Objective: Weight bias internalization (WBI) is associated with eating disorder psychopathology and non-normative eating behaviors among individuals with overweight and obesity, but has rarely been investigated in prebariatric patients. Based on findings demonstrating a relationship between emotion dysregulation and eating behavior, this study sought to investigate the association between WBI and eating disorder psychopathology as well as non-normative eating behaviors (i.e., food addiction, emotional eating, and eating in the absence of hunger), mediated by emotion dysregulation. Method: Within a consecutive multicenter study, 240 prebariatric patients were assessed using self-report questionnaires. The mediating role of emotion dysregulation was examined using structural equation modeling. Results: The analyses yielded no mediational effect of emotion dysregulation on the association between WBI and eating disorder psychopathology. However, emotion dysregulation fully mediated the associations between WBI and emotional eating as well as eating in the absence of hunger. Further, emotion dysregulation partially mediated the relationship between WBI and food addiction symptoms. Discussion: Prebariatric patients with high levels of WBI are at risk for non-normative eating behaviors, especially if they experience emotion regulation difficulties. These findings highlight the importance of interventions targeting WBI and improving emotion regulation skills for the normalization of eating behavior in prebariatric patients.

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Krebs gehört zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Ein großer Hoffnungsträger für die Behandlung maligner Tumore ist die Gentherapie. Die nicht-virale Gentherapie gilt als sicherere Alternative zur viralen Gentherapie. Für den nicht viralen Gentransfer sind sowohl Vektor als auch Gentransfertechnologie von entscheidender Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Gentransfereffizienz und Sicherheit der Jet-Injektion in einer klinischen Phase I Gentransferstudie mit Hilfe des Swiss-Injektors untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass diese Technologie sicher klinisch angewendet werden kann, dass jedoch die Sicherheit der Vektoren und vor allem die Gentransfereffizienz weiter optimiert werden müssen. Ausgehend von diesen Ergebnissen wurden optimierte nicht-virale Vektoren (Minicircle, MIDGE) miteinander und mit ihren parentalen Plasmiden verglichen. Mit Hilfe des MIDGE Vektors konnte die höchste Transgenexpression aufgrund einer erhöhten Transkription erzielt werden. In Vorbereitung der klinischen Anwendung des MIDGE-Vektors wurde die Kombination von hTNF-alpha Gentransfer und Vindesin Chemotherapie untersucht. Auch hier zeigte der MIDGE-Vektor eine erhöhte in vitro Genexpression, die in vitro zu einer erhöhten Zytotoxizität von Vindesin aufgrund einer verstärkten Aktivierung der Apoptose führte. Auch in vivo konnte die verbesserte hTNF-alpha-Genexpression des MIDGE-Vektors nach Jet-Injektion gezeigt werden. Dies führte in Kombination mit Vindesin zu einem signifikant reduzierten Tumorwachstum. Durch Analyse der systemischen Vektorverteilung im Blut und in den Organen sowie in einer präklinischen toxikologischen Untersuchung konnte die sichere Anwendung des MIDGE-Vektors bestätigt werden. Abschließend wurden weitere Anwendungsmöglichkeiten des MIDGE-Vektors für die stabile Genexpression und für die Verwendung in kombinierten Gentransferprotokollen untersucht. / Cancer is one leading causes of death worldwide. Gene therapy belongs to the promising options for treatment of malignant tumors. The non-viral gene therapy is known as safer alternative to the viral gene therapy. For non-viral gene transfer the vector and the transfer technology are of crucial importance. As part of this work a clinical trial was performed to assess efficiency and safety of the non-viral jet-injection. It was shown, that this technology can be used safely in a clinical setting. As a result of this clinical trial we concluded, that vector safety and especially efficiency need further improvements. Based on this optimized non-viral vectors (minicircle, MIDGE) were compared with each other and their respective parental plasmids. The MIDGE vector showed the highest transgene expression due to increased transcription. In preparation of a clinical trial the combined treatment of hTNF-alpha gene transfer and Vindesine chemotherapy was analyzed. Again, the MIDGE vector showed the highest transgene expression. This expression led to an increased cytotoxicity of Vindesine in vitro due to an elevated apoptosis signaling. Furthermore, these results could be assigned to an in vivo model. The increased hTNF-alpha expression after MIDGE vector jet-injection in combination with Vindesine led to a significant decrease in tumor growth. Detailed analysis of systemic vector distribution in the blood and organs as well as the preclinical toxicity evaluation showed the safety of the non-viral MIDGE vector. Initial experiments were performed to show further options for stable gene expression and combined gene transfer protocols using the MIDGE vector.

