Orientadores: Jacks Jorge Júnior, Edgard Graner / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-17T01:40:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mesquita_AnaTerezinhaMarques_D.pdf: 4734511 bytes, checksum: 60ce7779298bc2952bb284c04946ae26 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A enzima ácido graxo sintase (FASN), responsável pela síntese endógena de ácidos graxos, apresenta elevada expressão em vários tipos de cânceres sendo necessária para a proliferação e sobrevivência das células malignas. O triclosan é um agente antibacteriano que inibe a atividade de FASN, podendo apresentar ação quimioterapêutica. O objetivo deste estudo foi avaliar as consequências da inibição de FASN pelo triclosan sobre os índices de proliferação, apoptose e produção das proteínas FASN, ErbB2, p27 e Skp2 pelas células SCC-9, derivadas de CECs bucais humanos, bem como verificar o efeito do triclosan durante a carcinogênese induzida pelo 4-NQO. A citometria de fluxo mostrou que o triclosan inibiu a proliferação das células SCC-9, com diminuição de 80% da fase S, e causou aumento da apoptose das células tratadas com 5 ?M e 10 ?M durante 48h. Os ensaios de western blotting revelaram aumento de FASN, discreta diminuição de ErbB2, aumento gradativo de p27 e diminuição de Skp2 nas células tratadas por 24h. Camundongos BALB/c foram tratados com 1000 p.p.m de triclosan na dieta, após e simultaneamente ao tratamento com 4-NQO. Após 28 semanas os camundongos tratados com triclosan após e simultaneamente ao 4-NQO apresentaram menor incidência de CECs em língua, 50% e 10% respectivamente, enquanto no grupo controle (4-NQO) a incidência foi de 100%. Os grupos tratados com triclosan e 4-NQO simultâneos por 24 semanas, não apresentaram CECs, enquanto no grupo controle a incidência de CECs foi de 40% (p = 0,01). A imunoistoquímica sugeriu menor expressão de FASN, ErbB2, Ki-67 e maior expressão de p27 nas displasias e CECs dos camundongos tratados com triclosan quando comparados aos controles (p = 0,05). Estes resultados sugerem que o bloqueio de FASN pelo triclosan pode ser uma alternativa quimiopreventiva e quimioterapêutica para os CECs bucais, reforçando os achados prévios de que os inibidores de FASN possuem ação antitumorigênica. / Abstract: Fatty acid synthase (FASN), the enzyme responsible for endogenous synthesis of fatty acids, presents overexpressed in several types of cancers being required for proliferation and survival of malignant cells. Triclosan is an antibacterial agent which inhibits the activity of FASN and can present chemotherapeutic action. The aim of this study was to assess the consequences of FASN inhibition by triclosan on the proliferation, apoptosis and production of FASN protein, ErbB-2, p27 and Skp2 by SCC-9 cell line derived from human oral squamous cell carcinoma, and evaluates the effect of triclosan during carcinogenesis 4-NQO-induced in mice. Flow cytometry showed that triclosan inhibited the proliferation of SCC-9 cells, and there was 80% reduction of S phase, and increased rates of apoptosis of cells treated with 5 ?M and 10 ?M by 48 hours. Western blotting assays revealed increase in FASN, mild reduction of ErbB2, gradual increase of p27, and decrease of Skp2 in cells treated for 24 hours. In the murine model BALB/c mice they were treated with 1000 p.p.m of triclosan dietary, simultaneously and after treatment with 4-NQO. Over a period of 28 weeks the mice treated with triclosan post and simultaneously treatment with 4-NQO showed lower incidence of tongue carcinomas, 50% and 10% respectively. In the control group (4-NQO) all mice developed carcinomas. The mice treated with simultaneously triclosan and 4-NQO by 24 weeks did not develop carcinomas, whereas in the control group the incidence of carcinomas was 40% (p = 0.01). Immunohistochemical suggested lower expression of FASN, ErbB-2, Ki-67, and higher expression of p27 in dysplasia and carcinomas of mice treated with triclosan when compared to controls (p = 0.05). These results suggest that blockade of FASN by triclosan may be an alternative for chemoprevention and chemotherapy of oral SCC supporting previous findings that inhibitors of FASN have antitumorigenic action. / Doutorado / Patologia / Doutor em Estomatopatologia

