L'obésité pédiatrique et ses pathologies associées sont devenues un problème majeur de santé publique. La reprise des activités physiques quotidiennes et de loisirs, préconisée dans les recommandations internationales, est souvent complexe chez le jeune obèse en raison d'une image de soi dévalorisée, de difficultés d'intégration et d'une faible condition physique. L'excès pondéral, associé à la sédentarité, altère progressivement l'endurance cardiorespiratoire à l'exercice, freinant le retour à une pratique physique régulière et contribuant à la non-observance des prescriptions en activité physique. Pour répondre à un besoin croissant des professionnels de l'activité physique impliqués dans la prise en charge de ces jeunes, l'objectif de ce travail de thèse a été de valider des outils cliniques explorant l'endurance cardiorespiratoire chez l'adolescent obèse :Un test de marche/course de 12 minutes, un test de marche navette adapté sur 20 mètres (4km.h^ incrémenté de 0,5 km.HAmin-1) et un test sous-maximal sur ergocycle en 4 paliers ontpermis de déterminer des indices d'endurance cardiorespiratoire (D12, Vmax, PMA).L'analyse fréquentielle en temps variant de la variabilité de la fréquence cardiaque a permisd'estimer des intensités d'exercice sous-maximales proches des seuils ventilatoires.Le "Childhood Obesity Perceived Exertion Scale" (COPE-10) a permis de quantifier l'intensitéde l'exercice perçue au cours de l'effort.Ces outils non-invasifs et peu coûteux, utiles à l'évaluation initiale et au suivi de la condition physique du jeune obèse, peuvent être facilement utilisés pour concevoir et individualiser des programmes de réentraînement adaptés à ces jeunes. / Pédiatrie obesity and its associated diseases hâve become a major public health challenge. However, thé return to daily physical and leisure activities, recommended by most international guidelines, can be difficult for obèse youths, due to low self-esteem, difficulties in integrating groups and poor physical fitness. Overweight combined with sedentarity progressively modify cardio-respiratory exercise tolérance, rendering difficult thé return to exercise and contributing to non-compliance with prescriptions for physical activity. To meet thé growing needs of professionals in thé field of physical activity responsible for thé management of thèse subjects, thé main objective of this doctoral thesis was to validate clinical tools exploring cardiorespiratory capacity in obèse adolescent.A 12 minute walk/run test, an adapted 20m shuttle walk test (starting speed 4 km.b.-1,incréments : 0.5 km.h-1.miir1) and a submaximal exercise test by cycle ergometer with 4 stageswere proposed to calculate indices of cardiorespiratory fitness (D12, Vmax, PMA).Time-varying spectral analysis of heart rate variability was studied to estimate intensitiessubmaximal exercise near ventilatory thresholds.-The "Childhood Obesity Perceived Exertion Scale" (COPE-10) was used to quantify thé intensity of exercise as perceived by thé subjects during exercise.Thèse non-invasive tools, inexpensive, useful in thé évaluation and follow-up of cardiorespiratory fitness in obèse adolescents, can easily be used to develop and personalise adapted re-training programmes in thèse overweight teenagers.

Le diabète de type 2, défini par une hyperglycémie chronique, résulte d'un déficit de la sécrétion d'insuline et d'une insulinorésistance. Durant le prédiabète qui précède la maladie, la cellule ß pancréatique est capable d'établir une hyperactivité sécrétoire compensatrice de l'insulinorésistance. Les NO synthases neuronales (nNOS) pancréatique et musculaire contrôlent respectivement la sécrétion d'insuline induite par le glucose dans la cellule ß et la force contractile, la captation et l'utilisation du glucose dans les myocytes. Dans le modèle génétique du rat obèse Zucker fa/fa mimant l'état prédiabétique associant un hyperinsulinisme et une insulinorésistance, nous avons retrouvé au niveau de la cellule ß une forte augmentation du complexe entre la nNOS et son inhibiteur endogène PIN (Protein Inhibitor of Neuronal NOS) au niveau des granules de sécrétion d'insuline. Ce complexe, grâce à une interaction accrue avec la myosine V, participe à l'hyperactivité sécrétoire de la cellule ß pancréatique. En effet, des molécules inhibant spécifiquement l'interaction nNOS-PIN permettent de rétablir, chez le rat fa/fa, une sécrétion d'insuline normale. Au niveau musculaire, nous avons observé, dans ce modèle animal, une diminution d'expression de la nNOS sans variation du taux d'ARNm, traduisant une protéolyse accrue de la protéine. L'inhibition de la dégradation protéasomale permet de restaurer l'expression et l'activité catalytique de la nNOS dans le muscle squelettique. Cette perte de fonctionnalité de l'enzyme participerait à l'installation de l'insulinorésistance. Ces travaux ont permis de valider la nNOS comme une cible potentielle pour la prévention du diabète de type 2. / Type 2 diabetes is a chronic disorder defined by chronic hyperglycemia resulting from a deficiency of insulin secretion and an insulin resistance in peripheral tissues and liver. A long lasting silent phase, called prediabetes, precedes the disease and in which pancreatic ß cell is able to improve insulin secretion to compensate for the insulin resistance. The pancreatic and muscular neuronal nitric oxide synthases (nNOS) control respectively glucose-induced insulin secretion in pancreatic ß cell and glucose uptake and utilization in myocytes. In the genetic model of obese Zucker fa/fa rat mimicking the prediabetic state characterized by hyperinsulinemia and insulin resistance, we found a high increase in the amount of the complex between nNOS and its endogenous inhibitor PIN (Protein Inhibitor of Neuronal NOS) at the level of insulin secretory granules within the ß cell. This complex, through an increased interaction with myosin V, participates in the secretory hyperactivity of the pancreatic ß cell, observed in this model of prediabetes. Indeed, molecules that specifically inhibit nNOS-PIN interaction allow to restore a normal insulin secretion in fa/fa rat. In skeletal muscle of this model, we observed a decreased expression of nNOS protein with no change in mRNA levels, suggesting an increased proteolysis of the protein. Inhibition of proteasomal degradation restores the expression and the catalytic activity of nNOS in skeletal muscle. Thus, this loss of functionality of the enzyme could participate in the installation of insulin resistance. This work therefore validated nNOS as a potential target for the prevention of type 2 diabetes.