Die vorliegende Dissertationarbeit ist dem Problem der analytischen Beschreibung des Confinement-Mechanismus in der QCD und in anderen Eichtheorien gewidment. Als Leitprinzip der Arbeit wurde das sogenannte Wilsonsche-Confinement-Kriterium gewählt, gemäss welchem diese Erscheinung durch eine effektive Stringtheorie beschrieben werden kann. Die entstehenden Strings des Eichfeldes verbinden farbige-Objekte (Quarks, Gluonen) miteinander und hindern ihr Auseinandergehen auf makroskopische Abstände. Es werden verschiedene Verfahren der Ableitung dieser Stringstheorien aus unterschiedlichen Eichtheorien, einschliesslich der QCD, vorgestellt. Kapitel 2 enthält die Untersuchung der nichtlokalen effektiven Stringwirkung, die im Rahmen des sogenannten stochastischen Vakuum-Modells der QCD entsteht, wobei die Wechselwirkung zwischen den Elementen der String-Weltfläche durch den phänomenologischen Background-Gluon-Propagator vermittelt wird. Durch Entwicklung dieser Wirkung nach Ableitungen wurden die ersten Terme niedrigster Ordnung bestimmt. Die ersten beiden Terme dieser Entwicklung sind die Nambu-Goto- und Rigidity-Terme mit Kopplungskonstanten, die sich durch das Gluon-Kondensat und die Korrelationlänge des QCD-Vakuums ausdrücken lassen. Die Vorzeichen dieser Konstanten zeigen, dass die durch dieses Verfahren erhaltenen Strings stabil sind. Danach wurde eine mögliche Lösung des ``Crumpling'' Problems auf der Basis eines zusätzlichen topologischen Stringtermes im Instantongas-Modell des QCD-Vakuums vorgestellt. Mittels Störungstheorie im nicht-störungstheoretischen QCD-Background berechneten wir zusätzliche-Korrekturen zur ursprünglichen nicht-störungstheoretischen Stringwirkung. Diese Korrekturen führen zu neuen Formen der nichtlokalen effektiven Stringwirkung, die den störungstheoretischen Gluon-Propagator im Backgroundfeld zwischen den Elementen der Weltfläche enthalten. Durch Ableitungsentwicklung dieser Wirkung bekommen wir eine Korrektur zur Kopplungskonstante des Rigidity-Terms; die Stringsspannung des Nambu-Goto-Terms jedoch bleibt unverändert. Am Ende dieses Kapitels wurde der Hamilton-Operator des QCD-Strings mit spinlosen Quarks hergeleitet, der der effektiven Stringwirkung mit Rigidity-Term entspricht. Dieser Hamilton-Operator liefert einen Korrekturterm zur Wechselwirkung im relativistischen Quarkmodell-Operator. Im Kapitel 3 untersuchten wir das Problem der Stringdarstellung von Abelsch-projezierten Eichtheorien. Als erstes wurde die Herleitung der Stringdarstellung der erzeugenden Funktion für das einfachste Modell dieser Art, d.h. die Abelsch-projezierte SU(2)-QCD gegeben, die einem dualen Abelschen Higgs-Modell mit äusseren elektrisch geladendenen Teilchen äquivalent ist. Der Vorteil dieses Stringszuganges im Vergleich zum Zugang des stochastischen Vakuum-Modells der QCD besteht in der Berücksichtigung der Integration über String-Weltflächen, die auf Grund der Integration über den Singulärteil der Higgsfeld-Phase entsteht. Zusätzlich zur Stringdarstellung der erzeugenden Funktion wurde im London-Limes die Stringdarstellung für die erzeugenden Funktionale der Feldstärke- und Monopolstromkorrelatoren hergeleitet. Dies gab uns die Möglichkeit, die entsprechenden bilokalen Kumulanten zu finden und zu zeigen, dass die bilokalen Kumulanten der Feldstärke für grosse Abstände das gleiche Verhalten wie die entsprechenden eichinvarianten Kumulanten der QCD zeigen. Das Letztere wurde durch das stochastische Vakuum-Modell vorhergesagt und durch Gitterexperimente berechnet. Dieses Ergebnis unterstützt einerseits die Methode der Abelschen Projektion und gibt anderseits dem stochastischen Vakuum-Modell der QCD einen neuen feldtheoretischen Status. Danach erweiterten wir unsere Analyse über den Rahmen des London-Limes hinaus untersuchten den Zusammenhang von quartischen Kumulanten und bilokalen Kumulanten. Anschliessend wurde die Stringdarstellung der SU(3)-Gluodynamik hergeleitet. Dabei wurde die Stringdarstellung für ein entsprechendes duales Modell formuliert, das drei Arten des magnetischen Higgs-Feldes enthält. Infolgedessen liefert das Modell drei Strings, von denen nur zwei wirklich unabhängig sind. Alle diese Strings wechselwirken untereinander durch Austausch zweier massiver dualer Eichbosonen. Ausserdem erhielten wir die bilokalen Kumulanten des effektiven dualen Modells der SU(3)-Gluodynamik. Die entsprechenden bilokalen Kumulanten zeigen für grosse Abstände ein Verhalten wie es durch das stochastische Vakuum-Modell vorhergesagt wurde. Zum Schluss dieses Kapitels geben wir eine nützliche Darstellung für erzeugende Funktionen von Abelsch-projezierten Theorien in Form von Integralen über Monopolströme an. Im Kapitel 4 wurde ein weiteres Modell untersucht, das eine analytische Beschreibung des Confinement-Mechanismus zulässt, nämlich die 3D kompakte QED. Für den Wilson-Loop der entsprechenden Theorie mit Monopoldichten wurde die Äquivalenz zur sogenannten Confining-Stringtheorie demonstriert. Ausserdem wurde das Verhalten der bilokalen Kumulante der Feldstärke im Limes schwacher Felder untersucht. Dieses Verhalten befindet sich ebenfalls in Übereinstimmung mit den Voraussagen des stochastischen Vakuum-Modells. Erwartungsgemäss sind die Stringdarstellungen der erzeugenden Funktionen der 3D kompakten QED im Limes schwacher Felder und der dualen Abelschen Higgs-Modelle sehr ähnlich. Wir zeigten ausserdem, dass diese Entsprechung nicht zufällig ist. Die 3D kompakte QED ergibt sich nämlich im Limes verschwindender Eichbosonmasse aus dem 3D Abelschen Higgs-Modell mit äusseren Monopolen. Zum Schluss wurde ein allgemeines Verfahren der Beschreibung der Anregungen der Stringweltfläche in Abelsch-projezierten Theorien (kompakte QED und QCD) ausgearbeitet. Es ist auf der Methode der nicht-linearen Sigma-Modelle gegründet und gibt eine Möglichkeit, die in diesen Fluktuationen quadratische Effektive Wirkung zu erhalten. In der Dissertation wurden analytische nicht-störungstheoretische Verfahren ausgearbeitet, die neue Informationen über den Confinement-Mechanismus in der QCD und anderen Eichtheorien liefern und zum besseren Verständnis der Vakuumstruktur dieser Theorien beitragen können. Sie sind insbesondere relevant für die Herleitung effektiver Stringtheorien aus Eichtheorien. / The main problem addressed in the present Dissertation was an attempt of an analytical description of confinement in QCD and other gauge theories. As a guiding principle for our investigations served the so-called Wilson's picture of confinement, according to which this phenomenon can be described in terms of some effective theory of strings, joining coloured objects to each other and preventing them from moving apart to macroscopic distances. In