Orientador: Márcio Ajudarte Lopes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-17T09:56:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andrade_MarcoAurelioCarvalhode_M.pdf: 2989445 bytes, checksum: 764bf15b465c7fc779b40cd34ebd3c1f (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O carcinoma espinocelular (CEC) é o tumor maligno mais prevalente da cavidade bucal. Acomete principalmente homens com mais de 40 anos de idade, tabagistas e etilistas. Geralmente o diagnóstico é tardio (estádios clínicos III e IV), principalmente porque o CEC é assintomático nas fases iniciais e a maioria dos programas de prevenção do câncer de boca realiza exames esporádicos e não foca a população de risco. Portanto, esse trabalho de pesquisa teve como objetivo avaliar indivíduos de ambos os gêneros com mais de 40 anos de idade, tabagistas/ex-tabagistas e ou etilistas/ex-etilistas por meio de busca ativa em 04 Unidades de Saúde da Família (USF) na cidade de Piracicaba visando identificar possíveis lesões bucais. A população alvo foi de 800 indivíduos, identificados pelos registros das USFs. Foram realizados exames clínicos nos participantes voluntários, entre abril de 2009 e julho de 2010. Durante esse período foram examinados 125 pacientes. Foram encontradas 73 lesões da mucosa bucal em 55 (44%) participantes. As lesões mais comuns foram candidose por prótese (19), hiperqueratose friccional (18), úlceras traumáticas (11) e hiperplasias fibrosas (7). Em cinco participantes havia lesões suspeitas, cujos resultados histopatológicos foram: um adenoma pleomórfico, um carcinoma espinocelular metastático de pulmão em linfonodo supraclavicular, dois casos de queilite actínica e um caso de leucoplasia com displasia epitelial intensa. Paciente com diagnóstico de leucoplasia foi relutante ao tratamento e após doze meses a lesão leucoplásica sofreu transformação para carcinoma espinocelular. Paciente com adenoma pleomórfico foi submetido à cirurgia e após análise da peça cirúrgica foi diagnosticado como carcinoma ex-adenoma pleomórfico. Apesar da baixa adesão da população alvo, concluiu-se que programa de rastreamento em população com fatores de risco é eficiente e deve ser estimulado / Abstract: Squamous cell carcinoma (SCC) is the most prevalent malignant tumor of the oral cavity. It mainly affects men over 40 years of age, with risk factors as tobacco and alcohol usage. Usually the diagnosis is established later on (stages III and IV), mainly because the SCC is asymptomatic in the early stages and most programs to prevent oral cancer are sporadic and do not focus risk population. Therefore, the objective of this research was to evaluate people of both gender over 40 years of age, smokers/ex-smokers and or drinkers/ex-drinkers by active searching in 4 Family Health Units (FHU) in Piracicaba city aiming to identify possible oral lesion. The target population was 800 subjects, identified from Health Program Family's database. Clinical exams were performed between April 2009 and July 2010. During this period, 125 subjects were evaluated. Seventy three oral lesions were observed in 55 (44%) subjects. The most common lesions were candida-associated denture stomatitis (19), frictional hyperkeratosis (18), traumatic ulcers (11) and fibrous hyperplasia (7). In five participants there were suspicious lesions, which histopathologic results were: one pleomorphic adenoma, one metastatic squamous cell carcinoma from lung in supraclavicular lymph node, two cases of actinic cheilitis and one case of leukoplakia with severe dysplasia. Patient diagnosed with leukoplakia was reluctant to treatment and after twelve months the lesion transformed in squamous cell carcinoma. Patient with pleomorphic adenoma underwent surgery and the surgical specimen was diagnosed as carcinoma ex-pleomorphic adenoma. Despite the low compliance of the target population, it was concluded that a screening program performed in high-risk individuals is efficient and should be stimulated / Mestrado / Estomatologia / Mestre em Estomatopatologia

Orientadores: Ricardo Della Coletta / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-08T10:13:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kellermann_MicheleGassen_M.pdf: 7081886 bytes, checksum: a59559c13daf66177d18ab7cb24bfbcf (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Miofibroblastos são caracterizados pela expressão de niveis elevados de fatores de crescimento, proteases e proteinas da matriz extracelular, que podem influenciar a progressão tumoral. Recentes estudos encontraram miofibroblastos no estroma de varios tipos de canceres humanos, incluindo os de mama, rim, figado, bexiga, colon e prostata, sendo a presença dos miofibroblastos frequentemente associada a um pior prognostico. Os objetivos deste estudo foram avaliar a presença dos miofibroblastos em amostras de mucosa oral normal, leucoplasias