Il a été montré que la consommation de Lactobacillus pouvait avoir des conséquences sur le poids de l’hôte, et ce, en fonction de la souche inoculée. Nous avons voulu comprendre le mécanisme par lequel ces microorganismes prolifèrent dans le tube digestif et induisent un changement de poids. Nous avons exploré la production de bactériocines permettant aux souches de Lactobacillus de croître au détriment des autres micro-organismes. Nous avons constitué une base de données de bactériocines nommée BUR et recherché les bactériocines dans les génomes de bactéries du tube digestif humain. Nous avons observé une abondance de bactériocines dans les génomes des bactéries du tube digestif, majoritairement dans les Firmicutes. Aussi, nous avons approfondi l’étude du profil métabolique des souches de Lactobacillus par une approche génomique et dans une analyse in vitro. Nous avons constaté que les souches de Lactobacillus dont la consommation induit une perte de poids possèdent des enzymes qui empêchent l'obésité en réduisant les niveaux de glucose dans le sang, les niveaux de triacylglycérols sériques, la masse corporelle et l'accumulation de graisse, tandis que les génomes des souches dont la consommation induit un gain de poids codent pour plusieurs enzymes favorisant la production de fructose, et mobilisent l'énergie et le carbone stocké dans les acides gras. De ce fait, nous pouvons dire que les espèces de Lactobacillus jouent un rôle important dans la digestion des nutriments, avec un effet direct sur le changement de poids. / It has been shown that Lactobacillus consumption could affect the weight of the host, and led consequently to significant weight gain or loss, depending on the strain. We wanted to understand the mechanism by which these microorganisms induce weight change. We explored the various known mechanisms, including the production of bacteriocins, allowing Lactobacillus strains to grow at the expense of other microorganisms. We established a bacteriocin database, named BUR, and search for bacteriocins in the genomes of human gut bacteria. We observed an abundance of bacteriocins in the genomes of bacteria in the digestive tract, predominantly in Firmicutes. We also have deepened the study of the metabolic profile of Lactobacillus strains, both by a genomic approach and in an in vitro assay, to better understand the pathophysiology of obesity. We have found that Lactobacillus strains whose consumption induces weight loss possess enzymes which prevent obesity by reducing glucose levels in blood, serum triacylglycerols levels, body weight and the accumulation of fat, whereas the genomes of strains whose consumption leads to weight gain encode several enzymes promoting the production of fructose and mobilize energy and the carbon stored in the fatty acids. Therefore, we can say that Lactobacillus species are important in the digestion of nutrients and can have a great influence on carbohydrate and lipid metabolism, with direct effect on weight change.

