Nos travaux de recherches de thèse portent sur une étude comparative entre le déclanchement des mécanismes de défense in planta de la plante de melon après élicitation biotique, et un traitement avec un produit ayant des propriétés de Stimulateur des Défenses Naturelles (SDN). Le pathosystème étudié est Cucumis melo - Fusarium Oxysporum melonis. L'éliciteur abiotique SDN utilisé codé FEN560 est un extrait de graines de fenugrec (Trigonella foenum-graecum). Les principaux travaux sont : 1) L'analyse des activités enzymatiques relatives au stress et caractérisation d'enzymes PR. 2) L'étude des métabolites du métabolisme secondaire, notamment la production l'accumulation des composés organiques volatiles (COV). 3) Une étude de l'expression de gènes candidats impliqués dans la production de ces PR-protéines et/ou dans les voie de signalisation est aussi entreprise ; Les principaux résultats se traduisent par (i) une précocité et intensité de l'induction des activités enzymatiques étudiées pour les deux variétés et pour les organes d'un même plant (ii) Le priming est généralement observé au niveau du site de la seconde élicitation (infection FOM) avec une induction remarquable des PR-protéines. (iii) L'élicitation est Systémique, car l'induction se transmet mais à moindre intensité sur les intervalles de temps étudiés. (iv) L'augmentation de l'émission des COV coïncide avec l'induction de la LOX. Il est aussi noté l'émission de nouvelles molécules connus par leurs propriétés antibiotique ou répulsive des insectes herbivores ou attractive des prédateurs d'insectes herbivores. Les résultats sur les expressions des gènes candidats sont corrélés avec les activités enzymatiques et la production des composés organiques. Il en est ressorti que l'induction de la résistance par le traitement par pulvérisation de FEN560 est similaire au phénomène de « primig » dans la résistance systémique induite. / This work is a comparative study between defense mechanisms in melon plant induced by biotic elicitor and treatment by plant extract having simulative proprieties of plant defense mechanisms. The studied pathosystème is Cucumis melo - Fusarium oxysporum fsp melonis. The used plant extract elicitor is named FEN560, it is from fenugreek seeds (Trigonella foenum-graecum). The main works were: 1) Analysis of the enzymatic activities relating to the stress and characterization of PR-proteins sch as peroxidases and chitinases. The lipoxygenase (LOX), the key enzyme of oxylipins biosynthesis and phenylalanine ammonia-lyase, the key enzyme of the phenylpropanoids pathway, were also studyed. 2) The study of the metabolites of the secondary metabolism, in particular accumulation of volatile organic compounds (VOC). 3) A study of expression candidate genes implied in the production of Pr-proteins and the induced resistance pathways is also undertaken. The main results: (i) precocity and intensity of enzymatic activities induction for the two varieties after inoculation of pretreated plants (ii) the priming is generally observed in the site of the second elicitation with a remarkable induction of PR-proteins. (iii) The elicitation induced by FEN560 is systemic; because induction is transmitted between roots and shoots (iv) The modification of VOC emissions coincides with the induction of the LOX activity. It is also noticed the emission of new molecules known for their antibiotic properties or repulsive of the insects herbivorous or attractive of predatory of herbivorous insects. The results on the genes candidates' expression are in general correlated with the enzymatic activities and the production of the volatile organic compounds through LOX activity. In brief, the induction of resistance by the treatment by FEN560 is similar to the phenomenon of "primig" in induced systemic resistance.

El fuego bacteriano, causado por Erwinia amylovora, es una enfermedad muy importante a nivel comercial y económico porque afecta a plantas de la familia de las rosáceas y es especialmente agresiva en manzano (Pyrus malus) y peral (Pyrus communis), así como en plantas ornamentales (Crataegus, Cotoneaster o Pyracantha). Esta enfermedad está distribuida por todo el mundo en zonas climáticas templadas de Amércia del Norte, Nueva Zelanda, Japón, Israel, Turquí y Europa. En España, el fuego bacteriano fue detectado por primera vez en 1995 en el norte del País (Euskadi) y más tarde en nuevos focos aparecidos en otras áreas. La enfermedad puede ser controlada comercialmente mediante la aplicación de pesticidas quimicos (derivados de cobre, antibioticos). Sin embargo, muchos de los productos químicos presentan baja actividad o causan fitotoxicidad, y la estreptomicina, el producto más eficaz, esta prohibido en muchos países, incluyendo España. Por tanto, en ausencia de apropiados agentes químicos, el control biológico se contempla como una buena alternativa. En el presente trabajo, un agente de control biológico, Pseudomonas fluorescens EPS62e, ha sido seleccionada de entre 600 aislados de las especies P. fluorescens y Pantoea agglomerans obtenidos de flores, frutos y hojas de plantas de la familia de las rosáceas durante una prospección llevada a cabo en varias áreas geográficas de España. La cepa ha sido seleccionada por su capacidad de suprimir la infecciones producidas por E. amylovora frutos inmaduros, flores y brotes de peral en condiciones de ambiente controlado, presentando unos niveles de control similares a