com o diagnostico histologico de displasia e 2 grupos de carcinomas espinocelulares (CEC) orais e correlacionar a presença destas celulas com as caracteristicas cronico-patologicas dos tumores. O primeiro grupo foi formado por leses exclusivamente de língua, enquanto que o segundo grupo foi composto por 38 CECs de várias localizações da cavidade oral. Adicionalmente, nós determinamos in vitro o efeito dos produtos da síntese das células de CEC oral sobre a transdiferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos, bem como o efeito dos produtos de síntese dos miofibroblastos sobre a proliferação celular e atividade das metaloproteinases de matriz (MMP) nas linhagens celulares de CEC oral. A análise imunohistoquímica revelou a ausência dos miofibroblastos em amostras de mucosa oral normal e em lesões leucoplásicas com o diagnóstico histológico de displasia. Em contraste, miofibroblastos foram encontrados no estroma e/ou fronte invasivo de aproximadamente 60% das amostras de CEC oral. No primeiro grupo, a presença abundante dos miofibroblastos no estroma ou fronte invasivo do tumor correlacionou significantemente com o estádio clínico N, invasão linfática e vascular, presença de metástases histologicamente confirmadas em linfonodos e infiltração extra-capsular de metástases linfonodais. Presença abundante dos miofibroblastos foi também correlacionada com uma menor sobrevida global dos pacientes e com um maior potencial proliferativo das células tumorais. No segundo grupo de CECs orais, a presença abundante dos miofibroblastos correlacionou significantemente com o estádio clínico N, presença de células tumorais nas margens da peça cirúrgica e recorrência regional. Utilizando 4 linhagens celulares de CEC oral e 3 linhagens de fibroblastos de mucosa oral normal, nós demonstramos que as células tumorais induzem a transdiferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos e que este evento é dependente da secreção de fator de crescimento transformante-β1 (TGF-β1) pelas células tumorais. Adicionalmente, nós demonstramos que os miofibroblastos secretam fatores que estimularam significantemente a proliferação celular e a produção de MMP-2 pelas linhagens celulares de CEC oral. Os resultados deste estudo sugerem que durante a progressão tumoral, as células neoplásicas secretam TGF-β1 que promove a transdiferenciação dos miofibroblastos, e por sua vez, miofibroblastos secretam fatores que induzem a proliferação celular e a produção de MMP-2 pelas células neoplásicas, favorecendo o crescimento e a invasão tumoral / Abstract: Myofibroblasts are characterized by the expression of elevated amounts of growth factors, proteases and extracellular matrix, which may influence the tumor progression. Recent studies have detected myofibroblasts in the stroma of several tumors, including those of breast, kidney, liver, bladder, colon and prostate, being the presence of those cells associated with a worse prognosis for the patient. The goals of this study were to evaluate the presence of myofibroblasts in samples of normal oral mucosa, pre-malignant leucoplakia, and 2 groups of squamous cell carcinomas (SCC), and to determine whether their presence is associated with clinicopathological features of the tumors. The first group was composed exclusively by tongue lesions, whereas the second group was formed by 38 SCCs of several sites of the oral cavity. We also investigated in vitro the mutual paracrine effects of tumor cells and myofibroblasts on fibroblast-myofibroblast transdifferentiation and tumor cell proliferation and production of matrix metalloproteinases (MMP). Immunohistochemical analysis showed the lack of myofibroblasts in the stroma of normal oral mucosa and pre-malignant oral leucoplakias. In contrast, ~60% of the SCCs contained myofibroblasts in the tumor stroma and/or deep invasive front of the tumor. In the first group, the abundant presence of myofibroblasts in the stroma or deep invasive front significantly correlated with N stage, vascular and lymphatic invasion, histopathologically confirmed lymph node metastasis, and extracapsular spread of lymph node metastasis. The abundant presence of myofibroblasts was also correlated with a shorter patientâ?