Nous avons étudié les mécanismes adaptatifs induits par une surnutrition hyperlipidique (+757 kcal/j) de 56 jours sur le métabolisme énergétique et le muscle squelettique chez des sujets sains. En parallèle, nous avons étudié les mécanismes adaptatifs induits par une surnutrition en fructose de 7 jours sur le métabolisme énergétique et le muscle squelettique chez des sujets apparentés diabétiques de type 2 et nous avons réalisé des études in vitro sur myotubes humains afin d'identifier le médiateur contribuant aux effets du fructose. Ces deux surnutritions contribuent à augmenter le poids corporel. Ces modifications sont accompagnées par l'oxydation préférentielle des glucides au détriment des lipides. La surnutrition hyperlipidique induit, au niveau musculaire, une diminution de l'expression de PDK4 qui pourrait être la conséquence de la diminution de la concentration en NAD+ associée à la baisse de l'activité de SIRT1 comme supportée par l'hyperacétylation de PGC1alpha. Bien que l'activation de la voie SIRT1/PGC1alpha semble réduite, la surnutrition hyperlipidique est associée à une augmentation de l'expression des gènes liés à la mitochondrie. La surnutrition riche en fructose induit quant à elle, au niveau musculaire, une baisse de l'expression de nombreux gènes liés à l'oxydation des lipides et à la mitochondrie comme CPT1 et MLYCD. Les études in vitro suggèrent que le fructose agit de manière indirecte sur le muscle squelettique. Ce travail de thèse met en lumière les conséquences d'une balance énergétique positive induite par la surconsommation de lipides ou de fructose sur le métabolisme énergétique et l'expression génique du muscle squelettique / We studied the effects of a high-fat overfeeding (+757 kcal/d) during 56 days on energy metabolism and skeletal muscle of healthy subjects. ln parallel, we studied the effects of high fructose overfeeding during 7 days on energy metabolism and skeletal muscle of first-degree relatives of type 2 diabetic patients and we performed in vitro studies with human myotubes to identify the mediator contributing to the fructose effects. High-fat and high-fructose overfeeding both contribute to increase body. These changes are associated with a preferential oxidation of carbohydrates instead of lipid. High-fat overfeeding induces in skeletal muscle, a decrease in PDK4 expression that could be the consequences of decreased NAD+ concentration associated with a decreased SlRT1 activity as supported by the hyperacetylation of PGC1alpha. Although this reduction of the SlRT1/PGC-1alpha pathway appears, the high-fat overfeeding is associated with increased mitochondrial gene expression. The high-fructose overfeeding induces in skeletal muscle a decrease in many genes expression related to lipid oxidation and mitochondria as CPT1 and MLYCD. ln vitro experiments suggest an indirect action of fructose in skeletal muscle. This thesis highlights the consequences of a positive energy balance induced by over- consumption of lipid or fructose, which we can find in the general population, on energy metabolism and skeletal muscle gene expression

Parmi les cellules stromales présentes dans le microenvironnement du cancer du sein, les adipocytes représentent des acteurs émergents dans la progression tumorale. Etudier le dialogue croisé entre adipocytes et cellules tumorales est d'importance en médecine, car l'obésité est un facteur reconnu de mauvais pronostic dans de nombreux cancers, notamment le cancer du sein. Nos résultats montrent que lorsque les adipocytes sont maintenus en présence des cellules tumorales pendant un temps prolongé, ils se réorientent progressivement en cellules fibroblastiques, présentant des caractéristiques de fibroblastes-Associés au Cancer. Nous avons nommé ces cellules, ADFs pour " Adipocytes Derived Fibroblasts " et montré que ces derniers, présents dans des tumeurs mammaires humaines, favorisent de manière importante l'invasion des cellules tumorales. D'autre part, nous avons démontré que les adipocytes favorisent une résistance pléiotropique aux cellules tumorales via un mécanisme d'efflux original et que cette chimiorésistance médiée par les adipocytes est amplifiée en conditions d'obésité. Ces travaux pourraient expliquer, en moins en partie, le mauvais pronostic des cancers du sein chez les patientes obèses. / Among stromal cells present in breast cancer, adipocytes represent emerging players in tumor progression. Studying the role of adipocytes in cancer is a major interest since epidemiological studies have convincingly established that obesity is associated with a poor outcome for several cancers, especially breast cancer. We demonstrated that some CAFs (Cancer Associated Fibroblasts) present in the breast tumor stroma arise from the "dedifferenciation" of adipocytes upon prolonged stimulation by tumor cells. This population was named ADFs (Adipocytes-Derived Fibroblasts) and was found in clinical samples of breast cancer. We further demonstrated that ADFs stimulate the invasive capacities of tumor cells. Moreover, our results suggest that adipocytes promote multidrug resistance in breast cancer cell lines mediated by an original efflux mechanism. Finally, we demonstrated that adipocyte-induced chemoresistance is amplified by obesity. This work may explain, at least in part, the poor prognosis of breast cancer in obese patients.