los obtenidos mediante el control químico usando derivados de cobre o antibióticos. La cepa además ha mostrado la capacidad de colonizar y sobrevivir en flores y heridas producidas en frutos inmaduros en condiciones de ambiento controlado pero también en flores en condiciones de campo. La exclusión de E. amylovora medinate la colonización de la superficie, el consumo de nutrientes, y la interacción entre las células del patógeno y del agente de biocontrol es la principal causa de la inhibición del fuego bacteriano por la cepa EPS62e. Estas características constituyen aspectos interesantes para un desarrollo efectivo de la cepa EPS62e como un agente de biocontrol del fuego bacteriano en condiciones comerciales. / Fire blight, caused by Erwinia amylovora is a serious disease of rosaceous plants with great commercial and economic interest that is distributed over the world. Disease may be controlled commercially by the application of chemicals (copper compounds, antibiotics). Many chemical agents have low activity or cause phytotoxicity, and streptomycin, the most effective antibiotic, is not approved for use in many countries, including Spain. Therefore, in the absence of suitable chemical control agents, biological control could provide a useful alternative. In the present work, a biological control agent, Pseudomonas fluorescens EPS62e, has been selected among 600 isolates of P. fluorescens and Pantoea agglomerans obtained from flowers, fruits and leaves of rosaceous plants in a survey performed through several geographic areas of Spain. This strain has been selected for its capacity to suppress immature fruit, blossom and shoot infections caused by E. amylovora, under controlled environment conditions, providing control levels similar to chemical control with copper or antibiotic compounds. The strain has also shown the capacity to colonize and survive well in flowers and wounds on immature fruit under controlled environment conditions but also in flowers under natural conditions. Pre-emptive exclusion of the pathogen E. amylovora by surface colonization and nutrients depletion, and cell-to-cell interaction appear to be the main mechanisms of biocontrol. These characteristics constitute interesting traits for an effective development as a fire blight biological control agent under commercial conditions.

Des del descobriment del buckminster ful.lerè el 1985, s'ha despertat un interés enorme per entendre la reactivitat química així com les propietats d'aquests compostos. La funcionalització exoèdrica del ful.lerè més abundant, el C60, està força ben establerta. Tanmateix, la investigació en aquest camp encara continua oberta ja que s'han sintetitzat una gran varietat de derivats molt prometedors donades les seves futures aplicacions. La tesi comprèn quinze capítols que contenen set publicacions relacionades. Els primers dos estudis es basen en la reacció Diels-Alder sobre els anomenats metal.loful.lerens endoèdrics TNT X3N@C78, X= Sc, Y. Aquest projecte de investigació està motivat pel desconeixament existent sobre les possibles conseqüències de l'encapsulació del grup X3N. El tercer estudi descriu minuciosament els canvis detectats en la funcionalització exoèdrica un cop s'ha produït l'encapsulació dels diferents gasos nobles. En aquesta tesi s'estudia en detall l'ús de l'aproximació ONIOM per a estudiar reaccions de cicloaddició en compostos ful.lerènics. Els resultats d'aquest projecte són d'alt interès per a la realització dels estudis posteriors sobre la reacció de Diels-Alder i la 1,3-dipolar en ful.lerens i derivats. Finalment, l'última part d'aquesta tesi es basa en les propietats antioxidants de determinats ful.lerens. A l'últim treball inclòs en aquesta tesi s'estudia en detall el mecanismo de reacció per a la eliminació del ió superòxid en presència de ful.lerens. / Since the buckminster fullerene discovery in 1985, a huge interest for understanding the chemical reactivity as well as the chemical properties of fullerene compounds has been awakened. The exohedral functionalization of the archetypal compound C60 is nowadays considered to be quite well-established. Still, the research in this field is open as a wide variety of derivatives with intriguing potential applications have been synthesized. The thesis is divided into fifteen chapters that contain seven related publications. The first two studies are based on the Diels-Alder reaction involving the Trimetallic Nitride Template (TNT) endohedral metallofullerenes X3N@C78, X = Sc, Y . This investigation project was basically motivated by the unclear evidence about the possible consequences of the X3N. The third study thoroughly describes the change on the exohedral functionalization upon noble gas encapsulation. In the fourth study included in this thesis, the performance of the ONIOM approach for studying cycloaddition reactions involving fullerene compounds is studied in detail. Results from the latter project are of interest for the following studies involving the 1,3-dipolar and the Diels-Alder cycloaddition reactions where the ONIOM strategy is employed. Finally, the last part of this thesis is based on the antioxidant properties of fullerene compounds, where the mechanism of action for the superoxide removal involving fullerene compounds is unraveled. The understanding of the SOD removal mechanism could represent a big improvement to design new fullerene derivatives with higher antioxidant properties.