¿s survival and the proliferative potential of the tumor cells. In the second group of oral SCCs, the abundant presence of myofibroblasts correlated significantly with N stage, presence of tumor cells at the surgical margins, and regional recurrence. Using 4 oral SCC cell lines and 3 primary oral normal fibroblasts (ONF) from buccal mucosa, we demonstrated that tumor cells induced transdifferentiation of ONFs to myofibroblasts via secretion of transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1). Additionally, we demonstrated that transdifferentiated myofibroblasts secreted factors that significantly stimulated the cellular proliferation and production of MMP-2 by the oral SCC cell lines. The results of this study suggest that during tumor invasion SCC-derived TGF-β1 promote fibroblast to myofibroblast transdifferentiation, and in turn, myofibroblasts synthesize factors that induce cellular proliferation and production of MMP-2 by the tumor cells, favoring tumor growth and invasion / Mestrado / Patologia / Mestre em Estomatopatologia

Disease mapping and spatial statistics have become an important part of modern day statistics and have increased in popularity as the methods and techniques have evolved. The application of disease mapping is not only confined to the analysis of diseases as other applications of disease mapping can be found in Econometric and financial disciplines. This thesis will consider two data sets. These are the Georgia oral cancer 2004 data set and the South African acute pericarditis 2014 data set. The Georgia data set will be used to assess the hyperprior sensitivity of the precision for the uncorrelated heterogeneity and correlated heterogeneity components in a convolution model. The correlated heterogeneity will be modelled by a conditional autoregressive prior distribution and the uncorrelated heterogeneity will be modelled with a zero mean Gaussian prior distribution. The sensitivity analysis will be performed using three models with conjugate, Jeffreys' and a fixed parameter prior for the hyperprior distribution of the precision for the uncorrelated heterogeneity component. A simulation study will be done to compare four prior distributions which will be the conjugate, Jeffreys', probability matching and divergence priors. The three models will be fitted in WinBUGS® using a Bayesian approach. The results of the three models will be in the form of disease maps, figures and tables. The results show that the hyperprior of the precision for the uncorrelated heterogeneity and correlated heterogeneity components are sensitive to changes and will result in different results depending on the specification of the hyperprior distribution of the precision for the two components in the model. The South African data set will be used to examine whether there is a difference between the proper conditional autoregressive prior and intrinsic conditional autoregressive prior for the correlated heterogeneity component in a convolution model. Two models will be fitted in WinBUGS® for this comparison. Both the hyperpriors of the precision for the uncorrelated heterogeneity and correlated heterogeneity components will be modelled using a Jeffreys' prior distribution. The results show that there is no significant difference between the results of the model with a proper conditional autoregressive prior and intrinsic conditional autoregressive prior for the South African data, although there are a few disadvantages of using a proper conditional autoregressive prior for the correlated heterogeneity which will be stated in the conclusion.

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Orientador: Marcio Ajudarte Lopes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-17T15:24:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gouvea_AdrieleFerreira_D.pdf: 1529519 bytes, checksum: 67d58c675522b5dd769d5fcad163d152 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Leucoplasia verrucosa proliferativa (LVP) tem como principais características acometer principalmente mulheres, com idades acima dos 60 anos, sem hábitos nocivos, com lesões multifocais, recorrentes após excisão e com altas taxas de malignização. Alguns estudos com proteínas que podem estar envolvidas no controle do ciclo celular, incluindo Mcm2 e geminina, e análise de ploidia do DNA têm sido realizados com o objetivo de identificar lesões com maior predisposição para transformação maligna. Objetivos: Determinar a correlação das características clinicopatológicas de 21 pacientes com diagnóstico de LVP a seu estado de ploidia do DNA e expressão de Ki-67, Mcm2 e geminina. Métodos: 65 amostras de biópsia de 21 pacientes com LVP e 12 amostras de mucosa oral normal foram coletados, feitas imunoistoquímicas para ki-67, Mcm2 e geminina e realizada a análise da ploidia do DNA utilizando citometria de imagem (ACIS III); Resultados: Relação mulher: homem foi de 6:1 e