L’infertilité représente un problème majeur de santé publique en concernant 10 à 15% des couples en âge de procréer. Un facteur masculin est responsable de l’infertilité du couple dans près de la moitié des cas. Pour environ 30% d'entre eux, l'étiologie reste inexpliquée. Le premier axe du travail a concerné l’étude moléculaire d’une cohorte de patients infertiles (azoospermie non-obstructive/cryptozoospermie ou désordre du développement sexuel ou DSD) pour lesquels les analyses du caryotype standard et/ou des microdélétions des régions AZF par PCR n’ont pas permis d’expliquer le phénotype. L'impact des variations de nombre de copies de l'ADN (CNV) détectées par l'hybridation génomique comparative sur puce à ADN est peu documenté. Un design personnalisé de puce à ADN de format 400K, pangénomique et enrichi sur un large panel de 445 gènes liés à l'infertilité et à un DSD a été développé. Cette puce a permis l’identification de 171 CNV d’intérêt. Ces résultats soulignent l’intérêt de ce design comme outil diagnostic dans le cadre du bilan de l’infertilité masculine. Le second axe du travail a été de modéliser l’infertilité masculine in vitro dans un contexte d’anomalie génétique. Des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPS) ont été générées à partir d’érythroblastes de deux patients infertiles porteurs d’un remaniement chromosomique complexe ou d’un caryotype 46,XX-SRY négatif avec mutation du gène de l’AMH. Dans un deuxième temps, la fonctionnalité des lignées de cellules hiPS générées a été testée par différenciation in vitro en cellules germinales primordiales (CGP). Elles expriment les marqueurs clés du stade CGP dont SOX17, le déterminant germinal le plus précoce des CGP. Les perspectives de ce travail seront de poursuivre la différenciation germinale vers des stades plus matures et ainsi de pouvoir étudier le processus méiotique dans un contexte d’anomalie génétique. / Infertility represents a major public health problem and concerns 10 to 15% of couples in the general population. A male factor is responsible for the infertility of the couple in about half of all cases. In approximately 30% of them, the etiology remains unexplained.The first working axis concerned the molecular study of a cohort of infertile patients (nonobstructiveazoospermia/ cryptozoospermia and disorder of the sex development or DSD) for whom analyses of standard karyotype and/or microdeletions of AZF regions were not able to explain the phenotype. The impact of copy number variations of DNA (CNVs) detected by comparative genomic hybridization (CGH-array) is poorly documented. A custom design 400K micoarray, genome-wide and enriched on a wide panel of 445 genes linked with infertility and DSD has been achieved. This array allowed the identification of 171 CNVs of interest.These results underline the potential of this design for diagnosis of male infertility. The second objective of this work was the in vitro modelisation of male infertility in a context of genetic abnormality. For that purpose, human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) were generated from erythroblasts by means of not integrative Sendaï virus, in two patients carrying genetic abnormalities (complex chromosomal rearrangement and 46,XX-SRY negative karyotype associated with AMH gene mutation). Secondly, functionality of hiPSCs generated was tested by germ cells in vitro differentiation. Primordial germ cell (PGC) stage was successfully obtained. Cells expressed key PGC markers such as SOX17. The perspectives of this work will be to continuethe germinal differentiation towards more mature stages and so to be able studying the meiotic process in a context of genetic abnormality.

