demonstrate the performance of SD HASCA SR formulations. An exploratory clinical study was also carried out to evaluate the SR properties of this new drug delivery system in the gastrointestinal tract. The first article presented in this thesis evaluated the drug-release characteristics and the physical integrity of formulations containing a compressed blend of drug, sodium chloride and SD HASCA in biorelevant media. The influence of different acidic pH values and residence times was investigated. The SR profile from an optimized SD HASCA formulation was not significantly affected by both the acidic pH value and the residence time in the acidic medium. These results suggest a limited influence of intra- and inter-subject variability of gastric pH on the release kinetics from SD HASCA matrices. In addition, the optimized formulation maintained its integrity throughout the duration of the dissolution tests. The exploratory in vivo study demonstrated extended drug absorption after oral administration of SD HASCA matrix tablets and that the matrix tablets did not disintegrate while passing through the stomach and resisted hydrolysis by α-amylase in the intestine. The second article reports the development of once-daily and twice-daily SD HASCA tablets containing tramadol hydrochloride (100 mg and 200 mg). These SR formulations presented high crushing strengths without requiring the addition of binders, which facilitates tablet processing and handling. The compression force (CF) applied to produce the tablets did not significantly affect the drug-release profiles. The total release time from SD HASCA tablets increased significantly in function of the tablet weight and can be used to modulate the total release time from theses formulations. When exposed to a pH gradient and to a 40% ethanol medium, a very rigid gel formed progressively on the surface of the tablets providing controlled drug-release properties. These properties indicated that SD HASCA is a robust excipient for oral, sustained drug-release, likely to minimize the possibility of dose dumping and consequent adverse effects, even when co-administered with high doses of alcohol. The third article investigated the effect of α-amylase on drug-release from previously developed SD HASCA tablets containing acetaminophen and tramadol hydrochloride (Acetaminophen SR and Tramadol SR). Mathematical modeling showed that an increase in α-amylase concentration resulted in an increase of polymer erosion over drug diffusion as the main mechanism controlling drug-release, for both formulations and both residence times in acidic medium. However, even if the mechanism of release was affected, α-amylase concentrations ranging from 0 IU/L to 20000 IU/L did not significantly affect the drug-release profiles from SD HASCA SR tablets, regardless of the residence time in acidic medium, the drug used, the polymer content and the different composition of each formulation. The work presented in this thesis clearly demonstrates the value of SD HASCA as an efficient SR excipient.

Le Haut-Parleur Digital Matriciel (HPDM) est un moyen de transduction électroacoustique qui reçoit comme entrée un signal numérique et qui effectue la conversion vers l'analogique directement dans l'air. Il est constitué de plusieurs éléments rayonnants disposés au sein d'une matrice. Ces éléments seront désignés par le terme «speaklet» lorsqu'ils sont de tailles réduites. Le rayonnement acoustique du HPDM est en effet très sensible à la taille de la matrice, ce qui le rend tout particulièrement adapté à la technologie MEMS. Cette thèse porte sur l'étude de HPDM MEMS piézoélectriques. Après une introduction qui débute par certaines généralités jusqu'à se focaliser sur le sujet, la thèse aborde les modélisations multiphysiques des HPDM étudiés, le dimensionnement des speaklets puis les tests expérimentaux. Des modèles analytiques ainsi que des simulations numériques et par éléments finis sont mis en place et permettent de prédire le comportement mécanique des speaklets présentés, les pressions rayonnées par les HPDM et les puissances électriques consommées. Les speaklets sont ensuite dimensionnés à partir de l'empilement technologique afin de maximiser le niveau de pression qu'ils génèrent. Des tests expérimentaux permettent alors de valider la majorité des modèles ou au contraire de revenir sur certains d'entre eux pour les optimiser ou montrer leurs limitations. Les résultats ont en effet montré l'importance de la prise en compte des contraintes résiduelles, qui provoquent une déformée initiale des speaklets et modifient leurs fréquences propres, rendant alors l'utilisation de grands rayons inefficaces. En accord avec les modèles, les speaklets possèdent un comportement dynamique linéaire, ce qui permet de les caractériser à l'aide de fonctions de transfert. La théorie et les enregistrements sonores montrent alors qu'un HPDM composé de tels speaklets permet dans le meilleur des cas de produire une pression identique à celle générée par la même matrice pilotée en analogique. Dans notre cas, des taux de distorsions supérieurs ont été obtenus lors des reconstructions digitales, à cause des réponses non uniformes des speaklets, dues à des résistances d'accès différentes. Le HPDM présenté possède cependant d'autres avantages, le plus important étant la très faible consommation électrique qu'il est théoriquement possible d'atteindre en utilisant les méthodes de charges et de décharges adiabatiques. Le HPDM piézoélectrique MEMS apparait donc comme étant une technologie prometteuse. L'optimisation de notre premier prototype à l'aide des outils développés doit en effet conduire à un HPDM capable de générer une pression équivalente à celle obtenue en mode analogique, mais avec un rendement électroacoustique beaucoup plus important. Les futurs travaux devront ensuite se concentrer sur la conception de speaklets non-linéaires et sur la forme du pulse de pression qu'ils génèrent, afin de gagner en niveau sonore. / The Digital Loudspeaker Array (DLA) is an electroacoustic transducer which receives as input a digital signal and performs the analog conversion directly into the air. It consists of a plurality of radiating elements arranged in a matrix. These elements will be designated by the term “speaklet” when they are reduced in size. The acoustic radiation of a DLA is indeed very