this Dissertation, we have proceeded with a derivation of such string theories corresponding to various gauge ones, including QCD, i.e. with the solution of the problem of string representation of gauge theories. We have started our analysis with the nonlocal string effective action, arising within the so-called Stochastic Vacuum Model of QCD, where the interaction between the string world-sheet elements is mediated by the phenomenological background gluon propagator. By performing the derivative expansion of this action, we have derived the first few terms of a string Lagrangian. The first two nontrivial of them turned out to be the Nambu-Goto and rigidity terms with the coupling constants expressed completely via the gluonic condensate and correlation length of the QCD vacuum. The signs of these constants ensure the stability of strings in the so-obtained effective string theory. After that, we have investigated the problem of crumpling for the string world-sheets by derivation of the topological string term in the instanton gas model of the gluodynamics vacuum. Next, by making use of perturbation theory in the nonperturbative QCD vacuum, we have calculated perturbative corrections to the obtained string effective action. Those lead to a new form of the nonlocal string effective action with the propagator between the elements of the world-sheet being the one of a perturbative gluon in the confining background. By the derivative expansion of this action, we got a correction to the rigidity term coupling constant, whereas the string tension of the Nambu-Goto term occurs to get no corrections due to perturbative gluonic exchanges. Finally, we have derived the Hamiltonian of QCD string with spinless quarks at the ends, associated with the obtained string effective action including the rigidity term. In the particular case of vanishing orbital momentum of the system, this Hamiltonian reduces to that of the so-called relativistic quark model, albeit with some modifications due to the rigidity term, which might have some influence on the dynamics of the QCD string with quarks. All these topics have been elaborated on in Section 2, and form the essence of the string representation of QCD within the Stochastic Vacuum Model. In Section 3, we have addressed the problem of string representation of Abelian-projected theories. In this way, we have started with the string representation for the partition function of the simplest model of this kind, namely the Abelian-projected SU(2)-QCD, which is argued to be the dual Abelian Higgs Model with external electrically charged particles. The advantage of this approach to the string representation of QCD w.r.t. the one based on the Stochastic Vacuum Model is a possibility to get an integration over the string world-sheets, resulting from the integration over the singular part of the phase of the Higgs field. After the string representation of the partition function in the London limit, we have proceeded with the string representation for the generating functionals of the field strength and monopole current correlators. Those enabled us to find the corresponding bilocal cumulants and demonstrate that the large-distance asymptotic behaviour of the bilocal field strength cumulant matches the one of the corresponding gauge-invariant cumulant in QCD, predicted by the Stochastic Vacuum Model and measured in the lattice experiments. This result supports the method of Abelian projection on the one hand and gives a new field-theoretical status to the Stochastic Vacuum Model on the other hand. After that, we have extended our analysis beyond the London limit, and studied the relation of the quartic cumulant, which appears there, with the bilocal one in the London limit. Next, by making use of the Abelian projection method, we have addressed the problem of string representation of the SU(3)-gluodynamics. Namely, we have casted the related dual model, containing three types of magnetic Higgs fields, into the string form. Consequently, the latter one turned out to contain three types of strings, among which only two ones were actually independent. As a result, we have found, that both the ensemble of strings as a whole and individual strings display confining properties in a sense that all types of strings (self)interact via the exchanges of the massive dual gauge bosons. We have also derived bilocal cumulants in the effective dual model of confinement, corresponding to the SU(3)-gluodynamics, and they turned out to be also in line with the ones predicted by the Stochastic Vacuum Model. In conclusion of this topic, we have obtained another useful representation for the partition functions of the Abelian-projected theories in the form of an integral over the monopole currents. In Section 4, we have studied another model, allowing for an analytical description of confinement, which is 3D compact QED. In this way, by virtue of the integral over the monopole densities, we have derived string representation for the Wilson loop in this theory and demonstrated the correspondence of this representation to another recently found one, the so-called confining string theory. After that, we have calculated the bilocal cumulant of the field strength tensors in the weak-field limit of the model under study. It also turned out to be in line with the general concepts of the Stochastic Vacuum Model and therefore matches the corresponding results known from the lattice measurements in QCD and found analytically for the effective Abelian-projected theories in the previous Section. Besides that, string representations of the partition functions of the weak-field limit of 3D compact QED and of the dual Abelian Higgs Model turned out to be also quite similar. We have illustrated later on that this correspondence is not accidental. Namely, we have shown that 3D compact QED is nothing else, but the limiting case of 3D Abelian Higgs Model with external monopoles, corresponding to the vanishing gauge boson mass. Finally, we have elaborated on a unified method of description of the string world-sheet excitations in the Abelian-projected theories, compact QED, and QCD, based on the techniques of nonlinear sigma-models, and obtained the effective action, quadratic in the world-sheet fluctuations. In conclusion, the proposed nonperturbative techniques provide us with some new information on the mechanisms of confinement in QCD and other gauge theories and shed some light on the vacuum structure of these theories. They also show the relevance of string theory to the description of this phenomenon and yield several prescriptions for the construction of the adequate string theories from the corresponding gauge ones.