En la present Tesi s'ha estudiat l'efecte de diversos activadors de trimetilfosfina en diferents reaccions i s'ha fet l'esforç d'esbrinar els mecanismes de reacció. Així s'han pogut racionalitzar els comportaments dels activadors, cosa que ha permès de desenvolupar nous mètodes de síntesi o millorar-ne d'altres.En el capítol 1.2 s'ha optimitzat la transformació de nitroalcans secundaris en cetones. Els millors activadors per dur a terme la reacció reacció són el disulfur de 4-terc-butiltiofenil i l'N-(fenilseleno)ftalimida. La reacció té lloc llavors de manera suau, catalítica i sense que es generi cap subproducte pudent. L'N-(fenilseleno)ftalimida millora els rendiments de les reaccions que impliquen grups nitro impedits.L'estudi mecanístic de la reacció va aportar nous coneixements que ens van permetre variar l'activador i el nombre d'equivalents de trimetilfosfina per convertir a voluntat els nitroalcans secundaris en imines o en N-sulfenilimines. En el capítol 1.3 s'ha descrit el primer mètode de conversió directa de nitroalcans secundaris o cetooximes en N-fenilsulfenilimines. En la majoria dels casos, els rendiments són superiors al 90% i els possibles centres estereogènics en α al grup C=NSPh no es veuen afectats durant la reacció.Malauradament, el mètode descrit en el capítol 1.2 produeix la racemització total dels centres en α al grup CHNO2. Per tal de solucionar-ho, en el capítol 1.4 s'ha estudiat la hidròlisi de les N-sulfenilimines obtingudes en el capítol 1.3 catalitzada per àcids de Lewis. El AuBr3 ha estat la única sal metàl·lica capaç de promoure la hidròlisi a un pH neutre. A més, es pot realitzar la reacció de formació d'N-sulfenilimines i la hidròlisi amb AuBr3 de manera consecutiva, tot obtenint les cetones corresponents sense afectació dels centres estereogènics en α al grup CHNO2 de partida.En la segona part de la present Tesi doctoral, s'ha estudiat l'acoblament directe entre àcids carboxílics i azides mitjançat per trimetilfosfina. S'han emprat diferents activadors (PhSSPh, PySSPy, 4-PySS-4-Py, PhSeSePh, PySeSePy), alguns dels quals acceleren la reacció de manera significativa. S'ha proposat un mecanisme i s'ha reinvestigat la presència d'una reacció paràsita que explica perfectament la diferència tan gran d'activitat entre activadors aparentment tan semblants. Aquesta metòdica s'ha emprat en un pas clau de la síntesi de les fluvirucines B1-B5 i alguns anàlegs, en el nostre grup de recerca. / Different trimethylphosphine activators have been explored in different reactions, with a special effort to understand reaction mechanisms. It was possible to rationalize the different behavior and performance of the activators and to develop new synthetic methodologies or to improve the existing ones.In chapter 1.2 the transformation of secondary nitroalkanes to ketones was optimized. The best activators to carry out this reaction are 4,4'-bis-tert-butyldiphenyl disulfide and N-(phenylselenenyl)phthalimide. With these improvements, the reaction takes place catalytically, under mild conditions and avoiding the generation of a stinking subproduct. N- (phenylselenenyl)phthalimide improves the yield of the reactions when sterically hindered nitro groups are used as starting material.The knowledge gained through mechanistic studies allowed us to change the activator and the number of equivalents of trimethylphosphine to transform secondary nitroalkanes to imines or N-phenylsulfenyl ketimines. In chapter 1.3 we describe the first direct conversion of secondary nitroalkanes or ketoximes to N-phenylsulfenyl ketimines. Reaction yields are generally over 90% and α stereogenic centers to the C=NSPh group are not affected during the reaction.Unfortunately, the method described in chapter 1.2 produces the total racemization of α stereogenic centers to CHNO2. To solve this problem, in chapter 1.4 we studied the hydrolysis of the N-sulfenilimines obtained in chapter 1.3, catalyzed by a Lewis acid. We proved that AuBr3 is the only metallic salt that hydrolyzes N-sulfenilimines under neutral pH conditions. Moreover, it is possible to do both reactions, the formation of N-phenylsulfenyl ketimines and its hydrolysis with AuBr3, sequentially in one pot without affecting the α stereocenters of the starting material CHNO2.Also, the direct coupling between carboxylic acids and azides mediated by trimethylphosphine has been studied. Different activators (PhSSPh, 2-PySS-2-Py, 4-PySS-4-Py, PhSeSePh, 2-PySeSe-2-Py) have been used, some of them producing a significant acceleration of the reaction rate. We propose a reaction mechanism for this coupling and the existence of a parasitic reaction. This parasitic reaction explains the huge difference in activity between activators with similar structures. In our group, this new methodology has already been used in a crucial step of the synthesis of fluvirucins B2-B5 and other analogues.