a média de idade foi 65,5 anos. Dos 21 casos, 17 (80,96%) não reportaram fumo ou consumo de bebidas alcoólicas. Transformação maligna foi observada em nove pacientes (42,86%), em um tempo de seguimento clínico de 7,38 anos. Dos 21 pacientes, vinte tiveram seu DNA analisado por citometria de imagem e aneuploidia foi encontrada em 95,24% dos casos. A freqüência e severidade da aneuploidia e valores médios do índice de heterogeneidade (HI) aumentaram de acordo com o aumento das anormalidades epiteliais (p<0.0001), assim como as frações excedentes de 5n (p=0.0007). Os casos que desenvolveram carcinoma não apresentaram status aneuplóide mais grave do que as outras amostras (a maioria foi moderadamente aneuplóide). Em cinco casos as biópsias iniciais apresentando hiperqueratose e acantose ou displasia leve mostraram status aneuplóides e progrediram para carcinoma (55,5%). Não houve correlação entre os graus de displasia e a expressão de das diferentes proteínas estudadas, exceto para Mcm2 (p= 0.0317). Conclusões: Estes achados associados aos altos índices de anormalidades na ploidia do DNA podem contribuir para previsão de áreas com chances de malignização e suportam a afirmação de que LVP é uma entidade de fato distinta. / Abstract: Proliferative verrucous leukoplakia (PVL) presents as main characteristics: affects mostly women, with ages over 60 years, not presenting harmful habits; presence of multifocal lesions, recurrent after excision, with high malignization rates. Some studies with proteins that may be involved in the cell cycle control, including Mcm2 and geminin, and DNA ploidy analyzis has been performed aiming to identify lesions with a greater predisposition to malignant transformation. Objectives: To determine the correlation of the clinicopathological features of 21 PVL patients with their DNA ploidy status and Mcm2, geminin and Ki-67 expression. Methods: 65 biopsy specimens of 21 PVL patients and 12 normal oral mucosa were collected; immunohistochemistry to Mcm2, geminin and ki-67 and DNA ploidy analysis using image based citometry (ACIS III) were performed. Results: Female: male ratio was of 6:1 and the average age was 65.5 years. Of the 21 PVL cases, seventeen (80.96%) did not report smoking or alcoholic habit. Malignant transformation was observed in nine patients (42.86%). Of the 21 patients, twenty had the DNA examined by an image-based cytometry and aneuploidy was found in 95.24% of the cases. The frequency and severity of aneuploidy and the mean values of DNA HI increased according to the epithelial abnormality (p<0.0001), as well the 5n exceeding fractions (p=0.0007). Cases that developed carcinoma did not presented higher ploidy status compared to the other samples (the majority was moderately aneuploidy). In five cases (55.5%), initial biopsies presenting hyperkeratosis and acanthosis or mild dysplasia showed aneuploid status and latter developed carcinoma. There was no correlation between the grades of dysplasia and the LI of different immunohistochemically studied proteins, except for Mcm2 (p= 0.0317). Conclusions: This finding associated to the high incidences of DNA ploidy abnormalities may contribute to predict areas prone to malignant transformation and to support the hypothesis that PVL is a distinct entity. / Doutorado / Patologia / Doutor em Estomatopatologia

Orientador: Alan Roger dos Santos Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-23T07:58:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Faria_KarinaMorais_M.pdf: 4445653 bytes, checksum: 36b816cb52f434b02b350071fe5e34ea (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O tratamento do câncer de cabeça e pescoço está associado a uma série de toxicidades bucais. Neste contexto, evidências clínicas recentes demonstraram que a radioterapia em cabeça e pescoço provoca alterações na microvascularização e na inervação pulpar. Entretanto, estas alterações não foram demonstradas por meio de estudos morfológicos do tecido pulpar oriundo de pacientes oncológicos. Portanto, esta dissertação se propôs a investigar os efeitos diretos da radioterapia sobre a microvascularização, a inervação e a matriz extracelular da polpa de pacientes com câncer de cabeça e pescoço que foram submetidos à radioterapia. Foram utilizadas 40 amostras de polpa dental humana que foram divididas em dois grupos. No grupo irradiado, foram utilizadas 23 amostras de polpa obtidas de pacientes que haviam concluído radioterapia na região de cabeça e pescoço. O grupo controle foi composto por 17 amostras de polpas obtidas de pacientes sem histórico