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Bien qu'étudiée depuis plus de 100 ans, la détermination expérimentale de la vitesse de combustion reste compliquée. Dans ce travail de thèse, la configuration de flamme sphérique en expansion a été choisie. Cependant, il apparait plusieurs formulation pour cette vitesse de combustion. Ces dernières sont liées au référentiel de mesure qui est lié 1) au laboratoire, 2) au front de flamme et 3) au taux de réaction. Ces 3 formulations, bien que différentes par définition, doivent cependant converger vers une seule et unique valeur correspondant à la vitesse de combustion laminaire à étirement nul. Une étude comparant ces formulations pour des mélanges gazeux au nombre de Lewis bien défini a été menée. Il est montré que la formulation associée au front de flamme permet d'extraire une vitesse de combustion s'abstenant de toute hypothèse. Cette technique a été ensuite appliquée pour déterminer la vitesse de combustion de mélanges issoctane/éthanol et leur dépendance en pression (10 bars). / Laminar burning velocity is very useful for both combustion modeling and kinetic scheme validationand improvement. Accurate experimental data are needed. To achieve this, the spherical flame method was chosen. However various expression for burning velocity from the spherically expanding flame can be found. A theorical review details all the expressions and models for the burning veolcity and shows how they can be obtained experimentally. These models were comparated considering basic fuels - various Lewis numbers. As a result, it is shown that the pure kinematic measurement method is the only one thet does not introduce any assumptions. This kinematic measurement had needed the development and validation of an original post-processing tool. Following the theorical review, a parametric experimental study is presented. The new technique is extended to extract burning velocity and Markstein length relative to the fresh gas for pure ethanol, isooctane and blended fuels at high pressure.

Nos travaux ont cherché à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la virulence de Staphylococcus lugdunensis, espèce au pouvoir pathogène proche de celui de Staphylococcus aureus. Nous avons procédé à la première caractérisation fonctionnelle chez cette espèce d’un système à deux composants, LytSR. Ce système s’est révélé impliqué dans le contrôle de processus métaboliques majeurs et dans la virulence. Il est en effet impliqué dans la formation de biofilm, probablement en lien avec le contrôle exercé sur la mort cellulaire. LytSR est de plus impliqué dans la pathogenèse des infections à S. lugdunensis, comme démontré dans le modèle d’infection du nématode Caenorhabditis elegans. Pour mieux caractériser et suivre la diffusion de clones prédominants chez cette espèce, nous avons dans un deuxième volet développé trois nouvelles méthodes de typage (MLVA, TRST et fbl-typing), reposant sur le polymorphisme de séquences répétées en tandem. Ces méthodes se sont révélées très discriminantes, permettant la définition de nouveaux génotypes chez cette espèce clonale. Ces outils sont à ce titre très prometteurs pour des études micro- comme macro-épidémiologiques chez S. lugdunensis, le fbl-typing apparaissant à bien des égards comme l’outil utilisable en première ligne (http://fbl-typing.univ-rouen.fr/). Enfin, nous avons montré que la variabilité de la liaison de S. lugdunensis au fibrinogène in vitro peut être en partie expliquée par des variations génétiques de fbl. / Our work has sought to better understand mechanisms involved in Staphylococcus lugdunensis virulence, a species whose pathogenicity is close to that of Staphylococcus aureus. We performed the first functional characterization of a two-component regulatory system, LytSR, in this species. This system has been shown to be involved in the control of major metabolic processes and in virulence. It is indeed involved in biofilm formation, probably in connection with the control of cell death. LytSR is furthermore implicated in the pathogenesis of S. lugdunensis infections, as demonstrated in the infection model of the nematode Caenorhabditis elegans. To better characterize and monitor the diffusion of predominant clones in this species, we have in a second part developed three new typing methods (MLVA, TRST and fbl-typing), based on the polymorphism of variable number of tandem repeats. These methods were highly discriminant, allowing the definition of new genotypes in this clonal species. These tools are very promising for micro- and macro-epidemiological studies in S. lugdunensis, fbl-typing appearing in many ways as the frontline tool (http://fbl-typing.univ-rouen.fr/). Finally, we have shown that the variability of the binding of S. lugdunensis to fibrinogen in vitro can be partly explained by some fbl genetic variations.

