Introdução: O monitoramento plasmático e a avaliação farmacocinética são importantes ferramentas empregadas no controle terapêutico. O sufentanil é responsável pela estabilização hemodinâmica do paciente com melhor supressão da resposta neuroendócrina comparado ao seu análogo o fentanil. Este fármaco tem sido largamente utilizado em cirurgias cardíacas devido também, a sua menor meia vida plasmática em relação ao fentanil o que permite uma rápida recuperação cirúrgica de pacientes submetidos a tais procedimentos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático do sufentanil em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com e sem circulação extracorpórea (CEC) e posteriormente avaliar a farmacocinética do mesmo. Casuística: Investigaram-se 42 pacientes de ambos os sexos, portadores de insuficiência coronária crônica e candidatos à cirurgia eletiva de revascularização do miocárdio com ou sem circulação extracorpórea, internados na enfermaria clínica do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Métodos - Etapa Clínica: Os pacientes inclusos neste estudo foram preparados para a realização do procedimento cirúrgico. Na indução da anestesia administrou-se 0,5 &#181;g/Kg de sufentanil através de bolus, seguido de infusão de manutenção de 0,5 &#181;g/Kg-h. Coletaram-se amostras seriadas de sangue no intra-operatório pós-indução e no pós operatório até 36 h após administração do sufentanil. A infusão de sufentanil foi suspensa no momento do término da sutura da pele. O plasma foi separado e transferido para tubos de polietileno devidamente identificados e armazenados em temperatura - 20 ºC até a realização da análise. Métodos - Etapa Analítica: As concentrações plasmáticas foram determinadas através do método desenvolvido e validado por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de Massas (LC-MS/MS). As amostras biológicas foram extraídas através de extração líquido-líquido em meio alcalino as quais foi adicionado fentanil como padrão interno. A separação cromatográfica foi obtida através de uma coluna C18 e fase móvel constituída por acetonitrila:acetato de amônio 5 mM + ácido fórmico 0,25% (70:30 v/v). O espectrômetro triplo quadro pólo, eletrospray positivo, monitorou as transições de massa entre 387,0>238,0, 285,7>165,1 e 337,0>188,0, para sufentanil, morfina e fentanil respectivamente. Métodos - Etapa Estatística: A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. O índice de significância empregado foi de 5% (p<0,05). Utilizou-se o teste Qui-quadrado para avaliação da distribuição do gênero e o teste t-student para os parâmetros idade, peso, altura e IMC. Para os dados de concentração plasmática foi utilizado o teste não paramétrico de Friedman seguido do teste post-hoc de Dunn\'s para comparação dos momentos da cirurgia do grupo que foi submetido a CEC. Para comparação dos momentos entre os grupos (submetido a CEC versus sem CEC) aplicou-se o teste de Wilcoxon. Resultados: Os pacientes cirúrgicos incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 9F/33M, com média de idade de 62,48 anos, 68,66 kg e IMC de 25,52 kg/m2. Destes, 30 pacientes referem-se ao Grupo com CEC e 12 são do grupo sem CEC. As doses totais médias de sufentanil administradas ao grupo com CEC e ao grupo sem CEC foram semelhantes, 3,23 ±0,67&#181;g/kg e 3,53 ±0,90&#181;g/kg respectivamente. O método analítico proposto apresentou-se linear no intervalo entre 0,05 - 500 ng/mL para o sufentanil e 10 - 1000 ng/mL para a morfina. Os dados obtidos na validação do método apresentaram especificidade, linearidade, robustez, precisão e exatidão. As concentrações plasmáticas obtidas forma estatisticamente diferentes entre os grupos com CEC e sem CEC. Durante o procedimento de circulação extra-corpórea foi observada intensa flutuação das concentrações plasmáticas de sufentanil. Foi aplicado o modelo tri-compartimental na avaliação cinética do sufentanil. Foram determinados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: meia-vida de eliminação (t1/2), alfa (&#945;), beta (&#946;) e gama (&#947;), área sob a curva (ASC), volume de distribuição (VD) e a depuração plasmática total (Cl). Destes, apenas T1/2 (&#947;) apresentou diferença significativa entre os grupos. Conclusões: O método proposto foi empregado satisfatoriamente na avaliação cinética do sufentanil. O protocolo realizado e os limites de quantificação do método analítico desenvolvido oportunizaram o emprego do modelo farmacocinético