de radioterapia. Os espécimes dos dois grupos foram processados histologicamente e submetidos à coloração por meio da técnica da hematoxilina e eosina para avaliação morfológica da microvascularização, da inervação e da matriz extracelular das polpas. Adicionalmente, foi realizada análise da expressão imunoistoquímica (IHQ) de proteínas relacionadas à vascularização (CD-34 e actina músculo liso), à inervação (S-100; NCAM/CD56 e neurofilamento) e à matriz extracelular (vimentina) da polpa. O estudo morfológico identificou a presença e a preservação da microvasculatura, dos feixes neurais e da matriz extracelular em todas as amostras. A análise IHQ confirmou os achados morfológicos e demonstrou expressão preservada dos marcadores analisados em todas as amostras. Em conclusão, os efeitos diretos da radioterapia não são capazes de gerar alterações morfológicas na microvasculatura, na inervação e na matriz extracelular da polpa dental de pacientes com câncer de cabeça e pescoço / Abstract: The treatment of head and neck cancer is associated with a series of oral toxicities. In this context, recent clinical evidence demonstrated that head and neck radiotherapy causes changes in the microvasculature and innervation. However, such changes have not been demonstrated by morphological studies of the pulp tissue derived from cancer patients. Therefore, this essay aimed to investigate direct effects of radiation on the microvasculature, innervation and extracellular matrix of the pulp from patients with head and neck cancer who underwent radiotherapy. Forty samples of human dental pulp were used and were divided into two groups. In the irradiated group, 23 samples from patients who concluded head and neck radiotherapy were used. The control group was composed with 17 pulp samples obtained from patients without previous history of radiotherapy. Samples from both groups were histologically processed and stained with hematoxylin and eosin for a morphological evaluation of the microvasculature, innervation and extracellular matrix of the pulps. Subsequently, an immunohistochemical (IHC) analysis of proteins related to vascularization (CD-34 and smooth muscle actin), innervation (S-100, NCAM/CD56 and neurofilament) and extracellular matrix (vimentin) of the pulps was performed. The morphological study identified the presence and preservation of the microvasculature, nerve bundles and extracellular matrix of all studied samples. The IHC analysis confirmed the morphological findings and demonstrated a preserved expression for the studied markers in all samples. In conclusion, direct effects of radiotherapy are not able to generate morphological changes in the microvasculature, innervation or extracellular matrix of the dental pulp from patients with head and neck cancer / Mestrado / Estomatologia / Mestra em Estomatopatologia

Please read the abstract in the section 00front of this document / Thesis (DSc (Oral Pathology))--University of Pretoria, 2005. / Community Dentistry / unrestricted

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:13:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PauloRMA_TESE.pdf: 401951 bytes, checksum: 67a77886525e21487c037cd2f95939a0 (MD5) Previous issue date: 2010-05-07 / Introduction: Mouth cancer is classified as having one of the ten highest cancer incidences in the world. In Brazil, the incidence and mortality rates of oral cancer are among the highest in the world. Intraoral cancer (tongue, gum, floor of the mouth, and other non-specified parts of the mouth), the accumulated survival rate after five years is less than 50%. Objectives: Estimate the accumulated survival probability after five years and adjust the Cox regression model for mouth and oropharyngeal cancers, according to age range, sex, morphology, and location, for the city of Natal. Describe the mortality and incidence coefficients of oral and oropharyngeal cancer and their tendencies in the city of Natal, between 1980 and 2001 and between 1997 and 2001, respectively. Methods: Survival data of patients registered between 1997 and 2001 was obtained from the Population-based Cancer Record of Natal. Differences between the survival curves were tested using the log-rank test. The Cox proportional risk model was used to estimate risk ratios. The simple linear regression model was used for tendency analyses of the mortality and incidence coefficients. Results: The probability after five years was 22.9%. The patients with undifferentiated malignant neoplasia were 4.7 times more at risk of dying than those with epidermoid