De nos jours, la demande en trafic mobile a considérablement augmenté. Face à cette croissance, plusieurs propositions font l'objet d'étude pour remédier à un tel défi. L’architecture des réseaux d’accès de type Cloud (C-RAN) est l’une des propositions pour faire face à cette demande croissante, et constitue une solution candidate potentielle pour les réseaux futurs 5G. L'architecture C-RAN dissocie deux éléments principaux de la station de base: La BBU ou ``Baseband Unit", qui constitue une unité intelligente pour le traitement des données en bande de base, et le RRH ou ``Remote Radio Head", constituant en une antenne passive pour fournir l'accès aux utilisateurs (UEs). Grâce à l’architecture C-RAN, les BBUs sont centralement regroupées, alors que les RRHs sont distribués sur plusieurs sites. Plusieurs avantages sont ainsi dérivés, tels que le gain en multiplexage statistique, l’efficacité d’utilisation des ressources, et l’économie de puissance. Contrairement à l’architecture conventionnelle où chaque RRH est exclusivement associé à une BBU, dans l’architecture C-RAN, plusieurs RRHs sont regroupés en une seule BBU lorsque les conditions de charge sont faibles. Ceci présente plusieurs avantages, tel que l’amélioration en efficacité énergétique et la minimisation en consommation de puissance. Dans cette thèse, nous adressons le problème d’optimisation des associations BBU-RRH. Nous nous intéressons à l’optimisation des regroupements des RRHs aux BBUs en tenant compte de critères multiples. Plusieurs contraintes sont ainsi envisagées, tel que la réduction de la consommation d'énergie sous garantie de Qualité de Service (QoS) minimale. En outre, la prise en compte du changement du niveau d’interférence en activant/désactivant les BBUs est primordiale pour l’amélioration de l’efficacité spectrale. En plus, décider dynamiquement de la réassociation des RRHs aux BBUs sous des conditions de charges variables représente un défi, vu que les UEs connectés aux RRHs changeant leurs associations font face à des ``handovers" (HOs). / The demand on mobile traffic has been largely increasing nowadays. Facing such growth, several propositions are being studied to cope with this challenge. Cloud-Radio Access Networks Architecture (C-RAN) is one of the proposed solutions to address the increased demand, and is a potential candidate for future 5G networks. The C-RAN architecture dissociates two main elements composing the base station: The Baseband Unit (BBU), consisting in an intelligent element to perform baseband tasks functionalities, and the Remote Radio Head (RRH), that consists in a passive antenna element to provide access for serviced User Equipments (UEs). In C-RAN architecture, the BBUs migrate to a Cloud data center, while RRHs remain distributed across multiple sites. Several advantages are derived, such as statistical multiplexing gain, efficiency in resource utilization and power saving. Contrarily to conventional architecture, where each RRH is associated to one BBU, in C-RAN architecture, multiple RRHs can be embraced by one single BBU when network load conditions are low, bringing along several benefits, such as enhanced energy efficiency, and power consumption minimization. In this thesis, the BBU-RRH association optimization problem is addressed. Our aim is to optimize the BBU-RRH association schemes, taking into consideration several criteria. The problem presents many constraints: For example, achieving minimized power consumption while guaranteeing a minimum level of Quality of Service (QoS) is a challenging task. Further, taking into account the interference level variation while turning ON/OFF BBUs is paramount to achieve enhanced spectral efficiency. Moreover, deciding how to re-associate RRHs to BBUs under dynamic load conditions is also a challenge, since connected UEs face handovers (HOs) when RRHs change their associations.