EGFR is a transmembrane tyrosine kinase receptor from the HER family which, upon ligand stimulation, activates different signaling pathways involved in tumorogenesis. EGFR can be targeted by monoclonal antibodies, as cetuximab and panitumumab, which bind to EGFR preventing ligand stimulation of the receptor. Cetuximab and panitumumab are approved for colorectal cancer treatment. However, its clinical success is uniformily limited by the development of acquired drug resistance. We describe a new mechanism of acquired resistance to cetuximab in colorectal cancer that was due to a missense mutation in the EGFR ectodomain (S492R mutation). Upon chronic exposure to cetuximab, colorectal cancer cell lines acquired S492R mutation and became resistant to the treatment. We observed that cetuximab was not able to bind mutant EGFR. Notably, this amino acid change did not affect the ability of panitumumab to bind to EGFR, and panitumumab effectively suppressed growth of mutant cells. EGFRS492R mutation was detected in 2 out of 10 tumor specimens from patients following progression on cetuximab. One of these patients was subsequently treated with single agent panitumumab yielding a partial response. The S492R mutation defines a novel biomarker of resistance to cetuximab but not to panitumumab in colorectal cancer / EGFR és un receptor transmembrana tirosina cinasa de la família HER el qual, després de l’estimulació mitjançant lligands, activa vies de senyalització involucrades en processos tumorogènics. L’EGFR es pot inhibir amb anticossos monoclonals, com cetuximab i panitumumab, que s’uneixen al receptor prevenint-ne l’activació per part dels lligands. Cetuximab i panitumumab estan aprovats per al tractament del càncer colorectal, però el seu ús es veu limitat per el desenvolupament de resistència adquirida al tractament. Nosaltres describim un mecanisme de resistència adquirida a cetuximab en càncer colorectal degut a l’adquisió d’una mutació en el domini extracel•lular de l’EGFR, la mutació S492R. Durant l’exposició crònica a cetuximab, linies cel•lulars de càncer colorectal van adquirir la mutació S492R tornat-se resistents al tractament. Cetuximab no era capaç d’unir-se a l’EGFR mutat. Aquests canvi d’aminoàcid no afectava a l’habilitat que té panitumumab a unir-se al EGFR, pertant, panitumumab suprimia el creixement de les cèl•lules tumorals mutades. Vam detectar la mutació EGFRS492R en 2 de 10 mostres tumorals de pacients que havien recaigut al tractament amb cetuximab. Un d’aquest pacients va ser posteriorment tractat amb panitumumab obtenint-ne una resposta tumoral parcial. La mutació S492R defineix un nou mecanisme de resistència a cetuximab però no a panitumumab en el tractament del càncer colorectal.

La réaction alcali-silice est une pathologie des bétons qui se caractérise par une réaction chimique entre la silice réactive contenue dans certains granulats et les ions contenus dans la solution interstitielle. Elle entraîne la formation de gels silico-calco-alcalins, le gonflement voire la chute des caractéristiques des bétons affectés. Ce travail a pour but de fournir des outils d'aide à la compréhension et à l'expertise des ouvrages atteints. Il est composé de trois parties complémentaires. La première vise à prédire le gonflement du béton à partir de la connaissance des mécanismes réactionnels locaux. La seconde modélise l'influence de l'eau sur la réaction. La dernière vise à reproduire les effets structuraux induits par la réaction (endommagement, déplacements, chute des caractéristiques mécaniques...).

Microquasars are X-ray binary systems that present relativistic radio jets.These systems consist on a normal star and a compact object, where the latter accretes matter from the former powering the mentioned relativistic jets.Microquasars are known to emit at all the wavelengths from radio to soft gamma-ray energies. Moreover, these objects are nowadays turning out as a new galactic population of high-energy and very high energy gamma-ray emitters.Although the mechanisms behind gamma-ray emission are still not known, it seems that the production site should be the jet itself. We have explored several scenarios linked to gamma-ray production, modeling the non-thermal radiation produced in microquasar jets in the entire spectrum, from radio to TeV energies. We have developed leptonic models to reproduce the emission thought to come from the inner parts of the jet, close to the compact object, taking also into account the radiation at lower energies. Moreover, we have studied the extended broadband emission that could be produced via leptonic and hadronic interactions in nearby clouds bombarded by microquasar jet accelerated protons.We show that microquasars could be behind a significant fraction of the gamma and cosmic rays generated within the Galaxy. Gamma-ray emission from jets could be observed presenting complicated spectra and patterns of variability. The emission should be affected by variable accretion and jet ejection, particle acceleration changes, photon photon absorption in dense ambient photon fields, and other effects linked to the geometry involved in the emitting and absorbing processes. Concerning extended emission from microquasar nearby regions, radiation, convection and diffusion timescales, as well as the particle acceleration efficiencies, are of primary importance to characterize their emission properties.Multiwavelength and multiparticle observations are required to properly understand the involved physics. This will be possible with the new instrumentation at work or to come, which will allow to improve theoretical modeling up to unexpected levels. / "Emissió multi-longitud d'ona per processos d'alta energia als microquàsars"Els microquàsars són sistemes formats per dos objectes, un d'ells és una estrella normal, l'altre pot ser una estrella de neutrons o un forat negre. Si no presenten majors peculiaritats, aquests objectes són anomenats binàries de raigs X, ja que són sistemes binaris que emeten fortament en X. Si aquestes binàries de raigs X presenten dolls relativistes que emeten en ràdio, llavors s'anomenen microquàsars. Aquests dolls s'originen amb la