Résumé Objectifs : Le syndrome métabolique (MetS) est un ensemble de composantes (obésité, résistance à l'insuline, intolérance au glucose, dyslipidémie, hypertension) qui sont associées à une augmentation du risque de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Aux États-Unis, la fréquence du MetS atteint des proportions épidémiques avec une prévalence de 25% de la population. Les études nutritionnelles traditionnelles se sont concentrées sur l’effet d’un nutriment alors que les études plus récentes ont déterminé l’effet global de la qualité alimentaire sur les facteurs de risque. Cependant, peu d'études ont examiné la relation entre la qualité alimentaire et le MetS. Objectif: Déterminer l'association entre la qualité alimentaire et le MetS et ses composantes. Méthodes: La présence du MetS a été déterminée chez 88 femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses, selon la définition du National Cholesterol Education Program Adult treatment Panel III alors que la qualité alimentaire a été évaluée selon le Healthy Eating Index (HEI). La sensibilité à l’insuline, la composition corporelle et le métabolisme énergétique ont été mesurés. Résultats: Le HEI corrélait négativement avec la plupart des mesures de masse grasse et du poids mais pas avec la sensibilité à l'insuline, l’hypertension et la plupart des marqueurs lipidiques. Cependant, l’HEI corrélait positivement avec LDL-C/ApoB et négativement avec le métabolisme énergétique. Conclusion: Les résultats démontrent que l’HEI est associé avec les mesures de gras corporel et la grosseur des LDL. Mots clés: Obésité, qualité alimentaire, métabolisme lipidique, syndrome métabolique. / Abstract Background: The metabolic syndrome (MetS) is a constellation of different metabolic components including central obesity, insulin resistance, abnormal glucose homeostasis, dyslipidemia and high blood pressure which identify individuals at high risk of type 2 diabetes and cardiovascular events. In the US, the prevalence of MetS has reached epidemic proportion and up to 25% of the population is affected. Traditional nutritional studies have focused on a single nutrient. Recently, measures of overall diet quality have been proposed as an alternative to assess diet-related diseases. However, few studies have addressed the relationship between diet quality and the MetS. Objective: To investigate the association of diet quality with the MetS and its components. Methods: The presence of the MetS was determined in 88 postmenopausal overweight or obese women using the National Cholesterol Education Program Adult treatment Panel III definition while diet quality was assessed with the Healthy Eating Index (HEI). We also measured insulin sensitivity, body composition and energy metabolism. Results: The HEI correlated negatively with most measures of body fat and body weight but not with insulin sensitivity, blood pressure and most markers of lipid metabolism. However, HEI correlated positively with LDL-C/ApoB and negatively with energy metabolism. Conclusion: Our results demonstrated that HEI is associated with fat distribution and LDL size. Key words: Obesity, diet quality, lipid metabolism, metabolic syndrome.

La problématique de la surcharge pondérale est pandémique. Un nombre important d’études épidémiologiques robustes mettent en évidence un gradient socio-économique (SSE) en lien avec cette problématique: le risque de surpoids ou d'obésité diminuerait graduellement avec l’accroissement du SSE. Toutefois, les données canadiennes récentes montrent que ce gradient est inversé pour les hommes au Canada. Nos objectifs sont (1) de vérifier si ce phénomène de gradient SSE inversé s’applique autant à l’embonpoint, qu’à l’obésité; (2) nous présenterons et discuterons trois grandes hypothèses susceptibles d'expliquer les inégalités sociales de surcharges pondérales (sociodémographique, habitudes de vie et psychosociale). Méthodologie : nous réalisons nos analyses à partir d’un échantillon de personnes âgées de 25 à 65 ans ayant répondu aux questions de l’Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes cycle 2.2 volet-nutrition (ESCC 2.2). Nous choisissons d’utiliser les données de cette enquête principalement pour ses mesures anthropométriques. Nous utilisons deux indicateurs SSE : le revenu et l’éducation. Nous utilisons des régressions logistiques simples et multinomiales. Nos résultats montrent des gradients SSE inversés entre hommes et femmes pour les liens entre le revenu et l’obésité, mais non pour l’embonpoint. Nous observons des gradients SSE avec l’éducation, mais principalement pour les femmes et l’obésité. Que pour les hommes aucune des hypothèses explicatives n’aura su atténuer l’effet du revenu, tant pour l’embonpoint que pour l’obésité. Chez les femmes l’effet de l’éducation et des habitudes de vie expliquent majoritairement l’effet du revenu sur l’obésité. Conclusion : nous montrons par nos résultats qu’en se concentrant uniquement que sur les aspects individuels de la surcharge pondérale, nous limitons notre compréhension des inégalités sociales en matière de surcharge pondérale, particulièrement celles entre le genre. / Overweight and obesity are an epidemic health problem Worldwide. A large number of Epidemiological studies demonstrate social gradient (SES) whit this problematic: the higher the socioeconomic level of the household the lower the Overweight or Obesity rate are. Recent Canadian data shows that the likelihood of being overweight follows a socio economic (SES) gradient. However, the risk increases with the SES for men and decreases for women. Our aims are (1) to examine if this gender-reversed SES gradient is observable for pre-obesity as well as for obesity; and (2) to which extent this gradient can be explained by, socio-demographic, psychosocial and behavioural factors. Methods: Data was derived from a subsample of Canadian adults (25-65 years) who responded to the Canadian Community Health Survey (CCHS 2.2, Statistics Canada). We choose this survey because the BMI is derived from anthropometric measures of weight and height. We used two SES indicators: education level and measure of income sufficiency calculated by Statistics Canada. Multinomial logistic regressions were used to test our hypotheses’. Our results show a gender-reversed gradient for obesity but not for pre-obesity. Pre-obesity is significantly and positively associated to SES for men, but no significant relationship was found for women. For men, socio-demographic, behavioural and psychosocial factors neither contribute in explaining the relationship between SES and pre-obesity or obesity. For women, behavioural factors, mainly physical activity, contribute, however marginally, to reducing the gap between the poorest and the richest. In conclusion, these results show that targeting individual factors is a limited approach towards reducing overweight social inequalities.