Diese Arbeit befasst sich mit der Kinetik der Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen. Anhand dreier Beispiele, der Phosphoglyceratkinase (PGK) aus Hefe, einer Variante von Barstar und des Prion-Proteins des Syrischen Hamsters (SHaPrP(90-232)) wurde insbesondere die Kinetik der Bildung von Amyloidfibrillen und deren kinetischer Vorläuferstrukturen mittels dynamischer und statischer Lichtstreuung, Circulardichroismus, Infrarotspektroskopie, Elektronenmikroskopie und teilweise analytischer Chromatographie untersucht. Die Kinetiken wurden mit Konzepten der Aggregationstheorie von Kolloiden und der chemischen Kinetik beschrieben. Die Modellierung der Kinetiken weist ausgehend von der monomeren PGK bei pH 2 und 190 mM NaCl auf eine zweistufige Reaktionskaskade, bestehend aus irreversiblen, bimolekularen Elementarschritten hin. Während der ersten Stufe wird ein engverteiltes Ensemble von Oligomeren mit einer mittleren Masse von 10 Monomeren und wesentlichen Anteilen an beta-Faltblattstrukturen gebildet. Die Protofibrillen entstehen durch die Vereinigung der strukturell polaren Oligomere, die durch die erste Reaktionsstufe bereitgestellt werden und als kritische Oligomere bezeichnet werden. Die gefundene Kopplung des Wachstums der intermediären Zustände und die Zunahme der beta-Faltblattstruktur kann innerhalb eines verallgemeinerten Diffusions-Kollisions-Modells interpretiert werden, bei dem die beta-Stränge durch intermolekulare Wechselwirkungen stabilisiert werden. Die Fehlfaltung und Aggregation des SHaPrP(90-232) bei pH 4.2 und 1 M GuHCl und geeigneten Zusätzen an Salz zeigt einen augenscheinlichen Zweizustandsübergang mit hoher Reaktionsordnung ( >2.5) zwischen dem monomeren, alpha-helikalen Ausgangszustand und einem beta-faltblattreichen, ringförmigen Oktamer. Die Progresskurven der Umwandlung der Sekundärstruktur lassen sich mit dem Zeitverlauf einer bimolekularen Reaktion anpassen. Das Oktamer bildet bei hohen eingesetzten Proteinkonzentrationen Multimere. Auf sehr langen Zeitskalen setzt die Bildung von Protofibrillen ein. Das kritische Oktamer stellt die Vorstufe der nachgeschalteten Wachstumsphänomene dar. Unter geeigneten Umgebungsbedingungen kann der nicht-nativ, partiell gefaltete Zustand von Barstar bei niedrigem pH (A-Zustand) in einem zweistufigen Prozess erst in Protofibrillen und anschlie"send in reife Amyloidfibrillen konvertiert werden. Zur Aktivierung der Konversion des oligomeren A-Zustandes (mittlere Masse von 16 Monomeren) sind moderate Ionenstärken ([NaCl]>0) und erhöhte Temperaturen (T>50°C) notwendig. Die Bildung der Protofibrillen ist unabhängig von der eingesetzten Proteinkonzentration. Bei Raumtemperatur und entsprechender Ionenstärke bilden sich amorphe Aggregate. Dagegen führt die Erhöhung der Temperatur in Abwesenheit von Salz zur Dissoziation des oligomeren A-Zustandes. Alle drei Proteine müssen zur Ausbildung protofibrillärer Strukturen und gegebenenfalls reifer Fibrillen oligomere Zustände mit partiell gefalteter Konformation einnehmen. Diese kritischen Oligomere sind langlebige Intermediate, die den Dreh- und Angelpunkt für die Bildung nachgeordneter Strukturen darstellen. Die Bildung von Amyloidfibrillen ist somit ein mehrstufiger hierarchischer Strukturbildungsprozess. Die in der Literatur bekannten Modelle der nukleierten Polymerisierung und der nukleierten Konformationskonversion werden dem höchstens in gewissen Teilaspekten gerecht. Die Annahme einer universellen Kinetik der Amyloidbildung kann im Lichte der Ergebnisse dieser Arbeit nicht aufrechterhalten werden. Dagegen scheinen die Zustände des kritischen Oligomers und der Protofibrille als Hierarchiestufen der Amyloidbildung generische Bestandteile des Prozesses zu sein. Die Kinetik der Bildung der verschiedenen Hierarchiestufen weist keine nennenswerten Gemeinsamkeiten zwischen den drei untersuchten Proteinen auf. / This thesis deals with the kinetics of misfolding and aggregation of proteins. The kinetics of amyloid formation and precursors of three proteins, phosphoglcerate kinase (PGK), a barstar variante and the Syrian hamster Prion protein (SHaPrP(90-232)) were investigated by the use of dynamic and static light scattering, infrared spectroscopy, circular dichroism, electron microscopy and in part by analytical chromatography. The kinetics were described with concepts from the theory of colloidal aggregation and chemical kinetics. The modelling of the kinetics starting from the monomeric PGK at pH 2 and 190 mM NaCl points to a two stage reaction cascade built up by irreversible, bimolecuar elementary reaction steps. During the first stage a narrow distributed ensemble of oligomeric states with an average mass of ten monomers and essentially ordered amounts of beta-sheet structure is built up. Protofibrils are formed by coalescence of the structural polar oligomers provided by the first stage which are termed critical oligomers. The found coupling between growth and acquisition of beta-sheet structure is interpreted in terms of a generalized diffusion-collision model, where stabilization takes place by intermolecular interactions. The misfolding and aggregation of SHaPrP(90-232) shows an apparent two-state transition between the initial monomeric, alpha-helical state and an beta-sheet rich, annular octamer with high reaction order (>2.5) at pH 4.2 and 1 M GuHCl with appropriate amounts of salt added. Progress curves monitoring the secondary structure transition can be fitted by the time-course of bimolecular reactions. The octamer forms multimers