participació de forts camps magnètics presents al veïnatge de l'objecte compacte, i poden emetre en tot l'espectre electromagnètic. Durant el desenvolupament d'aquesta tesi, s'han investigat els mecanismes d'emissió d'alta i molt energia als microquàsars, tenint en compte també la radiació a energies més baixes. Es conclou que es poden explicar els fluxos gamma observats als microquàsars assumint contingutsd'energia en les partícules emissores raonables encara que més grans que aquells que serien suficients per explicar només la part ràdio. De fet, els microquàsars podrien ser una fracció important de les fonts no identificades variables al pla galàctic. Amb la introducció d'acceleració de partícules i absorció per creació de parelles, es pot explicar de manera elegant l'espectre multi-longitud d'ona d'un microquàsar, des de ràdio fins a raigs gamma de molt alta energia. Es important fer notar que, si protons relativistes abandonessin els dolls quan aquests interactuen amb el medi circumdant, el flux de raigs còsmics a les regions properes seria incrementat de forma significativa, cosa que mostra la rellevància dels microquàsars com a acceleradors de raigs còsmics. Això també podria generar emissió multi longitud d'ona si els mencionats protons interactuessin amb el medi circumdant. El treball presentat mostra la riquesa de la física involucrada en l'estudi dels microquàsars, i posa de manifest que l'estudi del fenomen microquàsar ha de recórrer un llarg camí abans de ser comprés de manera global. En qualsevol cas, degut a les excitants perspectives en el camp teòric i observacional, el viatge cap a una bona comprensió d'aquests objectes promet grans avenços en el futur proper.

L'objectiu d'aquesta tesi és obrir la caixa negra de la creativitat i millorar el coneixement de com s'ha de gestionar en les organitzacions. De fet, gestionar la creativitat a les organitzacions requereix no tan sols comprendre què és la creativitat i els mecanismes que permeten que la creativitat aflori i es transformi en productes comercialitzables, sinó també identificar les pràctiques que poden ajudar les empreses a atraure i a retenir els qui tenen més bon potencial creatiu. A aquest efecte, s'estructura en cinc capítols. El capítol 1 examina la metodologia de la tesi i descriu detalladament les preguntes, el procés i el disseny de la recerca així com la industria cultural com a camp de recerca. El capítol 2 és un estudi conceptual que revisa la bibliografia sobre la creativitat, cercant d'aclarir les definicions. L'estudi analitza 94 definicions seleccionades després de consultar 50 llibres i 462 articles publicats en journals de gestió entre 1990 i 2008, i hi aplica la metodologia d'anàlisi de continguts. Els resultats assenyalen que, en general, són d'acceptació general sis categories conceptuals de creativitat: la creació, la síntesi, el resultat, la modificació, les interaccions i la implicació (engagement). S'analitzen amb profunditat totes aquestes categories conceptuals i els seus elements definidors. El capítol 3 busca identificar els mecanismes socials que permeten disciplinar una passió creativa i convertir-la en productes culturals que arribin al mercat. Proposa un marc teòric multinivell, centrat en dos conjunts de mecanismes: (1) els rols que encenen la creativitat (creativity-igniting roles), que activen l'esforç creatiu, i (2) les relacions que optimitzen la creativitat (creativity-enhancing relationships), que posen en relació els creadors individuals amb les firmes creatives. L'estudi es basa en la teoria de rols i en una orientació a la coordinació basada en els rols (Bechky, 2006), i agrupa quatre rols essencials que engloben les activitats bàsiques del procés de convertir la passió creativa en productes culturals: creador, emprenedor, integrador i patrocinador. S'utilitza la perspectiva relacional de l'activitat creativa per manifestar la importància de les relacions que optimitzen la creativitat en posar en relació els creadors individuals amb les empreses dedicades a la producció de productes culturals. Els mecanismes socials s'il·lustren amb tres casos d'estudi d'empreses que pertanyen a sectors culturals que segueixen diferents orientacions a l'hora de convertir la passió en productes. El capítol 4 se centra bàsicament en les pràctiques de gestió dels recursos humans (HRM) que permeten a les empreses atraure i retenir els empleats creatius. En conseqüència, aquest estudi proposa un marc conceptual i analitza el rol que juguen dues variables, la identitat ("qui som com a organització" - Albert i Whetten, 1985) i la imatge ("com pensen els membres de l'organització que la veuen els de fora" - Dutton et al. 1994), a l'hora d'influir en la relació entre les pràctiques de gestió dels recursos humans i la rotació. En concret, mostra que tant la identitat com la imatge poden augmentar o reduir la incidència de les pràctiques de gestió dels recursos humans sobre la rotació interna i externa. El capítol 5 conclou la tesi resumint, connectant i interpretant categories conceptuals resultat empírics. Per a concloure, proposa un marc teòric multinivell sobre com la creativitat ocorre en les organitzacions incloent tant els mecanismes socials com les practiques de gestió de recursos humans. / El objetivo de esta tesis es abrir la caja negra de la creatividad y mejorar el conocimiento de cómo se debe gestionar en las organizaciones. Conseguir este objetivo requiere primero, aclarar qué es la creatividad y cuáles son los elementos que la constituyen; segundo, investigar los mecanismos específicos que permiten que la creatividad se desarrolle y sea disciplinada y transformada en un producto comercializable y tercero, identificar las prácticas que ayuden a las empresas a retener talentos creativos. A tal efecto, esta tesis se estructura en cinco capítulos. El capítulo 1 examina la metodología de la tesis y describe en detalle las preguntas, el proceso y el diseño de investigación, así como la industria cultural como campo de investigación. El capítulo 2 revisa la bibliografía sobre la creatividad e investiga distintas definiciones de este término para aclarar sus categorías conceptuales: de hecho, a