sensitive to the size of the matrix due to differences in path length, which makes it especially suitable for MEMS technology. This thesis is on the study of a piezoelectric MEMS DLA. After an introduction that is increasingly focused on the subject, the thesis addresses the multiphysics modeling of the DLA, dimensioning of the speaklets and experimental tests. Analytical formulas, numerical simulations and finite element models are developed and used to predict the mechanical behavior of the presented speaklets, the pressure radiated by the DLA and the electrical power consumption. The speaklet are then dimensioned from the technological stack (set in advance) in order to maximize the pressure level. Experimental tests involving the use of an anechoic chamber, an optical interferometer, a vibrometer and an impedancemeter validate most of the models. Otherwise, these tests are usefull for improving some of them or for showing their limitations. The results have shown the importance of the residual stresses, which cause an initial deformation of the speaklets and modify their resonance frequencies, thus rendering ineffective the use of large radii. In accordance with the models, the static deflection of the speaklets is nonlinear but their dynamic behavior is linear. This enables characterizations using transfer functions. Theory and sound recordings show that a DLA made of such speaklets can produce in the best case the same pressure to that generated by the same matrix driven in an analog way. In our case, more distortions were obtained in digital reconstructions because of non-uniform responses of the speaklets, due to different access resistances. However, the presented DLA has other advantages, the most important being the very low power consumption it is theoretically possible to achieve using the adiabatic charge principle. The piezoelectric MEMS DLA thus appears as a promising technology. The optimization of our first prototype using the developed tools should indeed lead to a DLA able to generate an equivalent presure to that obtained with analog control, but with a far greater electroacoustic efficiency. Future work should then focus on the design of nonlinear speaklets and on the shaping of the pulse of pressure they generate, in order to increase the total pressure level.

La région méditerranéenne, hot-spot de biodiversité avec un fort taux d'endémisme, est classée parmi les zones les plus touchées par le changement climatique. La conservation des espèces nécessite de comprendre finement leur démographie face à ces changements, mais aussi leur capacité à s’adapter à ces nouvelles conditions. Au cours de cette thèse, deux espèces végétales rares méditerranéennes ont été étudiées, Centaurea corymbosa et Brassica insularis, en utilisant des modèles mathématiques récents pour analyser des suivis démographiques de long-terme (22 ans et 18 ans). Dans la première partie de cette thèse, des modèles de projection matriciels ont été construits afin d’analyser la variation spatio-temporelle des taux d’accroissement des populations de C. corymbosa. Cela a permis d'identifier les facteurs climatiques clefs qui impactent les taux d’accroissement des populations, et plus finement, les paramètres de survie, de floraison et de fécondité. Une analyse de viabilité des populations a été réalisée sous différents scénarios climatiques. Dans un second temps, une analyse de la capacité des populations de C. corymbosa à répondre à ces changements climatiques a été effectuée avec un modèle de projection intégral. Les changements des traits d’histoire de vie au cours du temps ont montré que la stratégie de floraison observée répond aux variations climatiques en suivant la même direction que la stratégie optimale. Ceci montre que les populations sont capables de s’adapter au changement climatique. Enfin, des modèles de capture-recapture (CR) ont été construits afin de déterminer l’influence de la faible détectabilité des individus sur l’estimation des paramètres démographiques chez B. insularis. Les probabilités de survie estimées par l’approche classique sont inférieures à celles estimées par les modèles CR. Les paramètres estimés par les deux approches sont en général très corrélés, à l'exception d'une population montrant des problèmes d'identification des individus. L'ensemble de cette thèse est replacé dans le cadre de la biologie de la conservation des espèces végétales, notamment en suggérant de prendre en compte leur capacité de réponse au changement climatique. / Mediterranean region is a biodiversity hot-spot with a high endemism rate and is classified among the areas most sensitive to climate change. Deep understanding of demography and evolution following these changes is a necessity for species conservation. During this thesis, two rare Mediterranean plant species have been studied, Centaurea corymbosa and Brassica insularis, using recent mathematical models to analyse long term demographic datasets (22 and 18 years). In the first part of this thesis, matrix projection models have been used to analyse spatio-temporal variation in population growth rate in C. corymbosa. Major climatic parameters that impact population growth rate and survival, flowering and fecundity have been identified. A population viability analysis has been performed under various climatic scenarios. In a second part, an analysis of the population ability of C. corymbosa to response to these climatic changes has been performed using integral projection models. Temporal variation of life-history traits showed that the realized flowering strategy varied with climatic conditions following the same direction than the optimal flowering strategy. It can thus be concluded that the studied populations can adapt to climatic changes. Finally, capture-recapture models have been applied on the Brassica insularis dataset to analyse the effect of plant detectability on demographic parameter estimations. Survival probabilities obtained with the classical approach are lower than the ones estimated using the CR models. However, the parameters estimated using both methods are highly correlated, except for one population where individual identification is problematic. Results of this thesis are linked to some considerations in conservation biology of plants, particularly in link to their ability to respond to climatic changes.