Des études chez le rongeur et l’Homme ont montré que la détection orosensorielle des lipides alimentaires implique une dimension gustative. Deux lipido récepteurs candidats sont présents dans les bourgeons du goût : CD36, dont l’implication dans le « goût du gras » a été démontrée par des études menées au laboratoire chez la souris, et GPR120. Les travaux de cette thèse ont montré que le GPR120 n’intervient pas directement dans cette détection, mais permettrait de moduler la sensibilité aux lipides. Ce système gustatif permet d’adapter les choix alimentaires aux besoins énergétiques tout en satisfaisant au plaisir de la consommation d’aliments palatables. Cependant, les personnes obèses surconsomment les aliments riches en énergie. S’il existe des perturbations centrales des mécanismes de récompense, nos résultats suggèrent que le système de détection périphérique des lipides est aussi altéré chez les souris obèses. Une diminution réversible de la sensibilité gustative pour les lipides est observée chez des souris rendues obèses par un régime riche en acides gras saturés, conséquence d’une dérégulation de la signalisation calcique CD36-dépendante dans les papilles gustatives. Pour déterminer l’origine de ces perturbations, le rôle de l’endotoxémie métabolique (due à une augmentation du LPS plasmatique provenant du microbiote intestinal) observée lors de l’obésité a été testé. Nous avons montré que, pris hors du contexte de l’obésité, l’endotoxémie bas-bruit est insuffisante pour altérer à elle-seule la détection orale des lipides. L’origine de cette altération est donc multifactorielle, impliquant probablement une combinaison de modifications hormonales et inflammatoires. / Dietary lipids are detected by the gustatory system in rodents and humans. Two candidate lipid-receptors are found in taste buds: CD36, which is involved in the fat taste as shown by studies conducted in our laboratory, and GPR120. Our results show that GPR120 is not directly involved in the gustatory detection of lipids in mice, but could rather be involved in the modulation of the sensitivity for fat. When this gustatory system works properly, food choices can meet the organism’s energy needs. Besides, the pleasure brought by the consumption of palatable foods is satisfied. However, obese people often overconsume energy-dense food. In the central nervous system, perturbations of the reward mechanisms have been observed, but our data show that the peripheral detection system is also altered in obese mice. A reversible decrease in the gustatory sensitivity for lipids has been found in diet-induced obese mice (diet rich in saturated fatty acids). This phenomenon is the consequence of a deficiency in the regulation of the CD36-dependant calcium signaling in gustatory papillae. To determine the origin of these perturbations, the role of obese-associated metabolic endotoxemia (characterized by an increase in plasma LPS coming from the intestinal microbiota) was investigated. We showed that low-grade endotoxemia, when studied outside of the context of obesity, is insufficient to trigger an alteration of the oral lipid detection. The origin of this alteration is therefore multifactorial, probably involving a combination of hormonal and inflammatory modifications.

Le pregnane X receptor (PXR) est un récepteur nucléaire associé à la réponse au stresscellulaire. Des travaux in vitro de notre groupe ont démontré que les activateurs de cerécepteur (spironolactone (SPIR), clotrimazole (CTZ)) inhibent significativement l’apoptosespontanée ou induite, dans des primo-cultures d’hépatocytes de rat ou d’origine humaine.Les données in vitro sont en faveur d’un rôle clé du PXR dans la protection hépatique contreles xénobiotiques et endobiotiques en régulant de façon concertée leur détoxication(transport, métabolisme) et en augmentant leur résistance à l’apoptose. D’autres travauxrécents ont démontré le rôle majeur de ce récepteur dans la régulation de l’homéostasielipidique et glucidique, d’une part en favorisant la lipogenèse, d’autre part inhibant la lipolyseet la néoglucogenèse. L’induction du PXR peut être responsable de l’accumulation de lipidesdans le foie (NAFLD non alcoholic fatty liver disease). La NAFLD est fortement associée àl’obésité. La chirurgie bariatrique est à ce jour le seul traitement efficace à long terme pourl’obésité morbide. L’évolution des lésions hépatiques de la NAFLD après chirurgiebariatrique n’est pas complètement élucidée. L’objectif de ce travail de thèse, a été d’analyser si, in vivo, les agonistes du PXR tels que le CTZ et la SPIR, présentaient chez l’animal les mêmes effets que ceux décrits in vitro, et s’ilspouvaient conduire à une protection similaire du foie, lors d’atteintes pathologiques commeles lésions hépatiques induites par l’ischémie reperfusion. Dans un autre chapitre les effetsde deux procédures bariatriques, le court circuit gastrique (gastric bypass- GBP) et lagastrectomie en gouttière (sleeve gastrectomy- SG), sur le comorbiditées liées à la obésitéont été analysés. Le modèle d’ischémie reperfusion normothermique partielle et totale du foie chez le rongeur(rat et souris) a été utilisé pour étudier le rôle protecteur du PXR contre les lésionsapoptotiques. Les effets du court circuit gastrique sur les comorbiditées associées à l’obésitéont été