L'obésité pédiatrique et ses pathologies associées sont devenues un problème majeur de santé publique. La reprise des activités physiques quotidiennes et de loisirs, préconisée dans les recommandations internationales, est souvent complexe chez le jeune obèse en raison d'une image de soi dévalorisée, de difficultés d'intégration et d'une faible condition physique. L'excès pondéral, associé à la sédentarité, altère progressivement l'endurance cardiorespiratoire à l'exercice, freinant le retour à une pratique physique régulière et contribuant à la non-observance des prescriptions en activité physique. Pour répondre à un besoin croissant des professionnels de l'activité physique impliqués dans la prise en charge de ces jeunes, l'objectif de ce travail de thèse a été de valider des outils cliniques explorant l'endurance cardiorespiratoire chez l'adolescent obèse :Un test de marche/course de 12 minutes, un test de marche navette adapté sur 20 mètres (4km.h^ incrémenté de 0,5 km.HAmin-1) et un test sous-maximal sur ergocycle en 4 paliers ontpermis de déterminer des indices d'endurance cardiorespiratoire (D12, Vmax, PMA).L'analyse fréquentielle en temps variant de la variabilité de la fréquence cardiaque a permisd'estimer des intensités d'exercice sous-maximales proches des seuils ventilatoires.Le "Childhood Obesity Perceived Exertion Scale" (COPE-10) a permis de quantifier l'intensitéde l'exercice perçue au cours de l'effort.Ces outils non-invasifs et peu coûteux, utiles à l'évaluation initiale et au suivi de la condition physique du jeune obèse, peuvent être facilement utilisés pour concevoir et individualiser des programmes de réentraînement adaptés à ces jeunes. / Pédiatrie obesity and its associated diseases hâve become a major public health challenge. However, thé return to daily physical and leisure activities, recommended by most international guidelines, can be difficult for obèse youths, due to low self-esteem, difficulties in integrating groups and poor physical fitness. Overweight combined with sedentarity progressively modify cardio-respiratory exercise tolérance, rendering difficult thé return to exercise and contributing to non-compliance with prescriptions for physical activity. To meet thé growing needs of professionals in thé field of physical activity responsible for thé management of thèse subjects, thé main objective of this doctoral thesis was to validate clinical tools exploring cardiorespiratory capacity in obèse adolescent.A 12 minute walk/run test, an adapted 20m shuttle walk test (starting speed 4 km.b.-1,incréments : 0.5 km.h-1.miir1) and a submaximal exercise test by cycle ergometer with 4 stageswere proposed to calculate indices of cardiorespiratory fitness (D12, Vmax, PMA).Time-varying spectral analysis of heart rate variability was studied to estimate intensitiessubmaximal exercise near ventilatory thresholds.-The "Childhood Obesity Perceived Exertion Scale" (COPE-10) was used to quantify thé intensity of exercise as perceived by thé subjects during exercise.Thèse non-invasive tools, inexpensive, useful in thé évaluation and follow-up of cardiorespiratory fitness in obèse adolescents, can easily be used to develop and personalise adapted re-training programmes in thèse overweight teenagers.