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La clairance mucociliaire est un processus physico-chimique qui sert à transporter et éliminer le mucus bronchique. Pour cela, des milliards d'appendices de taille micrométrique, que l'on nomme cils, recouvrent l'épithélium respiratoire. Ces cils propulsent le mucus en suivant un motif périodique comprenant une phase de poussée où leur pointe peut pénétrer dans le mucus, et une phase de récupération où ils sont totalement immergés dans le fluide périciliaire. Un dysfonctionnement de ce processus peut engendrer de nombreux problèmes de santé. Il a été observé expérimentalement que les cils ne battent pas aléatoirement, mais synchronisent leurs battements avec leurs voisins, formant ainsi des ondes métachronales. Toutefois, les observations in vivo sont extrêmement difficiles à réaliser, et les propriétés de ces ondes restent mal connues. Dans cette thèse, nous utilisons un solveur Lattice Boltzmann - Frontière Immergée afin de reproduire un épithélium bronchique et étudier l'émergence, ainsi que les capacités de transports et de mélanges, de ces ondes / The mucociliary clearance process is a physico-chemical process which aims is to transport and eliminate bronchial mucus. To do so, billions of micro-sized appendages, called cilia, cover the respiratory epithelium. These cilia propel the mucus by performing a periodical pattern composed of a stroke phase where their tips can enter the mucus layer, and a recovery phase where the cilia are completely immersed in the periciliary liquid layer. A failure of this process may induce numerous health problems. It has been experimentally observed that cilia do not beat randomly, but instead adapt their beatings accordingly to their neighbours, forming metachronal waves. However, in vivo observations are extremely difficult to perfom, and the properties of these waves remain poorly understood. In this thesis, we use a Lattice Boltzmann - Immersed Boundary solver to reproduce a bronchial epithelium and study the emergence, as well as the transport and mixing capacities, of these waves

Les délétions et les duplications délétères (Variations de nombre de copies, CNV) sont identifiés dans environ 11% des individus référés dans des cliniques du neurodéveloppement pédiatrique. Certains CNVs récurrents ont été formellement associés avec des troubles du neurodéveloppement, mais la majorité des CNVs sont non-récurrents et donc trop rares pour être évalués par des études d’association. Dans cette optique, nous avons récemment développé une nouvelle approche pour estimer l’effet des CNVs non-documentés sur le quotient intellectuel non-verbal (QINV) et nous visons étendre cette approche pour l’appliquer sur une mesure de traits autistiques. Nous avons identifié les CNVs dans deux cohortes d’autisme du Simons Simplex Collection (SSC) et du MSSNG, dans leurs apparentés de premier-degré, dans une cohorte du neurodéveloppement et dans une population générale. Des modèles statistiques intégrant les scores des gènes inclus dans les CNVs ont été utilisés pour expliquer leur effet sur l’intelligence générale et sur la réciprocité sociale. Les délétions et les duplications diminuent le QINV et l’effet des duplications est 3 fois inférieur à celui des délétions. L’effet différentiel est aussi observé pour la réciprocité sociale avec un ratio d’altération de 2:1 pour les délétions et les duplications et cet effet est principalement expliqué par le QINV. Les estimés de notre modèle pour l’intelligence générale et la réciprocité sociale concordent bien avec des observations déjà publiés. Nos modèles entraînés sur des CNVs couvrant >4,500 gènes suggèrent que l’effet des CNVs sur la cognition et la réciprocité sociale est dû à leurs propriétés polygéniques. Ces modèles pourront aider dans l’interprétation des CNVs en clinique. / Deleterious deletions and duplications (copy number variations, CNVs) are identified in up to 11% of individuals referred to neurodevelopmental pediatric clinics. However, only few recurrent CNVs have been formally associated with neurodevelopmental disorders because the majority are too rare to perform individual association studies. We recently developed a new framework to estimate the effect size of undocumented CNVs on non-verbal intelligence quotient (NVIQ) and sought to extend this approach to another score measuring autistic traits. We identified CNVs in an autism sample from the Simons Simplex Collection (SSC) and MSSNG, in their first-degree relatives, in a neurodevelopmental cohort and in individuals from an unselected population. Statistical models integrating scores of the genes encompassed in the CNVs were used to explain their effect on general intelligence and on social responsiveness. Deletions and duplications decreased NVIQ and the effect of duplications was three-fold smaller than deletions. There was also a differential effect on social responsiveness: the ratio of the impairment conferred by deletions and duplications was 2:1 and this effect was mainly driven by NVIQ. Models estimates for general intelligence and social responsiveness were consistent with previously published observations. Our models, trained on CNVs encompassing >4,500 genes, suggest highly polygenic properties of CNVs with respect to cognition and social responsiveness. These models will help interpreting CNVs identified in the clinic.