étudiés dans deux groupes de patients obèses (index de masse corporelle > 50Kg/m2 et < 50 Kg/m2). Les résultats du GBP et de la SG ont été étudiés dans deux groupescomparables de sujets super obèses (IMC > 50 Kg/m2).Résultats 1/ Le traitement par les activateurs du PXR (CTZ et SPIR), chez le rat et chezla souris, provoque l’induction d’expression du CYP 3A1, enzyme sous le contrôle du PXR. Ilest associé à une réduction significative du nombre d’hépatocytes apoptotiques, du niveaudes transaminases, de la caspases activée et de son substrat PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).Les mécanismes impliqués comprennent l’induction d’expression de la protéineantiapoptotique Bcl-xL, l’activation de la voie MAP kinase ERK ½, l’inhibition de l’activationde JNK et la sous-expression des heat schock proteins 27, 70, et 90, dans le cas del’ischémie complète du foie. 2/ Un an après l’intervention bariatique, le GBP a montré uneefficacité comparable sur la réversibilité du syndrome métabolique, de l’inflammationsystémique et l’insulino résistance chez les femmes super-obèses et obèses morbides,même si l’IMC moyen des patientes super obèses est resté significativement plus élevé. LeGBP et la SG conduisent à des résultats comparables, 6 mois après la chirurgie, mais lepremier est significativement plus efficace en termes d’amélioration du profil lipidique,d’inflammation à bas grade et de syndrome métabolique.L’activation du PXR est associée à un effet de protection hépatique contre les lésionsd’ischémie reperfusion. Le GBP est efficace sur les comorbiditées chez le super obèseautant que chez l’obèse morbide. ll donne également de meilleurs résultats à un an, sur laperte de poids, l’inflammation systémique et la régression du syndrome métabolique. / The pregnane X receptor (PXR) is a nuclear receptor associated with cellularresponse to xeno and endobiotics. Recently, the involvement of PXR in controlling otherfunctions has been clarified. We previously showed in our laboratory that the PXR activators(spironolactone (SPIR) and clotrimazole (CTZ) protect primoculture of human or rathépatocytes against apoptosis. In vitro data are indicate that the PXR plays a major role inthe protection of the liver against xeno and endobiotics trough the régulation of theirélimination (détoxication) and increasing their resistance against apoptosis. It has also beenshown that the PXR is implicated in the controls of lipid and carbohydrates metabolism. Theinduction of PXR increases lipogenesis, inhibits lipolysis and neoglucogenesis. PXRinduction may be responsible for the accumulations of lipids into the liver (NAFLD, nonalcoholic liver disease). This disease is strongly associated with obesity. To date bariatricsurgery is only effective treatment in the long term for morbid obesity. The evolution ofNAFLD following bariatric surgery has not been fully clarified.Aims The aims of this thesis were to ascertain whether PXR agonists such as CTZ andSPIR resulted in the same effects in the animal model than those observed in vitro andwhether the administration of these drugs was associated with any protection againstnormothermic ischemia reperfusion injury of the liver. In another chapter the effects onobesity related comorbidities of two bariatric procedures such as the gastric bypass and thesleeve gastrectomy were investigated. The animal model used to investigate the role of PXR against apoptosis wasthe partial and total normothermic ischemia reperfusion of the liver in the rodent (rat andmouse). The effects of the GBP and SG on obesity related comorbidities wereinvestigated in two groups of obese women (BMI > 50 Kg/m2 and < 50kg/m2). The results ofGBP and SG in two comparable groups of super obese patients (BMI > 50 Kg/m2) wereinvestigated. Treatment with PXR activators such as (CTZ and SPIR) in the rat and in themouse was associated with the induction of CYP 3A1, an enzyme directly controlled by thePXR, with a significant reduction of the apoptotic hepatocytes, with a significantly lowerlevels of transaminases, activated caspase 3 and its substrate PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).The involved mécanismes include the induction of the expression of theantiapoptotic protein Bcl-xL, the activation of the extracellular regulated kinase (ERK ½), theinhibition of JNK and the down régulation of heat shock proteins (hsp 27, 70, and 90) geneexpression in the case of total liver ischemia. One year after surgery GBP showedcomparable results in terms of résolution of metabolic syndrome, systemic inflammation andinsuline resistance in morbdly obese as well as super obese women even if the mean BMI ofsuper obese women remained higher (34.7 Kg/m2 vs 28.1 Kg/m2). GBP and SG areassociated with the same results six months after surgery but GBP is more effective inimproving lipid disturbances, low-grade systemic inflammation and the metabolic syndromeat one year. PXR induction results in a protective effect against normothermic inschemiareperfusion injury in the rodent. Results of GBP in terms of resolution of obesity relatedcomorbidities are comparable in the super obese and morbidly patients. GBP is moreeffective than SG one year after surgery in terms of weight loss, and resolution of lipiddisturbances, low-grade systemic inflammation and metabolic syndrome.