Ce travail doctoral est centré sur la régénération du foie en conditions normales et au cours de la stéatose hépatique. Ces dernières décennies, de nombreux travaux ont utilisé des modèles d'invalidations géniques afin d'identifier les acteurs important au cours de la régénération hépatique. Dans ce contexte, il avait été observé que des animaux dont le signal de l'hormone de croissance était inhibé présentait un défaut majeur de prolifération hépatocytaire après hépatectomie. Dans un premier temps, notre laboratoire s'est donc intéressé à comprendre comment l'hormone de croissance contrôle la régénération hépatique au niveau moléculaire. Pour cela, nous avons pratiqué des hépatectomies sur des animaux dépourvus en récepteur de l'hormone de croissance (GHrKO). Nous avons ainsi montré que l'hormone de croissance jouait un rôle majeur au cours de la régénération hépatique en contrôlant l'expression d'EGFR ainsi que l'activation de Erk1/2. Dans un second temps, je me suis intéressée à une situation pathologique associée à une dérégulation de la voie de l'hormone de croissance : la stéatose hépatique. De façon intéressante, de nombreux modèles murins de stéatose hépatique présentent également une inhibition importante de la prolifération après hépatectomie partielle. Chez l'Homme, cette maladie (NAFLD pour Non alcoholic fatty liver disease) représente un facteur de risque lors de transplantations hépatiques et de résections majeures du foie. Grâce à l'analyse quantifiée de plusieurs paramètres issue de biopsies de patients obèses, nous avons montré l'existence d'une forte corrélation entre stéatose hépatique et diminution de l'expression de l'EGFR sur l'Homme. Nous avons également pratiqué des hépatectomies sur deux modèles de stéatose, l'un génétique (ob/ob) l'autre induit par un régime déficient en méthionine et choline (MCD). Les cinétiques de régénération post hépatectomie nous ont permis de confirmer un défaut de régénération hépatique chez les souris ob/ob et MCD. D'autre part, l'étude de ces modèles de stéatose nous a amenés à valider la dérégulation de la voie de l'hormone de croissance et la diminution transcriptionnelle de l'EGFR avant et après hépatectomie partielle. En parallèle, nous avons souligné l'implication de la voie inhibitrice de prolifération TGF-β, dans l'altération de la prolifération hépatocytaire des animaux ob/ob. En effet, de nombreux acteurs de cette voie sont surexprimés après l'hépatectomie partielle, participant certainement au défaut de régénération plus drastique observé sur ce modèle. Pour finir, nous avons également montré que l'injection sur une courte période d'hormone de croissance sur les animaux ob/ob restaure la prolifération hépatocytaire post hépatectomie. Ce sauvetage phénotypique est associé à une réexpression transcriptionnelle et protéique de l'EGFR. A terme, ces travaux nous amènent à proposer que la dérégulation de l'axe hormone de croissance/EGFR représente un mécanisme général associé à la stéatose hépatique et responsable du défaut de régénération du foie lié à cette maladie.

Au cours de cette thèse, nous montrons que l'obésité est un facteur de variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique de la morphine. En particulier, l'absorption et l'exposition à la morphine orale augmentent de façon significative après chirurgie de type bypass gastrique. Nous démontrons le rôle du contenu entérocytaire en transporteur d'efflux P-gp, dans la détermination de l'absorption et de l'exposition à la morphine.

Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules β du pancréas par les lymphocytes T auto-réactifs. Durant ma thèse, nous nous sommes intéressés au rôle des cellules de l'immunité innée dans le T1D à l'aide d'un modèle murin de la maladie : la souris NOD. Au contraire des cellules du système adaptatif (lymphocytes T et B), les cellules de l'immunité innée constituent la première ligne de défense de l'organisme lors d'une infection. Cette population est constituée entre autre de neutrophiles, cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), macrophages, mais aussi de lymphocytes T et B non conventionnels tel que les cellules iNKT et B-1a. Précédemment, notre laboratoire a mis en lumière le rôle des lymphocytes iNKT dans le développement du T1D. Durant la première partie de ma thèse, nous avons démontré que les lymphocytes iNKT17, une sous-population des lymphocytes iNKT, ont un rôle délétère dans le T1D chez la souris NOD. Ces cellules infiltrent le pancréas et y produisent de l'IL-17, une cytokine pro-inflammatoire. Grâce à des expériences de transferts, nous avons mis en évidence que les lymphocytes iNKT17 exacerbent la maladie via la production d'IL-17. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés aux mécanismes qui induisent l'activation des lymphocytes T auto-réactifs. Nous avons observé chez la souris NOD, que la mort physiologique des cellules β conduit à l'activation de cellules de l'immunité innée : les neutrophiles, les lymphocytes B-1a et les pDC. La coopération entre ces cellules conduit à l'activation des pDC qui produisent de l'IFNα. Cette cytokine active les lymphocytes T auto-réactifs qui vont détruire les cellules β du pancréas. Nos résultats montrent que l'immunité innée est un acteur important dans la physiopathologie du diabète sucré.