L'informatique en nuage (Cloud Computing) est un modèle à grande échelle et en évolution continue, permettant le provisionnement et l'utilisation des ressources informatiques à la demande, selon un modèle rentable de facturation à l'usage "pay-as-you-go". Ce nouveau paradigme a rapidement révolutionné l'industrie IT et a permis de nouvelles tendances en matière de prestation de services informatiques, y compris l'externalisation des infrastructures IT vers des prestataires tiers spécialisés. Cependant, la nature multi-utilisateur des plateformes d'hébergement, ainsi que la complexité des demandes, soulèvent plusieurs défis liés à la gestion des ressources Cloud. Malgré l'attention croissante portée à ce sujet, la plupart des efforts ont été axés sur des solutions centrées utilisateur, et malheureusement beaucoup moins sur les difficultés rencontrées par les fournisseurs pour maximiser leurs bénéfices. Dans ce contexte, la fédération de Cloud a été récemment proposée comme une solution clé pour répondre à l'augmentation et la fluctuation des charges de travail. Les fournisseurs ayant des besoins complémentaires en ressources au fil du temps, peuvent collaborer et partager leurs infrastructures respectives via l'externalisation ("Outsourcing") pour mieux satisfaire les demandes et exigences des utilisateurs. Cette thèse aborde le problème d'optimisation du profit via la fédération et l'allocation optimale des ressources parmi plusieurs fournisseurs d'infrastructures Cloud. L'étude examine les principaux défis et opportunités liés à la maximisation des revenus dans une fédération de Clouds, et définit des stratégies efficaces pour diriger les fournisseurs dans leurs décisions de coopération. Le but est de fournir des algorithmes qui automatisent la sélection du plan d'allocation le plus rentable, qui satisfait à la fois la demande des utilisateurs et les exigences de mise en réseau. Nous visons des modèles d'allocation génériques et robustes qui répondent aux nouvelles tendances Cloud, et de traiter les requêtes simples ainsi que complexes nécessitant le provisionnement de services composites avec différentes ressources distribuées et connectées. Conformément aux objectifs de la thèse, nous avons mené une étude approfondie des travaux antérieurs traitant la problématique de provisionnement des ressources d'infrastructure dans les environnements Cloud. L'analyse a porté notamment sur les modèles d'allocation ayant pour objectif la maximisation de profit et les lacunes et défis associés dans les fédérations de Clouds. Dans un deuxième temps, nous avons proposé un programme linéaire en nombre entiers (ILP), pour aider les fournisseurs de services dans leurs décisions de coopération via des actions optimales d'externalisation (outsourcing), d'internalisation (insourcing) et d'allocation en local. Ces différentes décisions d'allocation sont traitées conjointement dans une formule d'optimisation globale qui partitionne les graphes de requêtes entre les membres de la fédération, tout en satisfaisant les exigences de communication entre les services élémentaires. En plus de la topologie des graphes de ressources, ce partitionnement prend en compte les prix dynamiques et les quotas proposés par les membres de la fédération ainsi que les coûts d'hébergement des ressources et de leur mise en réseau. Enfin, nous avons proposé un algorithme heuristique pour améliorer les temps de convergence avec les instances de problèmes à grande échelle. L'approche proposée utilise un algorithme de "clustering" basé sur les arbres de Gomory-Hu pour le partitionnement des graphes et une stratégie de meilleur ajustement (Best-Fit matching) pour l'allocation et le placement des sous-graphes résultants. L'utilisation conjointe de ces deux techniques permet de capturer l'essence du problème d'optimisation et de respecter les différents objectifs fixés, tout en améliorant le temps de convergence vers les solutions quasi-optimales de plusieurs ordres de grandeur / Cloud computing is a steadily maturing large-scale model for providing on-demand IT resources on a pay-as-you-go basis. This emerging paradigm has rapidly revolutionized the IT industry and enabled new service delivery trends, including infrastructure externalization to large third-party providers. The Cloud multi-tenancy architecture raises several management challenges for all stakeholders. Despite the increasing attention on this topic, most efforts have been focused on user-centric solutions, and unfortunately much less on the difficulties encountered by Cloud providers in improving their business. In this context, Cloud Federation has been recently suggested as a key solution to the increasing and variable workloads. Providers having complementary resource requirements over