pesar de los numerosos intentos de definir la creatividad, falta claridad sobre su definición. Por lo tanto, el estudio analiza 94 definiciones seleccionadas tras consultar 50 libros y 462 artículos publicados en journals de gestión entre 1990 y 2008, y les aplica la metodología de análisis de contenidos. Los resultados señalan que, en general, son de aceptación general seis categorías conceptuales de creatividad: la creación, la síntesis, el resultado, la modificación, las interacciones y el engagement. Se analizan en profundidad todas estas categorías conceptuales y sus elementos definidores. El capítulo 3 busca identificar los mecanismos sociales que permiten disciplinar una pasión creativa y convertirla en productos culturales que lleguen al mercado. Avanza un marco teórico multinivel, centrado en dos conjuntos de mecanismos: (1) los roles que encienden la creatividad (creativity-igniting roles), que activan el esfuerzo creativo, y (2) las relaciones que optimizan la creatividad (creativity-enhancing relationships), que ponen en relación a los creadores individuales con las firmas creativas. El estudio se basa en la teoría de roles y en una orientación a la coordinación basada en los roles (Bechky, 2006), y agrupa cuatro roles esenciales que engloban las actividades básicas del proceso de convertir la pasión creativa en productos culturales: creador, emprendedor, integrador y patrocinador. Se usa la perspectiva relacional de la actividad creativa para manifestar la importancia de las relaciones que optimizan la creatividad al poner en relación a los creadores individuales con las empresas dedicadas a la producción de productos culturales. Los mecanismos sociales se ilustran mediante tres casos de estudio de empresas pertenecientes a sectores culturales que siguen distintas orientaciones para convertir la pasión en productos. El capítulo 4 se centra básicamente en las prácticas de gestión de los recursos humanos (HRM) que permiten a las empresas atraer y retener a sus empleados creativos. El capítulo propone un marco conceptual y analiza el rol que juegan dos variables, la identidad ("quiénes somos como organización" - Albert y Whetten, 1985) y la imagen ("cómo piensan los miembros de la organización que la ven los de fuera" - Dutton et al. 1994), a la hora de influir en la relación entre las prácticas de gestión de los recursos humanos y la rotación. En concreto, muestra que tanto la identidad como la imagen pueden aumentar o reducir la incidencia de las prácticas de gestión de los recursos humanos sobre la rotación interna y externa. El capítulo 5 concluye la tesis resumiendo, conectando e interpretando categorías conceptuales y resultados empíricos. Para concluir, propone un marco teórico multinivel sobre cómo la creatividad ocurre en las organizaciones incluyendo tanto los mecanismos sociales como las prácticas de gestión de recursos humanos. / The objective of this dissertation is to open up the black box of creativity and improve the understanding on how it can be managed in organizations. Fulfilling this purpose requires first, clarifying what creativity is and the elements that constitute it; second, investigating the specific mechanisms that allow creativity to take place and be disciplined and transformed into marketable products and third, identifying the practices that can help companies retain creative employees. Accordingly, this research has been structured in five chapters. Chapter one overviews the dissertation's methodology and describes in detail the research questions, process, and design, as well as cultural industry as an empirical setting. Chapter two reviews the literature on creativity and examines different definitions of the term, in order to provide clarity: in fact, despite the numerous attempts to define creativity, an agreement on its definition is still to emerge. Therefore, it performs a content analysis on 94 definitions collected on 50 books and 462 articles published in selected management journals from 1990 to 2008. The results suggest that six conceptual categories on creativity enjoy general support: creation, synthesis, output, modification, interactions, and engagement. All these conceptual categories and their defining elements are analyzed in depth. Chapter three seeks to identify the social mechanisms that allow disciplining a creative passion and translating it into cultural products that reach the market. It develops theory, by advancing a multi-level theoretical framework, which focuses on two sets of mechanisms: (1) creativity-igniting roles that energize a creative endeavour, and (2) creativity-enhancing relationships that link individual creators with creative firms. The chapter builds on role theory and a role-based approach to coordination (Bechky, 2006), bringing together four essential roles that encompass core activities in the process of translating creative passion into cultural products: creator, entrepreneur, integrator, and sponsor. The relational perspective to the creative activity is used to articulate the importance of creativity-enhancing relationships that bind individual creators with companies dedicated to the production of cultural products. The social mechanisms are illustrated with insights from three case studies of companies from cultural sectors that offer distinct approaches to translating passion into products. Chapter four is a study of the human resource management practices related to creative employees' retention in a creativity-driven organization. Based on one in-depth case study pertaining to the fashion and design industry, it explores the link "HRM practices-turnover", providing evidence of the role that two variables, namely, identity ("who we are as an organization" - Albert & Whetten, 1985) and image ("how organization members think outsiders see the organization" - Dutton et al. 1994), play in affecting this relationship. Chapter five concludes the dissertation by summarizing, linking and interpreting conceptual categories and empirical results. Finally, it advances a multilevel theoretical framework on how creativity happens in organizations, including both social mechanisms and HRM practices.