carcinoma, whereas the patients with oropharyngeal cancer had 2.0 times more at risk of dying than those with mouth cancer. The mouth cancer mortality and incidence coefficients for Natal were 4.3 and 2.9 per 100 000 inhabitants, respectively. The oropharyngeal cancer mortality and incidence coefficients were, respectively, 1.1 and 0.7 per 100 000 87 inhabitants. Conclusions: A low survival rate after five years was identified. Patients with oropharyngeal cancer had a greater risk of dying, independent of the factors considered in this study. Also independent of other factors, undifferentiated malignant neoplasia posed a greater risk of death. The magnitudes of the incidence coefficients found are not considered elevated, whereas the magnitudes of the mortality coefficients are high / Introdu??o: O c?ncer de boca ? classificado como uma das dez maiores incid?ncias de c?ncer no mundo. No Brasil, as taxas de incid?ncia e de mortalidade por esse c?ncer encontram-se entre as mais elevadas do mundo. Para o c?ncer intraoral (l?ngua, gengiva, base da boca e outras e n?o especificadas partes da boca), a taxa acumulada de sobrevida ap?s 5 anos ? menor que 50%. Objetivo: Estimar a probabilidade acumulada de sobrevida ap?s 5 anos, ajustar o modelo de regress?o de Cox para os c?nceres de boca e de orofaringe, segundo faixa et?ria, sexo, morfologia e localiza??o, para a cidade de Natal, Brasil. Descrever os coeficientes de mortalidade e de incid?ncia dos c?nceres de boca e de orofaringe e as tend?ncias desses coeficientes para a cidade de Natal, nos per?odos de 1980 a 2001 e de 1997 a 2001, respectivamente. Metodologia: Foi obtida a sobrevida de pacientes registrados entre 1997 e 2001 no Registro de C?ncer de Base populacional de Natal. Foram testadas as diferen?as entre as curvas de sobrevida atrav?s do teste log-rank. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para estimativas das raz?es de riscos. O modelo de regress?o linear simples foi utilizado para as an?lises de tend?ncia dos coeficientes de incid?ncia e de mortalidade. Resultados: A probabilidade acumulada ap?s 5 anos para todos os casos foi de 22,9%. Os pacientes com neoplasia maligna indiferenciada t?m 4,7 vezes mais risco de morrer do que aqueles com carcinoma epiderm?ide, enquanto que os pacientes com c?ncer de orofaringe t?m 2,0 vezes mais risco de morrer do que aqueles com c?ncer de boca. Os coeficientes padronizados de mortalidade e de incid?ncia do c?ncer de boca em Natal foram, respectivamente, 2,9 e 4,3 por 100 mil habitantes. Para o c?ncer de orofaringe 10 os coeficientes obtidos de mortalidade e de incid?ncia foram, respectivamente, 1,1 e 0,7 por 100 mil habitantes. Conclus?o: Identifica-se uma baixa taxa de sobrevida ap?s 5 anos. Pacientes com c?ncer de boca apresentam menos risco de morte, independentemente dos fatores considerados neste estudo. Tamb?m de forma independente dos demais fatores, a neoplasia maligna indiferenciada apresenta um maior risco de morte. As magnitudes dos coeficientes de incid?ncia encontradas n?o s?o consideradas elevadas, enquanto que de forma contr?ria est?o as magnitudes dos coeficientes de mortalidade

Orientador: Edgard Graner / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-09T14:11:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Agostini_Michelle_D.pdf: 6485719 bytes, checksum: f82ba343c6049746e2b63420116af03c (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O sistema ubiquitina-proteossomo degrada proteínas marcadas com etiquetas de Ub. A ubiquitinação é um processo reversível e moléculas de Ub podem ser desconjugadas pelas enzimas desubiquitinantes (DUBs), que evitam a degradação e aumentam a meia vida de seus substratos. A DUB USP2a foi identificada na próstata humana, é regulada por andrógenos e tem sua expressão aumentada em adenocarcinomas. USP2a protege a enzima ácido graxo sintase (FAS) da degradação, a qual é superexpressa em vários tipos de tumores, inclusive nos carcinomas espinocelulares (CECs) bucais. O objetivo deste trabalho foi estudar a expressão desta DUB e seu papel biológico em células derivadas de CECs bucais humanos. Foram detectados RNAs mensageiros para USP2a nas quatro linhagens celulares estudadas, principalmente nas linhagens SCC-4 e -15. Os níveis protéicos de USP2a foram semelhantes nas quatro linhagens, sendo ligeiramente maiores na SCC-9 e -25. Portanto, não foi encontrada uma correlação entre a quantidade de RNAs mensageiros e dos produtos protéicos de USP2a. Através de experimentos de imunofluorescência, demonstramos USP2a no citoplasma das células