time can collaborate and share their respective infrastructures, to dynamically adjust their hosting capacities in response to users' demands. However, joining a federation makes the resource allocation more complex, since providers have to also deal with cooperation decisions and workload distribution within the federation. This is of crucial importance for cloud providers from a profit standpoint and especially challenging in a federation involving multiple providers and distributed resources and applications. This thesis addresses profit optimization through federating and allocating resources amongst multiple infrastructure providers. The work investigates the key challenges and opportunities related to revenue maximization in Cloud federation, and defines efficient strategies to govern providers' cooperation decisions. The goal is to provide algorithms to automate the selection of cost-effective distributed allocation plans that simultaneously satisfy user demand and networking requirements. We seek generic and robust models able to meet the new trends in Cloud services and handle both simple and complex requests, ranging from standalone VMs to composite services requiring the provisioning of distributed and connected resources. In line with the thesis objectives, we first provide a survey of prior work on infrastructure resource provisioning in Cloud environments. The analysis mainly focuses on profit-driven allocation models in Cloud federations and the associated gaps and challenges with emphasis on pricing and networking issues. Then, we present a novel exact integer linear program (ILP), to assist IaaS providers in their cooperation decisions, through optimal "insourcing", "outsourcing" and local allocation operations. The different allocation decisions are treated jointly in a global optimization formulation that splits resource request graphs across federation members while satisfying communication requirements between request subsets. In addition to the request topology, this partitioning takes into account the dynamic prices and quotas proposed by federation members as well as the costs of resources and their networking. The algorithm performance evaluation and the identified benefits confirm the relevance of resource federation in improving providers' profits and shed light into the most favorable conditions to join or build a federation. Finally, a new topology-aware allocation heuristic is proposed to improve convergence times with large-scale problem instances. The proposed approach uses a Gomory-Hu tree based clustering algorithm for request graphs partitioning, and a Best-Fit matching strategy for subgraphs placement and allocation. Combining both techniques captures the essence of the optimization problem and meets the objectives, while speeding up convergence to near-optimal solutions by several orders of magnitude

La jonction tunnel magnétique (JTM) commutée par la couple de transfert de spin (STT) a été considérée comme un candidat prometteur pour la prochaine génération de mémoires non-volatiles et de circuits logiques, car elle fournit une solution pour surmonter le goulet d'étranglement de l'augmentation de puissance statique causée par la mise à l'échelle de la technologie CMOS. Cependant, sa commercialisation est limitée par la fiabilité faible, qui se détériore gravement avec la réduction de la taille du dispositif. Cette thèse porte sur l'étude de la fiabilité des circuits basés sur JTM. Tout d'abord, un modèle compact de JTM incluant les problèmes principaux de fiabilité est proposé et validé par la comparaison avec des données expérimentales. Sur la base de ce modèle précis, la fiabilité des circuits typiques est analysée et une méthodologie d'optimisation de la fiabilité est proposée. Enfin, le comportement de commutation stochastique est utilisé dans certaines nouvelles conceptions d'applications classiques. / Spin transfer torque magnetic tunnel junction (STT-MTJ) has been considered as a promising candidate for next generation of non-volatile memories and logic circuits, because it provides a perfect solution to overcome the bottleneck of increasing static power caused by CMOS technology scaling. However, its commercialization is limited by the poor reliability, which deteriorates severely with device scaling down. This thesis focuses on the reliability investigation of MTJ based non-volatile circuits. Firstly, a compact model of MTJ including main reliability issues is proposed and validated by the comparison with experimental data. Based on this accurate model, the reliability of typical circuits is analyzed and reliability optimization methodology is proposed. Finally, the stochastic switching behavior is utilized in some new designs of conventional applications.