El limfoma de cèl•lules de mantell (MCL) i la leucèmia limfàtica crònica (CLL) són dues neoplàsies limfoides fins al moment incurables, per la qual cosa requereixen la recerca de nous fàrmacs. La identificació de noves dianes terapèutiques per al MCL i la CLL, i del mecanisme molecular d’actuació d’aquests fàrmacs en aquestes neoplàsies, té una gran rellevància translacional. El concepte de medicina personalitzada està basat en l’ús de teràpies dirigides a través d’un coneixement profund dels mecanismes moleculars d’acció d’aquests agents. Amb l’augment del coneixement sobre l’etiologia del càncer, s’han descobert noves dianes alterades específicament en les cèl•lules tumorals. Entre elles, la sobreexpressió de les HDACs, que provoca un estat epigenètic aberrant a la cèl•lula. Això ha motivat el desenvolupament del vorinostat, un inhibidor de les HDACs. Els resultats obtinguts demostren el vorinostat és efectiu i selectiu per a les cèl•lules tumorals de MCL. A nivell molecular, el vorinostat en el MCL indueix l’acetilació de les histones de la regió promotora dels gens de les proapoptòtiques de la família de Bcl-2 BH3-only BIM, BMF i NOXA, que són activats transcripcionalment. Totes tres proteïnes, Bmf, Bim i Noxa, cooperen en el procés d’apoptosi. A més, el vorinostat és sinèrgic amb l’agent que mimetitza les BH3-only, ABT-263. En els últims anys, s’ha identificat un gran nombre de cinases, que regulen moltes vies de supervivència i proliferació cel•lulars, que estan específicament activades i sobreexpressades en cèl•lules tumorals. En particular, recentment les cinases associades al receptor de cèl•lules B (BCR) han esdevingut un focus d’atenció important, ja que està activament implicat en la patogènesi de les neoplàsies limfoides. En aquesta tesi, hem analitzat l’efecte anti-tumoral de l’inhibidor multi-cinasa sorafenib en la CLL i el MCL. Els nostres resultats confirmen que el sorafenib indueix apoptosi selectiva en cèl•lules de CLL i de MCL, fins i tot en els casos de més mal pronòstic de la CLL. A nivell molecular, els nostres resultats han demostrat que el sorafenib indueix una desfosforilació ràpida, sostinguda i simultània de les cinases associades al BCR, Syk i de la família Src cinases. En la CLL i el MCL a temps d’incubació molt curts, el sorafenib provoca una disminució traduccional de l’anti-apoptòtica Mcl-1 alhora que de ciclina D1, sobreexpressada en el MCL. Tant Mcl-1 com ciclina D1 participen en l’apoptosi induïda per sorafenib, la disminució de Mcl-1 altera directament els senyals anti-apoptòtics, mentre que el sorafenib, a més de disminuir els nivells de ciclina D1, també allibera Bax del segrestament per part de ciclina D1, finalment activant mecanismes d’apoptosi caspasa-dependents i independents com AIF. El sorafenib també modula les interaccions del microambient amb la CLL i el MCL. En aquest sentit, s’ha demostrat que el sorafenib bloqueja la migració induïda per la quimiocina CXCL12 via inhibició de FAK, una cinasa substrat de Src que regula i promou la invasió. El complex Src-FAK afecta múltiples proteïnes, com ara les del citoesquelet d’actina. En consistència, el sorafenib bloqueja la reorganització del citoesquelet en cèl•lules de MCL estimulades amb CXCL12. Les cèl•lules estromals del microambient dels teixits, com ara el moll d’os i els teixits limfoides secundaris, interaccionen amb el tumor i en promouen el seu creixement i resistència a fàrmacs. En aquest context, s’ha demostrat que, en presència de l’estroma del microambient, les cèl•lules de MCL i CLL esdevenen resistents als agents quimioterapèutics habituals i el sorafenib és capaç de resensibilitzar-les. Tant la proliferació com l’activació del BCR en la CLL són majors en el gangli limfàtic que en sang. En aquest sentit, s’ha demostrat que el sorafenib és més efectiu en cèl•lules de CLL derivades de gangli limfàtic que les respectives derivades de moll d’os i de sang perifèrica. L’estimulació del BCR en la CLL també provoca la secreció de les citocines atraients de cèl•lules accessòries CCL3 i CCL4, que el sorafenib bloqueja amb eficiència. Globalment, els treballs que constitueixen aquesta tesi doctoral suposen una contribució important en el coneixement del mecanisme molecular d’acció del vorinostat i el sorafenib, fàrmacs nous que podrien ser efectius per al tractament d’aquestes dues entitats, el MCL i la CLL. / Mantle cell lymphoma (MCL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) are two incurable B-lymphoid malignancies, thus new therapeutic strategies are required. In the recent years, anti-tumor therapy has focused on pathways specifically altered in cancer