at high protein concentrations. Formation of protofibrils sets up on very long time-scales. The critical octamer is a precursor for all subsequent growth processes. The non-native, partially folded state of barstar at low pH (A-state) can be converted in a two-stage process first to protofibrils and then to mature amyloid fibrils under appropriate environmental conditions. Conversion of the oligomeric A-state (average mass of 16 monomers) can be activated by elevated temperatures (T>50°C) in the presence of moderate amounts of salt ([NaCl]>0). Formation of protofibrils is independent of protein concentration. Amorphous aggregates are formed at room temperature with sufficient amounts of salt added. In contrast elevated temperatures in absence of salt lead to dissociation of the oligomeric A-state. All three proteins have to populate an oligomeric, partially folded state to form protofibrils and eventually mature fibrils. These critical oligomers are long-lived intermediates which are the pivotal point from which all other structures arise. Formation of amyloid fibrils is a hierarchical assembly process where structures are built up by several stages. Models known from the literature, in particular nucleation polymerization and nucleated conformational conversion, only master partial aspects of amyloid formation. The wide-spread assumption of a universal kinetics of amyloid formation turns out to be unjustified. In contrast, the states of critical oligomer and protofibril seem to be generic parts of the hierarchical assembly process. Comparison of the kinetics of each hierarchical level amoung the three investigated proteins shows no considerable similarities.

Wir bewerten und vergleichen konkurrierende kosmologische Modelle im Hinblick auf theoretische Konsistenz und empirische Kohärenz. Ferner finden wir neue Wege, aktuelle kosmologische Paradigmen des frühen Universums weiter zu entwickeln. Im ersten Teil der Arbeit zeigen wir, dass die empirischen Daten der Planck2013-Satellitenmission für eine spezielle Klasse inflationärer Modelle sprechen, nämlich sog. “plateauartige Modelle mit schmalem Feldbereich”; gleichsam werden die einfachsten inflationären Modelle von den Messdaten nicht gestärkt. Wir formulieren eine neuartige konzeptionelle Schwierigkeit für Plateau-Modelle. Diese besteht darin, dass in einer Energielandschaft, die sowohl plateauartige als auch einfachere Formen der inflationären Potenziale enthält, die plateauartigen weniger Inflation produzieren und es deshalb weniger wahrscheinlich ist, dass sie das observable Universum beschreiben. Wir zeigen ferner, dass dieselben Plateau-Modelle mit einem neuen Multiversumsproblem und einem neuen Anfangswertsproblem behaftet sind. Im zweiten Teil untersuchen wir die Implikationen einer einfachen und experimentell motivierten Zusatzbedingung, Skalenfreiheit. Wir zeigen, dass die uneingeschränkte Palette inflationärer Potenziale sich auf ein wohldefiniertes Bündel inflationärer Modelle reduziert. Dabei verwenden wir eine allgemeine hydrodynamische Beschreibung. Wir klassifizieren und bewerten diese skalenfreien inflationären Modelle im Licht von Planck2013. Anschließend wiederholen wir die Analyse, um ähnliche skalenfreie zyklische Modelle des Universums zu konstruieren. Diese Modelle vergleichen wir mit unseren Ergebnissen, die wir für die skalenfreie inflationäre Theorie gewonnen haben. Im dritten Teil der Arbeit führen wir eine neue Klasse stabiler zyklischer Modelle ein. Wir zeigen, dass diese Modelle weniger Feinabstimmung der Anfangswerte benötigen. Gleichsam generieren sie vernachlässigbare Nicht-Gaussianität in Übereinstimmung mit den Planck2013-Messdaten. / In this thesis we evaluate and compare competing cosmological models for empirical and theoretical consistency and identify new ways of improving current paradigms of early universe cosmology. In the first part, we show that the most recent experimental data from the Planck2013 satellite measuring fluctuations in the cosmic microwave background favors a special class of “small-field plateau-like” models of inflation and disfavors the simplest inflationary potentials. We then identify a new kind of conceptual difficulty for the plateau models that we call the unlikeliness problem – namely, in an energy landscape that includes both plateau-like and simpler potential shapes, the plateau-like produces less inflation and, hence, is less likely to explain our observable universe. In addition, we show that the very same plateau-like models suffer from a new multiverse problem and a new initial conditions problem because they require that inflation starts at energy densities well below the Planck scale. Third, we comment on the impact of these results on the standard view of inflation and more recent versions of the theory invoking the multiverse and complex energy landscapes. In the second part of this thesis, imposing a single, simple, well-motivated constraint – scale-freeness – and using a general hydrodynamic analysis, we show that the unrestricted range of inflationary potentials reduces to a well-defined bundle of inflationary models. We classify and evaluate the scale-free inflationary models in light of Planck2013. We then repeat the construction to produce analogous scale-free bouncing cyclic models of the universe and compare with the inflationary results. In the third part, we introduce a new class of stable ekpyrotic/cyclic models that require less fine-tuning and generate negligible non-Gaussianity consistent with Planck2013 data.