Les buts de cette thèse étaient de définit les déterminants du TBS chez les jeunes adultes et les femmes ménopausées, et de vérifier si le TBS était associé aux fractures ostéoporiques chez les femmes ménopausées et les femmes ménopausées obèses. L'étude 1a a été menée sur 26 jeunes femmes et montre que la consommation maximale d'oxygène et le niveau de puissance musculaire des membres inférieurs sont positivement corrélés au TBS ( valeurs de "r" comprises entre 0.37 et 0.63). L'étude 1b a été menée sur 56 jeunes femmes dont 14 en surchage pondérale ; elle suggère que le fait d'être en surcharge pondérale n'est pas associé à des valeurs de TBS plus élevées. Le seul déterminant positif du TBS dans l'étude 1b était dans la VO₂ max. L'étude 1c a été menée sur 67 jeunes hommes dont 32 en surpoids et 12 obèses ; elle suggère que l'obésité et le surpoids n'influencent pas positivement les valeurs de TBS. L'étude 1c montre que le poids et le pourcentage de masse grasse sont négativement corrélés au TBS ( r= -0.28 et r = -0.38 respectivement). L'étude 2a a été menée sur 1000 femmes ménopausées dont 164 ayant des fractures ostéoporotiques prévalentes ; elle suggère que le TBS est associé avec la présence des franctures ostéoporotiques prévalentes. L'étude 2a suggère que chez les femmes ménopausées, des corrélations positives existent entre la DMO du rachis lombaire et le TBS, et des corrélations négatives existent entre l'âge et le TBS. L'étude 2b a été menée chez 300 femmes ménopausées obèses dont 40 ayant des fractures ostéoporotiques prévalentes ; elle suggère que le TBS n'est pas associé avec la présence des fractures ostéoporotiques prévalentes dans cette population contrairement à la DMO du rachis lombaire qui était associée avec la présence de ces fractures. L'étude 2b suggère donc que le TBS n'est pas un déterminant indépendant des fractures ostéoporotiques prévalentes chez les femmes ménopausées adultes. / The aims of this thesis were to define the determinants of TBS in young adults and postmenopausal women and to verify whether TBS is associated with osteoporotic fractures in postmenopausal women and in obese postmenopausal women. Study 1a included 26 young women and showed that maximal oxygen consumption and muscular power level of the lower limbs are positively correlated to TBS (r values between 0.37 and 0.63). Study 1b included 56 young women 14 of which were overweight ; this study suggests that being overweight is not associated with higher TBS values. The only positive determinant of TBS in study 1b was VO₂ max. Study 1c included 67 young men 32 of which were overweight, and 12 were obese ; this study suggests that obesity and overweight do not positively influence TBS values. Study 1c shows that body weight and fat mass percentage are negatively correlated to TBS (r = -0.28 and r = -0.38 respectively). Study 2a included 1000 postmenopausal women 164 of which have presented a previous osteoporic fracture ; this study suggests that TBS is associated with previous osteoporotic fractures. Study 2 a suggests that in postmenopausal women, lumbar spine BMD is positively correlated to TBS while age is negatively correlated to TBS. Study 2b included 300 obese postmenopausal women 40 of which have presented a previous osteoporotic fracture ; this study suggests that TBS is not associated with previous osteoporotic fractures in this population contrary to lumbar spine BMD which is associated with previous osteoporotic fractures. Study 2b suggests therefore that TBS is not independant determinant of osteoporotic fractures in obese postmenopausal women.

Le contrôle de la prise alimentaire est un processus complexe et multifactoriel contrôlé par le système nerveux central. Elle est impliquée dans la régulation du poids corporel, la fourniture de substrats énergétiques ainsi que dans l’apport d'un grand nombre de nutriments nécessaires pour couvrir les besoins spécifiques de l'organisme. Parmi tous les facteurs impliqués dans la prise alimentaire, les sensations hédoniques jouent un rôle important dans les choix alimentaires et la limitation de l'ingestion. La partie théorique de cette thèse prend en considération les aspects physio-anatomiques du contrôle de la prise alimentaire, notamment le plaisir sensoriel et son évaluation, dans le cadre des trois phénomènes hédoniques principaux : le rassasiement conditionné (RC), l’alliesthésie alimentaire (AA) et le rassasiement sensoriel spécifique (RSS). La partie expérimentale tente d’évaluer l'impact des diverses manipulations des aliments (ajout de condiments non-caloriques ou caloriques aux aliments simples et aux mets préparés, offrir des condiments de manière successive ou simultanée, alternance des aliments dans un repas) sur les sensations hédoniques et sur la prise alimentaire à court terme. Quatre études ont été réalisées chez des sujets humains des deux genres, de poids normal et en surpoids. La première étude comprenait trois expériences avec des aliments simples suggérant que le rassasiement spécifique et la prise énergétique dépendent des propriétés sensorielles des aliments et donc de la stimulation sensorielle exercée sur les récepteurs oro-pharyngiens. Dans les conditions expérimentales présentes, l'influence du RSS s'est avérée plus importante que celle de l’AA dans la limitation de l’ingestion spécifique. Toutefois, cette limitation par le RSS a pu être repoussée par la modification des propriétés sensorielles de l’aliment consommé jusqu’au rassasiement spécifique : en parallèle avec la re-augmentation du plaisir pour la saveur, l’ingestion était repris lorsqu'un deuxième aliment de saveur distincte était offert, ou lorsque des