tricompartimental para o fármaco estudado. As concentrações plasmáticas de sufentanil foram afetadas pela CEC o que implicou na diferença significativa entre as meia-vida de eliminação &#947; calculadas para os grupos com CEC e sem CEC. / Introduction: The plasma monitoring and the pharmacokinetic assessment are important tools employed in therapeutic control. Sufentanil is responsible for the hemodynamic stabilization of the patient with a better suppression of the neuroendocrine response compared to its analogue fentanyl. This pharmaco has been widely used in cardiac surgery also due to its shorter plasma half-life in relation to fentanyl, which allows a fast surgical recovery of patients who have undergone such procedures. Objectives: Perform the plasma monitoring of sufentanil in patients undergoing cardiac surgery with or without extracorporeal circulation and afterwards assess the pharmacokinetics of it. Study design: 42 patients of both genders with chronic coronary disease and candidates to elective surgery of myocardial revascularization with or without extracorporeal circulation were investigated. They were hospitalized in the clinical ward of the Heart Institute Hospital of the Medicine Faculty Clinic of the University of São Paulo. Methods- Clinical phase: the patients included in this study were prepared for the performance of the surgical procedure. In the anesthesia induction 0,5 &#181;g/Kg was administered through bolus, followed by maintenance infusion 0,5 &#181;g/Kg-h. Serial blood samples were collected in the intra-operatory after induction and in the pos-toperatory after 36 h of administration of sufentanil. Sufentanil infusion was suspended just as the skin suture was finished. The plasma was separated and transferred to the identified polyethylene test-tube and stored in a temperature -20ºC until the analyses. Methods - Analytical phase: The plasma concentrations were determined through the developed method and validated by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS/MS). The biological samples were extracted through liquid-liquid extraction in alkaline mean, to which fentanyl was added as an internal pattern. The chromatographic separation was obtained through a C18 column and the mobile phase constituted by acetonitrile: 5 mM ammonia acetate + 0,25% formic acid (70:30 v/v). The triple-quad pole spectrometry, positive electrospray, monitored the mass transitions among 387.0>238.0, 285.7>165.1 and 337.0>188.0, for sufentanil, morphine and fentanyl , respectively. Methods - Statistical phase: The pharmacokinetic modeling was performed through the application of the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. The significance index employed was 5% (p<0,05). The qui-square test was used for the assessment of gender distribution and the t-student test for the age, weight, height and IMC parameters. The nonparametric test of Friedman was used for the plasma concentration, followed by Dunn´s post-hoc test for the comparison of the surgery moments of the group that was submitted to extracorporeal circulation. The test Wilcoxon was applied for the comparison of the moments between the groups (submitted to extracorporeal circulation versus without extracorporeal circulation). Results: The surgical patients included in the protocol were adults of both genders 9F/33M, with an average age of 62.48 years old, 68.66 kg and IMC of 25.52 kg/m2. 30 patients are from the group with extracorporeal circulation and 12 are from the group without extracorporeal circulation. The average total doses of sufentanil administered to the group with extracorporeal circulation and to the group without extracorporeal circulation were similar, 3.23 ±0.67&#181;g/kg and 3.53 ±0.90&#181;g/kg respectively. The analytical method proposed proved linear in the interval between 0.05 - 500 ng/mL for sufentanil and 10 - 1000 ng/mL for morphine. The data obtained in the validation proved specificity, linearity, robustness, precision and accuracy. The plasma concentrations obtained were statistically different between the groups with extracorporeal circulation and without extracorporeal circulation. During the extracorporeal circulation procedure an intense fluctuation was observed in the plasma concentration of sufentanil. The tri-compartmental model was applied in the kinetic assessment of sufentanil. The following pharmacokinetic parameters were determined: half-life elimination (t1/2), alpha (&#945;), beta (&#946;) and gamma (&#947;), area under the curve, distribution volume and the total plasma depuration. Only T1/2 (&#947;) presented a significant difference between the groups. Conclusions: The proposed method was satisfactorily employed in the kinetic assessment of sufentanil. The protocol carried out and the quantification limits of the analytical method developed opportunized the employment of the tri-compartmental pharmacokinetic model for the pharmaco studied. The plasma concentrations of sufentanil were affected by the extracorporeal circulation, which implied in the meaningful difference between the elimination half-life &#947; calculated for the groups with extracorporeal circulation and without extracorporeal circulation.

Introdução: O monitoramento plasmático e a avaliação farmacocinética são importantes ferramentas empregadas no controle terapêutico. O sufentanil é responsável pela estabilização hemodinâmica do paciente com melhor supressão da resposta neuroendócrina comparado ao seu análogo o fentanil. Este fármaco tem sido largamente utilizado em cirurgias cardíacas devido também, a sua menor meia vida plasmática em relação ao fentanil o que permite uma rápida recuperação cirúrgica de pacientes submetidos a tais procedimentos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático do sufentanil em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com e sem circulação extracorpórea (CEC) e posteriormente avaliar a farmacocinética do mesmo. Casuística: Investigaram-se 42 pacientes de ambos os sexos, portadores de insuficiência coronária crônica e candidatos à cirurgia eletiva de revascularização do miocárdio com ou sem circulação extracorpórea, internados na enfermaria clínica do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Métodos - Etapa Clínica: Os pacientes inclusos neste estudo foram preparados para a realização do procedimento cirúrgico. Na indução da anestesia administrou-se 0,5 &#181;g/Kg de sufentanil através de bolus, seguido de infusão de manutenção de 0,5 &#181;g/Kg-h. Coletaram-se amostras seriadas de sangue no intra-operatório pós-indução e no pós operatório até 36 h após administração do sufentanil. A infusão de sufentanil foi suspensa no momento do término da sutura da pele. O plasma foi separado e transferido para tubos de polietileno devidamente identificados e armazenados em temperatura - 20 ºC até a realização da análise. Métodos - Etapa Analítica: As concentrações plasmáticas foram determinadas através do método desenvolvido e validado por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de Massas (LC-MS/MS). As amostras biológicas foram extraídas através de extração líquido-líquido em meio alcalino as quais foi adicionado fentanil como padrão interno. A separação cromatográfica foi obtida através de uma coluna C18 e fase móvel constituída por acetonitrila:acetato de amônio 5 mM + ácido fórmico 0,25% (70:30 v/v). O espectrômetro triplo quadro pólo, eletrospray positivo, monitorou as transições de massa entre 387,0>238,0, 285,7>165,1 e 337,0>188,0, para sufentanil, morfina e fentanil respectivamente. Métodos - Etapa Estatística: A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. O índice de significância empregado foi de 5% (p<0,05). Utilizou-se o teste Qui-quadrado para avaliação da distribuição do gênero e o teste t-student para os parâmetros idade, peso, altura e IMC. Para os dados de concentração plasmática foi utilizado o teste não paramétrico de Friedman seguido do teste post-hoc de Dunn\'s para comparação dos momentos da cirurgia do grupo que foi submetido a CEC. Para comparação dos momentos entre os grupos (submetido a CEC versus sem CEC) aplicou-se o teste de Wilcoxon. Resultados: Os pacientes cirúrgicos incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 9F/33M, com média de idade de 62,48 anos, 68,66 kg e IMC de 25,52 kg/m2. Destes, 30 pacientes referem-se ao Grupo com CEC e 12 são do grupo sem CEC. As doses totais médias de sufentanil administradas ao grupo com CEC e ao grupo sem CEC foram semelhantes, 3,23 ±0,67&#181;g/kg e 3,53 ±0,90&#181;g/kg respectivamente. O método analítico proposto apresentou-se linear no intervalo entre 0,05 - 500 ng/mL para o sufentanil e 10 - 1000 ng/mL para a morfina. Os dados obtidos na validação do método apresentaram especificidade, linearidade, robustez, precisão e exatidão. As concentrações plasmáticas obtidas forma estatisticamente diferentes entre os grupos com CEC e sem CEC. Durante o procedimento de