Das Leben auf der Erde wird maßgeblich durch die Kraft der oxygenen Photosythese bestimmt, die Sonnen- in chemische Energie umwandelt. Cyanobakterien wie Prochloro- und Synechococcus zählen zu den wichtigsten primären Produzenten der Ozeane und werden zunehmend als Modelle für photosynthetische Organismen genutzt. Um die Regulationsmechanismen dieser Picocyanobakterien besser zu verstehen, wurde hier die Information von vier Genomen hochgradig verwandter aber dennoch ökologisch unterschiedlich angepasster mariner Stämme genutzt in einer Kombination aus computer-gestützten und experimentellen Untersuchungen. Sequenzsignale und RNA-kodierende Gene wurden als neuartige Regulationselemente identifiziert und entlang des phylogenetischen Gradienten verglichen. Mittels ''phylogenetic footprinting'' konnte ein minimales, konserviertes Set möglicher Transkriptionsfaktoren, deren Bindestellen und Regulons aufgedeckt werden. NtcA-, LexA- und ArsR-ähnliche Motive wurden ebenso gefunden wie neue regulatorische Elemente. Mit Hilfe von RACE Experimenten wurden einige der vorhergesagten Bindestellen Promotorregionen zugeordnet. Eine Suche nach konservierten Sekundärstrukturen detektierte mehrere nicht-kodierende RNAs, benannt Yfr für cYanobacterial Functional RNA. Eine vergleichende Analyse von Yfr7 innerhalb der cyanobakteriellen Linie ergab, dass diese RNA wahrscheinlich ein Homolog der E. coli 6S RNA ist. Zwei verschiedene Yfr7 Transkripte mit einem zirkadianen aber zeitversetzten Akkumulationsmuster lassen eine Verknüpfung ihrer Expression mit dem zirkadianen Rhythmus oder der Lichtintensität vermuten. Experimente in Synechocystis deckten einen neuartigen Regulationsmechanismus durch eine antisense RNA auf, welche die Menge der isiA mRNA kontrolliert und die Assemblierung von IsiA-Superkomplexen beeinflusst. Die funktionelle Zuordnung dieser neuen Elemente wird zu einem besseren Verständnis regulatorischer Netzwerke in marinen Cyanobakterien und darüber hinaus führen. / Life on Earth is driven by the power of oxygenic photosynthesis transforming solar into chemical energy. Cyanobacteria such as Prochlorococcus and Synechococcus belong to the most important primary producers within the oceans and increasingly serve as models for photosynthetic organisms. To better understand the regulatory mechanisms in these picocyanobacteria, here the information from four genomes of closely related and even so ecologically divergent marine strains was used in a combined computational and experimental approach. Sequence signals and RNA-coding genes as novel elements in the regulation of gene expression were identified and their distribution along the phylogenetic gradient compared. Phylogenetic footprinting revealed a minimal conserved set of putative transcription factors, their binding sites and regulons. Sites for NtcA, LexA and ArsR-like regulators were found as well as new cis elements. RACE experiments verified several of these predicted sites belonging to the promoter region. A search, focussing on conserved secondary structures, detected several non-coding RNAs named Yfr for cYanobacterial Functional RNA. A comparative analysis of Yfr7 structures, transcript types and accumulation throughout the cyanobacterial radiation indicated this RNA as the likely homologue of the E. coli 6S RNA. Two distinct Yfr7 transcripts with a circadian but time-shifted expression pattern suggested a coupling of their expression to the circadian rhythm or light intensity. Experiments in Synechocystis discovered a novel antisense RNA-mediated regulatory mechanism that controls isiA mRNA abundance and assembly of IsiA-photosystem I supercomplexes. Functional assignments of these new elements in the future will contribute to a deeper understanding of the regulatory network of marine cyanobacteria and promote new studies on bacterial ncRNAs.