condiments non-caloriques étaient ajoutés à l'aliment consommé. La deuxième étude reprenait les données de la première en fonction des caractéristiques anthropométriques et démographiques des sujets et mettait en évidence un contrôle hédonique de la prise alimentaire similaire chez les personnes obèses et de poids normal avec des aliments simples non assaisonnés et non transformés. Ces résultats suggèrent que l’impact de la nature et de la présentation des stimuli alimentaires sur la prise alimentaire peut être plus important que celui des traits liés aux personnes, comme le sexe, l'âge ou l'IMC. La troisième étude introduisait une diversité alimentaire soit successive soit simultanée par ajout de condiments à un repas de type « fast food », avec pour effet une augmentation du plaisir alimentaire et des quantités ingérées. La diversité successive a été plus efficace sur l'augmentation de l’ingestion que l'accès simultané aux condiments. Ces résultats laissent penser que le renouvellement de la stimulation sensorielle produirait une perturbation du rassasiement sensoriel spécifique, expliquant l'augmentation de la consommation et pouvant jouer un rôle dans l'actuelle épidémie d'obésité. La quatrième étude évaluait l'impact de différents niveaux d'alternance des aliments. Une alternance modérée dans un repas comprenant deux plats différents augmentait la prise alimentaire à court terme, probablement par suite d'une perturbation de l’habituation sensorielle à une saveur donnée, apportant une explication à l'augmentation de l’ingestion avec des repas sensoriellement variés. Des alternances multiples des aliments diminuaient en revanche la consommation, probablement par l'effet d'une surstimulation sensorielle... / The control of food intake is a complex and multifactorial process controlled by the CNS. It is implicated in the regulation of body weight and the supply of energy substrates, as well as the supply of a panoply of nutrients to cover the specific needs of the organism. Among all the factors involved, hedonic sensations play an important role in guiding food selection and limitation of intake. The theoretical section of this thesis takes into account the physio-anatomical aspects of the control of food intake, in particular sensory pleasure and its evaluation, within the framework of the three principal hedonic phenomena: Conditioned Satiety (CS), Alimentary alliesthesia (AA) and sensory-specific satiety (SSS). The experimental section evaluated the impact of various manipulations of food (adding non-caloric and caloric condiments to simple or prepared foods, offering condiments successively or simultaneously, alternating foods in a meal) on hedonic sensations and on food intake in the short term. Four studies were performed in normal-weight and overweight human subjects of both genders. The first study in three experiments in simple foods suggests that specific satiation and energy intake depend on the sensory properties of foods and thus on the sensory stimulation exerted on oropharyngeal receptors. Under the present experimental conditions, the influence of SSS turned out to be more important than that of AA in limiting specific intake. However, this limitation by SSS could be overridden by modification of the sensory properties of the food eaten to specific satiation: in parallel with the re-increase in pleasure for the flavor, food intake was resumed when a second food with distinctive flavor was offered or when non-caloric condiments were added.The second study re-examined the data of the first one according to anthropometric and demographic characteristics of the population and provided evidence for similar hedonic control of food intake in obese and normal weight persons with simple unseasoned and unprocessed foods. These results suggest that the nature and the presentation of food stimuli impacted food intake more than person-related traits like gender, age or BMI. The third study induced successive and simultaneous sensory variety by adding condiments to ‘fast food’ style meal, and increased food pleasantness and intake. Successive variety was more efficient in increasing intake than simultaneous access to condiments. These results seem to show that renewal in sensory stimulation produces disruption of sensory-specific satiety which may explain the increase of food intake and might be playing a role in the actual obesity epidemic. The fourth study investigated the impact of several levels of alternation of foods. Moderate alternation in a two-course meal increased food intake in the short term, probably by disruption of sensory tuning to a given flavor and may explain the increased intake with sensorily varied meals. Multiple alternations of foods however decreased intake, probably caused by sensory overstimulation. SSS seems to have two opposite intrinsic teleonomies: on the one hand it specifically limits intake of foods eaten, while on the other hand it promotes variety seeking. In this thesis, both functions could be manipulated through simple modifications of the sensory properties of foods or of the way they were offered. In the long term, these kinds of manipulations might compromise a body-mass index medically considered as healthy. The modification of the flavor alone was sufficient to increase pleasure and in turn food intake. The prolongation of intake of the same food when offered with two distinct flavors seems to be related to cerebral representation as two distinct foods. The question on whether sensory pleasure is a sign of usefulness of food stimuli or mere sensory stimulation of the chemical senses may ultimately depend on the nature of the food stimulus.