Introduction Les mécanismes sous-jacents à la relation entre la fonction ventilatoire et l'incidence de pathologies cardiovasculaires restent incertains. Le syndrome métabolique, cluster des principaux facteurs de risque cardiovasculaire dont l'obésité abdominale, pourrait jouer un rôle dans cette relation. Le lien entre le syndrome métabolique et la fonction ventilatoire est méconnu. Parallèlement, peu de données ont été publiées sur la relation entre l'obésité abdominale et le risque d'asthme. De nombreuses études ont rapporté une relation positive entre l'indice de masse corporelle (IMC) et l'incidence de l'asthme en particulier chez la femme. L'IMC est un indice global qui ne permet pas de distinguer la masse maigre de la masse grasse ni d'estimer la distribution régionale de l'adiposité. L'adiposité, en particulier abdominale, tend à augmenter avec l'âge au détriment de la masse maigre. Chez le sujet âgé, bien que fréquent et souvent sévère, l'asthme reste peu étudié.Matériel et Méthodes La relation entre le syndrome métabolique et la fonction ventilatoire (Volume Expiratoire Maximal Seconde, Capacité Vitale Forcée) a été étudiée à partir des données de 121965 sujets ayant bénéficié d'un examen périodique de santé au centre IPC à Paris entre 1999 et 2006. Une analyse en composantes principales a permis d'évaluer la part respective de chacun des paramètres du syndrome dans cette relation. Puis, l'étude du déclin de la fonction ventilatoire (VEMS) et de son lien avec l'adiposité abdominale a été conduite chez près de 10000 sujets du centre IPC réexaminés à 5 ans. Enfin, la relation entre l'adiposité abdominale et la prévalence et l'incidence de l'asthme a été analysée au sein de la cohorte des 3 Cités chez 7643sujets âgés de 65 ans et plus. Principaux résultats Le syndrome métabolique était associé à l'altération de la fonction ventilatoire (Odds Ratio ajusté, Intervalle de Confiance à 95%=1,28 [1,20-1,37] et ORa=1,41 [1,31-1,51], respectivement pour le VEMS et la CVF

Le métabolisme lipidique est stimulé lors de l'exercice musculaire. La contribution énergétique des lipides s'accentue pendant l'exercice d'endurance d'intensité modérée de longue durée (40% à 60% de VO2max). Outre les acides gras circulants, les réserves de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont sensées être utilisées pendant des performances dépassant 4 heures. Devant le manque de preuves expérimentales jusqu'à ce jour, une 1ere étude a été entreprise sur 10 sportifs (40 ± 6 ans) lors d'une course de 24h. Les résultats obtenus sur le muscle vaste externe ont montré une baisse significative d'IMCL de 56% et 45% dans les fibres de type I et IIA respectivement, alors que le glycogène n'a diminué que dans les fibres I. Ces données indiquent un catabolisme d'IMCL plus efficace que celui du glycogène dans les fibres rapides lors de l'exercice d'ultra endurance, dont le mécanisme reste à déterminer. IMCL s'accumule lors du vieillissement ou de l'obésité et peut constituer un risque de résistance à l'insuline (RI). Un entraînement combiné en endurance (EE) et en résistance (ER) de 14 semaines a été mené sur des sujets âgés (73 ± 4 ans) et d'autres en surpoids (58 ± 5 ans). Dans les deux groupes IMCL a augmenté (p<0.05) dans le muscle vaste externe (après EE) mais est resté stable dans le muscle deltoïde (après ER) et s'est accompagné de l'augmentation (p<0.05) de la capacité enzymatique de la β-oxydation après EE. Les céramides musculaires, une classe de lipides impliquée dans RI, ont été diminués (p=0.052) par EE et non par ER. Ces résultats confirment que l'augmentation d'IMCL n'est pas un facteur de risque métabolique et que EE se traduit par une diminution des céramides et de RI