In dieser Arbeit untersuchen wir kosmologische Modelle des frühen Universums, insbesondere alternative Modelle zur Inflationstheorie. Im ersten Teil leiten wir mithilfe des kovarianten Formalismus die Bewegunsgleichungen für zwei Skalarfelder mit nicht-kanonischem Feldraum bis zur dritten Ordnung in der Störtheorie her. Diese Gleichungen können dazu verwendet werden, Vorhersagen für die Bi- und Trispektren von Multi-Feldmodellen zu treffen, z.B. nicht-minimale ekpyrotische Modelle. In diesen Modellen werden zuerst aufgrund der nicht-minimalen kinetischen Kopplung zwischen den beiden Skalarfeldern nahezu skaleninvariante Entropiefluktuationen erzeugt, die dann anschließend in adiabatische Fluktuationen umgewandelt werden. Das Bi- sowie das Trispektrum der Entropiefluktuationen ist genau null während der ekpyrotischen Phase. Damit die Amplitude der adiabatischen Fluktuationen und das Bispektrum kompatibel mit derzeitigen Messungen sind, muss der Umwandlungsprozess effizient sein, was zu einem signifikanten, negativen Trispektrum-Parameter führt. Als zweite Alternative zur Inflation konstruieren wir ein neues kosmologisches Modell, das im Rahmen der Skalar-Tensor-Gravitationstheorien Elemente der Inflation mit Elementen des ekpyrotischen Modells verbindet. Während einer Phase der Konflation expandiert das Universum beschleunigt, jedoch mit negativer potentieller Energie. Skalare und tensorielle Fluktuationen werden nicht verstärkt – die ewige Inflation und die damit einhergehenden Unendlichkeiten werden vermieden. Wir zeigen außerdem, wie Dichtefluktuationen in Übereinstimmung mit aktuellen Beobachtungen erzeugt werden können, indem wir mithilfe eines zweiten Skalarfeldes den entropischen Mechanismus einsetzen. Beide Modelle unterscheiden sich von “slow-roll” Inflationstheorien basierend auf einem Skalarfeld darin, dass keine primordialen Gravitationswellen produziert werden und sie folglich mit den aktuellen Daten des PLANCK-Satelliten übereinstimmen. / In this thesis we explore cosmological models of the early universe, in particular alternatives to the theory of inflation. In the first part of this thesis, we derive the evolution equations for two scalar fields with non-canonical field space metric up to third order in perturbation theory, employing the covariant formalism. These equations can be used to derive predictions for local bi- and trispectra of multi-field cosmological models, e.g. in non-minimal ekpyrotic models. In these models, nearly scale-invariant entropy perturbations are generated first due to a non-minimal kinetic coupling between two scalar fields, and subsequently converted into curvature perturbations. Remarkably, the entropy perturbations have vanishing bi- and trispectra during the ekpyrotic phase. However, in order to obtain a large enough amplitude and small enough bispectrum of the curvature perturbations, as seen in current measurements, the conversion process must be very efficient, leading to a significant, negative trispectrum parameter. As a second alternative to inflation, we construct a new kind of cosmological model that conflates inflation and ekpyrosis in the framework of scalar-tensor theories of gravity. During a phase of conflation, the universe undergoes accelerated expansion, but with negative potential energy. A distinguishing feature of the model is that it does not amplify adiabatic scalar and tensor fluctuations, and in particular does not lead to eternal inflation and the associated infinities. We also show how density fluctuations in accordance with current observations may be generated by adding a second scalar field to the model and making use of the entropic mechanism. The distinguishing observational feature of both models compared to single-field slow-roll inflation is an absence of primordial gravitational waves, in agreement with current data from the PLANCK satellite.

Die Gentherapie hat in den letzten Jahren wesentliche Entwicklungen im Vektordesign, der kontrollierte Expression sowie der Sicherheit ihrer Anwendung durchgemacht. Die Erkenntnis, dass die Tumorgentherapie allein nur in begrenztem Maße zum erhofften therapeutischen Benefit für den Patienten beitragen kann, führte zum Konzept der lokalen Gentherapie als Teil anderer, etablierter Tumortherapien. In diesem Zusammenhang wird die Gentherapie als eine moderne Option zur Steigerung der Effizienz von Chemotherapie, Strahlentherapie oder Hyperthermie verstanden. Zum Erreichen dieses Zieles ist die Etablierung Therapie-regulierbarer Vektorsysteme von besonderer Attraktivität. Im Rahmen der Strategie des lokalen Transfers therapeutischer Gene bietet inzwischen die Anwendung nicht-viraler Transfersysteme, wie z.B. in vivo-Elektrotransfer, Gene-Gun oder Jet-Injection eine klinisch applikable Technologie. Die Etablierung einer effizienten, auf der Jet-Injection basierenden nicht-viralen Transfertechnologie und die Analyse ihres Potentials für eine klinische Anwendung in einem multimodalen Therapiekonzept war ein wesentliches Ziel der Arbeit. Es wurde gezeigt, dass die Jet-Injection in tierexperimentellen Tumormodellen zur effizienten Expression der Transgene führt, dass sowohl Eindringtiefen, als auch Verteilung der Jet-Injection optimal für einen effizienten Gentransfer sind und die Höhe der Genexpression mit etablierten Gentransfer-Technologien, wie z.B. der in vivo-Lipofektion, vergleichbar ist. Basierend auf der Strategie des Einsatzes der Gentherapie in Kombination mit anderen Therapien, bestand ein weiteres Ziel der Arbeit in der Charakterisierung und Anwendung konditioneller Vektorsysteme, mit denen die Expression therapeutischer Gene durch Chemotherapie oder Hyperthermie kontrollierbar ist. Derartige Vektoren, in denen der humane Multidrug Resistenzgen 1- (mdr1) Promotor genutzt wurde, exprimierten vor allem Zytokingene, die die therapeutische Effizienz von Zytostatika oder der Hyperthermie verbessern. Die