cells. Among them, overexpression of histone deacetylases (HDACs) is a common feature. This led to the development of the HDAC inhibitor vorinostat. This thesis has shown that vorinostat could become a new therapeutic approach for MCL. The results show that vorinostat is effective and selective for MCL cells. The molecular mechanism of action of vorinostat involves acetylation of the histones in the gene promoter of the pro-apoptotic BH3-only from Bcl-2 family, BMF, BIM and NOXA, which induces its transcriptional activation. The respective proteins cooperate in the apoptosis induction. Moreover, vorinostat synergizes with the BH3-only mimetic ABT-263 in MCL. Plenty of kinases that have been recognized to regulate survival and proliferation pathways are overexpressed in tumor cells. In this work, we analyzed the anti-tumor effect of sorafenib, a multi-kinase inhibitor approved by the FDA, in CLL and MCL. Sorafenib induces selective apoptosis in CLL and MCL cells, being also effective in poor prognosis cases of CLL. At the molecular level, sorafenib dephosphorylates the B-cell receptor (BCR) associated kinases, specifically Syk and the Src family kinases. In CLL and MCL, sorafenib inhibits Mcl-1 and cyclin D1 translation. Mcl-1 downregulation is directly impairing anti-apoptotic signals. As for cyclin D1, sorafenib releases Bax from cyclin D1 sequestering. Both processes are involved in apoptosis induction, which occurs through caspase-dependent and independent mechanisms. In addition, sorafenib blocks CXCL12-induced migration and actin polymerization via FAK inhibition, a Src kinase substrate that regulates migration. Stromal cells from the microenvironment interact with and promote tumor growth and drug resistance. In this context, MCL and CLL cells become resistant to conventional chemotherapeutic drugs in the presence of stromal microenvironment, which is counteracted by sorafenib. Activation of the BCR and proliferation in CLL cells is higher in the lymph node microenvironments, a setting where sorafenib has been demonstrated to be more effective. BCR stimulation also leads to CCL3 and CLL4 chemoattractant cytokines secretion in CLL, that sorafenib blocks efficiently. Overall, this thesis is an important contribution to the understanding of the molecular mechanism of action of vorinostat and sorafenib, new drugs that might be effective for the treatment of these two entities, MCL and CLL.

Les prévisions relatives trafic de données au sein des systèmes de communications sans-fil suggèrent une croissance exponentielle, principalement alimentée par l'essor de transferts vidéo mobiles. Etant donné la nature soudaine et fluctuante des demandes de transfert vidéo, il faut dès à présent réfléchir à de nouveaux algorithmes d'allocation de ressources performants. En effet, les algorithmes en couche physique traditionnels, qui réalisent de l'allocation de ressources sous l'hypothèse classique que les transmetteurs sont toujours saturés avec des bits d'information, risquent à l'avenir de s'avérer inefficients. Pour cette raison, les algorithmes de demain se doivent d'être dynamiques, dans le sens où ils seront capables de prendre en compte la nature stochastique des fluctuations du trafic de données et qu'ils intégreront des informations issus de processus de couches supérieures. L'idée centrale de cette thèse est de développer des algorithmes, travaillant avec des informations issues de la couche PHY et de la couche NET, dans un scénario Multi-cells et MIMO (Multiple Inputs, Multiple Outputs).Plus particulièrement, nous considérons un réseau de stations de base (BS) équipés avec plusieurs antennes, chargés de servir plusieurs terminaux mobiles équipés d'une seule antenne (UT) dans leurs cellules respectives. Ce qui nous différencie des travaux précédents, c'est que nous tenons compte de l'aléa avec lequel des demandes de transferts peuvent arriver et que, pour cette raison, nous modélisons la formation de queue de données au niveau des stations de base. Dans cette disposition, nous développons plusieurs algorithmes multicouches, réalisant de l'allocation de ressources décentralisée, et ce, dans une optique d'efficacité énergétique. En particulier, il s'agit ici de réaliser des algorithmes réalisant du beamforming de façon décentralisée et capables de contrôler des fluctuations de trafic, des algorithmes optimisant l'efficacité énergétique sous une contrainte de qualité de service moyenne, des algorithmes de planification décentralisés dans des scénarios multi-cellulaires. Dans cette perspective, nous choisissons de recourir non seulement à des outils d'optimisation de la théorie.