Résumé: Comparées aux classiques insulines humaines régulières (IHR), les insulines analogues ultrarapides (IAUR) ont été conçues pour mieux synchroniser le pic insulinémique avec l’absorption du repas. Le progrès a été démontré chez les patients diabétiques de type 1, mais le contrôle glycémique s’est peu ou pas amélioré chez les patients diabétiques de type 2 (DT2), qu’ils soient sous IAUR ou IHR. Or ces patients constituent 75 % des utilisateurs d’insuline. L’utilité des IAUR est donc toujours débattue. La dose (donc le volume) injectée et le flot sanguin dans le tissu adipeux sous-cutané (FSTA) sont les facteurs majeurs de l’absorption de l’insuline. Les patients DT2, résistants à l’insuline, s’injectent des doses importantes et leur FSTA est de 50 à 70 % plus faible que celui des sujets sains de poids normal (PN). Nous avons montré que l’absorption sous-cutanée des IAUR est diminuée chez les sujets obèses et DT2 (ODT2) par rapport aux sujets PN, que le volume injecté avait un effet délétère additionnel et que le FSTA peut être augmenté de façon pharmacologique avec un agent vasoactif (AV) chez des sujets résistants à l’insuline. Nous suggérons que l’ajout d’un AV à une IAUR va augmenter le FSTA au site d’injection et donc améliorer sa pharmacocinétique (PK) et sa pharmacodynamie (PD). Pour vérifier cette hypothèse, nous avons 1) évalué la réponse du FSTA à 4 AV chez des sujets PN, obèses non-diabétiques et ODT2; 2) évalué la PK/PD et la biodisponibilité de l’IAUR lispro ± AV chez des sujets ODT2; et 3) caractérisé l’expression des cibles des AV dans le tissu adipeux sous-cutané chez les sujets énumérés en 1). Les 4 AV ont augmenté le FSTA des sujets ODT2, mais moins que celui des autres sujets. L’occurrence de la raréfaction et/ou dysfonction microvasculaire chez les sujets ODT2 pourrait expliquer l’hyporéactivité vasculaire aux AV testés. Le plus actif des AV chez les sujets ODT2 a été ajouté à l’IAUR lispro pour améliorer sont absorption sc. Les PK/PD ont été améliorées seulement chez les sujets ODT2 avec une hémoglobine glycosylée A1c ≥ 8 %; c’est-à-dire 4 sujets sur 8. Chez ces derniers, l’absorption de 30 U + AV a été plus rapide de 14 et 71 min à 20 et 80 % de l’aire sous la courbe totale de la lispro plasmatique, respectivement. Chez les 4 autres sujets ODT2, l’absorption de la lispro semble s’être détériorée avec l’AV. Une interaction chimique a peut-être eu lieu entre l’AV et la lispro, ce qui aurait perturbé son absorption. Selon nos résultats, le niveau de contrôle du diabète, le volume d’injection et les caractéristiques chimiques de l’AV seraient des modulateurs de l’efficacité du concept IAUR + AV. Il nous faut maintenant déterminer l’impact de ces facteurs sur la capacité d’un AV à améliorer l’absorption sc de l’IAUR chez les sujets ODT2. / Abstract: Compared to classic regular human insulin (RHI), short-acting insulin analogues were designed to better synchronize plasma insulin increase to food absorption. Although improvements were noted in subjects with type 1 diabetes, slight to no improvement in glycemic control were observed in subjects with type 2 diabetes (T2D) using SAIA instead of RHI. Nevertheless, they represent 75 % of all insulin users. Consequently, the relative useful-ness of SAIA in T2D patients is currently hotly debated. Injected volume and subcutaneous (sc) adipose tissue blood flow (ATBF) are two main factors involved in insulin absorption. In fact, T2D patients use large doses of insulin because of their resistance to insulin and have an ATBF 50 to 70 % lower than lean healthy subjects. We already showed that SAIA absorption is decreased in obese T2D (OT2D) subjects compared to normal weight healthy subjects and that volume has additional detrimental effects. We also showed that ATBF can be increased pharmacologically with vasoactive agents (VA) in healthy and insulin-resistant subjects. Then we suggest that in OT2D subjects, addition of VA to SAIA preparations will locally increase ATBF, improve insulin sc absorption (Pharmacokinetic - PK) and bioavailability, thus insulin hypoglycemic effect (Pharmacodynamic - PD). To test this hypothesis, we 1) assessed ATBF response of 4 selected VA within three experimental groups (normal weight, obese non-diabetic and OT2D subjects); 2) evaluated insulin PK/PD and bioavailability improvement in OT2D subjects after the addition of the best VA to SAIA lispro and 3) characterized expression of selected VA targets in sc adipose tissue biopsies, within equivalent experimental groups, and compared results with ATBF responses. All 4 VA were able to increase ATBF of OT2D subjects but in a less extend than other subjects. The occurrence of microvascular rarefaction and/or dysfunction in OT2D subjects can explain the hyporeactivity to tested VA. Nevertheless, one VA among others was shown more effective to increase ATBF in OT2D subjects and was then tested (mixed) with SAIA lispro. With the AV, PK/PD were improved only in OT2D subjects with A1c glycated hemoglobin ≥ 8 %; 4 subjects on 8. The sc absorption of 30 U + VA was faster by 14 and 71 min for respectively 20 and 80 % of the total area under the lispro plasmatic curve. But the sc absorption with VA appeared blunted with the other subjects. Maybe detrimental chemical interactions occurred between the VA and lispro, which could impede absorption. Our results suggest that diabetes control state, injection volume, and VA chemical characteristics influence the efficacy of our SAIA + VA concept. Further tests are needed to seize the impact of these factors on VA effectiveness in sc absorption improvement of SAIA in OT2D subjects.