Zytostatika-und auch Hitze-Induzierbarkeit der mdr1-Promotor gesteuerten Genexpression konnte in verschiedenen Tumormodellen in vitro und in vivo erfolgreich demonstriert werden Diese Untersuchungen zeigten, dass eine Zytostatika-induzierte Gentherapie zu einer besseren Tumortherapie beiträgt. Die Kombinations-Experimente der konditionellen Gentherapie im Kontext einer Hyperthermie geben erste Hinweise, dass auch hier die therapeutische Effektivität in vitro und in vivo gesteigert werden kann. Im Rahmen des Konzepts der kombinierten Gen- und Chemotherapie von Tumoren ist in der Arbeit vor allem auf das chemosensitivierende Potential von Zytokinen gesetzt worden. Besonders für TNF-a, IL-2 sowie IFN-g konnte gezeigt werden, dass diese Zytokine zu einer Modulation der Expression MDR-assoziierter Gene, wie dem mdr1, MVP/LRP und auch MRP1 in der Lage sind und dadurch zur Chemosensitivierung in verschiedenen Tumormodellen führt. Diese Befunde bildeten eine wichtige Rationale für den Einsatz von Zytokingenen im Rahmen der Tumorgentherapie zur Überwindung der MDR. Gentransferexperimente mit TNF-a- und IL-2-exprimierenden Vektoren konnten analog zur Applikation rekombinanter Zytokine die Modulation der Gene mdr1 und MVP/LRP zeigen, die mit der Erhöhung der Sensitivität gegenüber Zytostatika wie Vincristin oder Adriamycin assoziiert ist. / Gene therapy has made great achievements in vector design, controlled gene expression and in safety. The fact, that gene therapy as single therapy has only limited potential for the benefit in the therapy for cancer patients, has led to the concept of local gene therapy as part of other, established therapies. In this context, gene therapy serves as a modern option to improve the efficiency of chemotherapy, radiotherapy or hyperthermia. To achieve this goal, the establishment of therapy-regulatable vectors is of particular attractiveness. For the concept of local transfer of therapeutic genes non-viral transfer systems, such as in vivo electrotransfer, gene gun or jet-injection represent clinically applicable transfer technologies. One major issue of this work was the establishment of an efficient, jet-injection based non-viral transfer technology and the analysis of its potential for clinical application in a concept of multimodal therapy. It has been shown in vivo, that efficient transgene expression can be achieved by jet-injection, that penetration and distribution of the transgene are optimal for an efficient gene transfer and that the level of gene expression is comparable to established gene transfer technologies, sch as in vivo lipofection. Based on the strategy of combination of gene therapy with other therapies, another goal of this work aimed at the characterization and utilization of conditional vector systems, by which expression of therapeutic genes is controllable by chemotherapy or hyperthermia. By such vectors, in which the human multidrug resistance gene 1 (mdr1) promoter was employed, cytokine genes were expressed, which are capable to improve the therapeutic efficacy of cytostatic drugs or of hyperthermia. The drug- and heat-inducibility of mdr1 promoter-driven gene expression has successfully been demonstrated in in vitro and n vivo tumor models. The studies have also shown, that drug-induced gene therapy leads to improved tumor treatment. Combination experiments of conditional gene therapy in the context with hyperthermia give first indication of an increased therapeutic efficiency in vitro and in vivo. For the concept of combined gene- and chemotherapy the chemosensitizing potential of cytokines was exploited. It has been shown, particularly for TNF-a, IL-2 and IFN-g, that these cytokines are capable to modulate the expression of MDR-associated genes, such as mdr1, MVP/LRP or MRP1 leading to chemosensitization in different tumor models. These observations represent an important rationale for the use of cytokine genes in gene therapy for MDR-overcoming. Gene transfer experiments with TNF- or IL-2 expressing vectors showed the modulation of mdr1 or MVP/LRP expression, associated with increased sensitivity towards cytostatic drugs, such as vincristine or adriamycin.

Die vorliegende Dissertation untersucht empirisch das Auftreten und die Konsequenzen von Bilanzpolitik deutscher nicht-kapitalmarktorientierter Unternehmen. Sie besteht aus drei separaten Forschungsarbeiten, in denen Jahres- bzw. Konzernabschlüsse nach der Umstellung der handelsrechtlichen Rechnungslegung auf den Stand des Gesetzes zur Modernisierung des Bilanzrechts (BilMoG) in den Jahren 2009 und 2010 analysiert werden. Die Arbeiten verdeutlichen, dass neben dem vergleichsweise gut dokumentierten Anreiz zur Vermeidung von Steuerzahlungen weitere bilanzpolitische Motivationen bei deutschen nicht-kapitalmarktorientierten Unternehmen einschlägig sind. Die Ergebnisse enthalten Evidenz dafür, dass von der Bundesnetzagentur für Elektrizität, Gas, Telekommunikation, Post und Eisenbahnen regulierte Gasnetzbetreiber Wahlrechte in Erlösobergrenzen maximierender Art und Weise ausüben. Darüber hinaus geben die Ergebnisse Hinweise darauf, dass Ergebnisglättung betrieben wird, Berufsmanager das Periodenergebnis maximieren und Unternehmen mit geringer Eigenkapitalausstattung gezielt ihr Eigenkapital erhöhen. / This cumulative PhD-thesis consists of three papers. Using the adoption of new German GAAP in 2009 and 2010 the three studies investigate earnings management of private firms in the absence of the well documented incentive to minimize tax payments. The results show that in regulated industries regulation mechanisms can be a main driver for earnings management. Furthermore, the studies indicate that (i) private firms engage in earnings smoothing, (ii) outside-managers use income increasing accounting methods, and (iii) firms with a higher likelihood to violate debt covenants use equity increasing accounting methods.