L'obésité et le diabète de type 2 s'accompagne généralement d'un stress oxydant chronique, participant à l'installation et la progression du diabète, mais également à l'apparition de nombreuses complications dont les macro- et micro-angiopathies. Certains aliments, comme les fruits et légumes naturellement riches en molécules anti-oxydantes, représentent ainsi un réel potentiel de prévention dans ce contexte. Cette étude s'est intéressée au pouvoir anti-oxydant des fruits et légumes. Nous avons démontré que la majorité des fruits et légumes doivent leur capacité anti-radicalaire a des composés polaires. Leur étude par une méthode séparative (HPLC) couplée à une détection spécifique de capacité anti-radicalaire, a permis de révéler quelles sont les molécules réellement actives. Le chou rouge a été révélé comme aliment à fort potentiel anti-oxydant, de par la présence de nombreuses cyanidines dotés de capacités anti-radicalaires. L'étude in vitro sur un modèle cellulaire (RINm5F) a confirmé l'action anti-radicalaire des polyphénols des fruits et légumes. L'extrait de chou rouge a ainsi permis la suppression du stress oxydant induit par un hyperinsulinisme. Enfin, une étude in vivo, sur le modèle de rat diabétique, a permis de confirmer les effets anti-oxydants et anti-diabétiques du chou rouge, même lorsque sa consommation est associée à un régime hypercalorique. Cependant, le chou rouge doit être associé à une alimentation équilibrée afin d'être bénéfique à long terme.

L'obésité représente à l'heure actuelle un problème de santé publique majeur. Malgré le rôle essentiel de l'activité physique (AP) dans la gestion du poids, de nombreuses études rapportent les difficultés d'engagement des populations obèses dans un style de vie actif. Ce travail doctoral porte sur l'étude des déterminants psychosociaux de l'AP des personnes obèses. Une méta-analyse a tout d'abord été conduite afin de déterminer l'impact des interventions faisant la promotion de l'AP auprès des populations obèses. L'analyse des 49 études publiées à ce jour, a permis de conclure à un impact significatif, mais modéré (d = 0.44) des interventions, sur l'AP des participants. Si quelques variables (e.g., durée, type d'indicateurs d'AP, format des sessions) semblent moduler le poids des interventions, il n'a pas été possible de tirer des conclusions concernant les processus psychosociaux impliqués dans ces effets. Prenant appui sur la théorie de l'autodétermination (TAD, Deci & Ryan, 2002), un programme de recherche constitué de 3 études complémentaires a ensuite été réalisé, afin (1) d'améliorer la compréhension des mécanismes motivationnels associés à l'adoption d'AP chez des adolescents obèses, et (2) d'évaluer l'impact d'une intervention motivationnelle destinée à rendre cette population plus active physiquement. Suivant un plan corrélationnel transversal, l'étude 1 avait pour objectif d'identifier les patterns motivationnels spécifiquement associés à différents types d'AP (i.e., AP sportive, de loisir, domestique). Les résultats suggèrent que l'AP de loisir est associée à un niveau élevé de régulations identifiée et intégrée, et à un faible niveau d'introjection. La pratique sportive est quant à elle, associée à un niveau élevé d'introjection et un faible niveau de régulation externe. L'étude 2 a exploré, par l'intermédiaire d'une méthodologie qualitative, les facteurs motivationnels associés au succès ou à l'échec d'un programme de gestion du poids pour adolescents. Les résultats indiquent que les participants ayant réussi à perdre du poids semblaient bénéficier d'un plus grand soutien de la part de la famille, et manifestaient une plus grande motivation autodéterminée à maintenir leurs comportements de santé. Enfin, à partir d'un plan randomisé contrôlé sur 6 mois, l'étude 3 a cherché à déterminer si l'ajout de 6 entretiens motivationnels (EM, Miller & Rollnick, 2002) augmentait l'efficacité d'un programme cognitivo-comportemental de gestion du poids. Comparés aux participants n'ayant bénéficié que du programme de gestion du poids, les analyses multi-niveaux montrent que les adolescents qui ont bénéficié à la fois des EM et du programme de gestion du poids présentaient (1) une plus grande augmentation de leur AP (auto-rapportée et objective), (2) une plus grande hausse des régulations identifiée et intégrée, (3) un niveau supérieur de soutien de l'autonomie du personnel médical, et (4) une diminution plus importante du niveau d'amotivation. Pris dans leur ensemble, ces résultats soulignent à la fois l'intérêt de l'EM, comme une stratégie pertinente pour promouvoir l'AP des adolescents obèses, et celui de la TAD comme cadre explicatif des mécanismes motivationnels associés à l'adoption d'AP chez des adolescents obèses.