SCC-9, havendo uma concentração na região perinuclear em algumas células. A expressão forçada de USP2a nas células SCC- 9 não conferiu vantagem proliferativa, no entanto, a superexpressão de um duplomutante parece ter diminuído a proliferação. Ao contrário do que ocorre nas células LNCaP, a inibição da expressão de USP2a através de RNAi nas células SCC-9 causou discreta indução de apoptose. O tratamento das células SCC-9 com diferentes concentrações do fator de crescimento epidérmico (EGF) foi capaz de modular a expressão de USP2a, interferindo na quantidade de formas ubiquitinadas de FAS. Também foi investigada neste trabalho a possível interação entre USP2a e a proteína clatrina. De acordo com resultados prévios de experimentos realizados no laboratório do Dr. Massimo Loda, no Dana-Farber Cancer Institute, a cadeia pesada de clatrina é também substrato de USP2a. Clatrina é uma proteína que participa do processo de internalização e endocitose de proteínas localizadas na membrana plasmática. Demonstramos que USP2a e a cadeia pesada de clatrina estão co-localizadas no citoplasma de células AR-iPrEC e SCC-9 e que a produção de clatrina é regulada por andrógenos em células LNCaP. Houve uma maior produção de clatrina em células que superexpressam de forma estável USP2a. Um achado interessante foi que USP2a, além de presente no citoplasma, foi também encontrada na membrana plasmática de células LNCaP e o tratamento com EGF interferiu na localização sub-celular desta DUB, como ocorre com clatrina durante a endocitose. Estes resultados sugerem que USP2a participe do processo de endocitose mediada por clatrina / Abstract: The ubiquitin (Ub)-proteasome pathway controls cellular protein turnover by degrading targeted intracellular proteins tagged with poly-Ub chains. Ubiquitination is a reversible process and the deubiquitinating enzymes (DUBs) are proteases that specifically cleave off Ub from Ub-protein conjugates. They can act in a preproteasomal level removing the poly-Ub tag from specific substrates and preventing and modulating their degradation. The DUBs USP2a and USP2b were recently identified in the prostate of men and rats. USP2a is androgen-regulated, overexpressed in prostate cancer, and interacts with and stabilizes fatty acid synthase (FAS) and the protein murine double minute (Mdm2). FAS is overexpressed in several human malignancies, including oral squamous cell carcinoma, and is correlated with a poor prognosis for some tumors. Mdm2 is an Ub-protein ligase responsible for its own ubiquitination and ubiquitination of p53, that is degraded by the proteasome. When overexpressed in nontransformed cells USP2a exhibits oncogenic behavior both in vitro and in vivo and prevents apoptosis induced by chemotherapeutic agents. Considering that USP2a stabilizes FAS and Mdm2 and then protects tumoral cells from apoptosis, the purpose of the present study was to investigate the USP2a expression and its biological role in human oral squamous carcinoma cells. mRNAs for USP2a were detected in the four studied cell lines, mainly in SCC-4 and -15. The USP2a protein levels were similar in all cell lines, being slightly higher in SCC-9 and -25. By using immunofluorescence we showed that USP2a is located in the cytoplasm of SCC-9 cells and eventually concentrated around the nuclei. No significant differences were found in the proliferative rates of USP2a overexpressing SCC-9 cells, however, cells overexpressing mutant USP2a had lower proliferative potential. In contrast with LNCaP cells, USP2a silencing by siRNA slightly induced apoptosis. The treatment with different concentrations of EGF was able to modulate the USP2a expression in SCC-9 cells and change the amount of ubiquitinated forms of FAS. We also show in the present study experiments performed in the laboratory of Dr. Massimo Loda at the Dana-Farber Cancer Institute, in which the possible interaction between USP2a and clathrin was analyzed. Clathrin is involved in the internalization and endocytosis of proteins located in at the plasma membrane. Here we show that USP2a and clathrin heavy chain colocalize in the cytoplasm of AR-iPrEC and SCC-9 cells and that clathrin protein expression is regulated by androgens in LNCaP cells. We found higher amounts of clathrin in cells that stably express USP2a than in the controls. USP2a was found at the plasma membrane in LNCaP cells and after EGF stimulation a granular positivity for USP2a was observed in the cytoplasm. These results suggest that USP2a may have a role in the clathrin mediated endocytosis / Doutorado / Patologia