circulação extra-corpórea foi observada intensa flutuação das concentrações plasmáticas de sufentanil. Foi aplicado o modelo tri-compartimental na avaliação cinética do sufentanil. Foram determinados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: meia-vida de eliminação (t1/2), alfa (&#945;), beta (&#946;) e gama (&#947;), área sob a curva (ASC), volume de distribuição (VD) e a depuração plasmática total (Cl). Destes, apenas T1/2 (&#947;) apresentou diferença significativa entre os grupos. Conclusões: O método proposto foi empregado satisfatoriamente na avaliação cinética do sufentanil. O protocolo realizado e os limites de quantificação do método analítico desenvolvido oportunizaram o emprego do modelo farmacocinético tricompartimental para o fármaco estudado. As concentrações plasmáticas de sufentanil foram afetadas pela CEC o que implicou na diferença significativa entre as meia-vida de eliminação &#947; calculadas para os grupos com CEC e sem CEC. / Introduction: The plasma monitoring and the pharmacokinetic assessment are important tools employed in therapeutic control. Sufentanil is responsible for the hemodynamic stabilization of the patient with a better suppression of the neuroendocrine response compared to its analogue fentanyl. This pharmaco has been widely used in cardiac surgery also due to its shorter plasma half-life in relation to fentanyl, which allows a fast surgical recovery of patients who have undergone such procedures. Objectives: Perform the plasma monitoring of sufentanil in patients undergoing cardiac surgery with or without extracorporeal circulation and afterwards assess the pharmacokinetics of it. Study design: 42 patients of both genders with chronic coronary disease and candidates to elective surgery of myocardial revascularization with or without extracorporeal circulation were investigated. They were hospitalized in the clinical ward of the Heart Institute Hospital of the Medicine Faculty Clinic of the University of São Paulo. Methods- Clinical phase: the patients included in this study were prepared for the performance of the surgical procedure. In the anesthesia induction 0,5 &#181;g/Kg was administered through bolus, followed by maintenance infusion 0,5 &#181;g/Kg-h. Serial blood samples were collected in the intra-operatory after induction and in the pos-toperatory after 36 h of administration of sufentanil. Sufentanil infusion was suspended just as the skin suture was finished. The plasma was separated and transferred to the identified polyethylene test-tube and stored in a temperature -20ºC until the analyses. Methods - Analytical phase: The plasma concentrations were determined through the developed method and validated by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS/MS). The biological samples were extracted through liquid-liquid extraction in alkaline mean, to which fentanyl was added as an internal pattern. The chromatographic separation was obtained through a C18 column and the mobile phase constituted by acetonitrile: 5 mM ammonia acetate + 0,25% formic acid (70:30 v/v). The triple-quad pole spectrometry, positive electrospray, monitored the mass transitions among 387.0>238.0, 285.7>165.1 and 337.0>188.0, for sufentanil, morphine and fentanyl , respectively. Methods - Statistical phase: The pharmacokinetic modeling was performed through the application of the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. The significance index employed was 5% (p<0,05). The qui-square test was used for the assessment of gender distribution and the t-student test for the age, weight, height and IMC parameters. The nonparametric test of Friedman was used for the plasma concentration, followed by Dunn´s post-hoc test for the comparison of the surgery moments of the group that was submitted to extracorporeal circulation. The test Wilcoxon was applied for the comparison of the moments between the groups (submitted to extracorporeal circulation versus without extracorporeal circulation). Results: The surgical patients included in the protocol were adults of both genders 9F/33M, with an average age of 62.48 years old, 68.66 kg and IMC of 25.52 kg/m2. 30 patients are from the group with extracorporeal circulation and 12 are from the group without extracorporeal circulation. The average total doses of sufentanil administered to the group with extracorporeal circulation and to the group without extracorporeal circulation were similar, 3.23 ±0.67&#181;g/kg and 3.53 ±0.90&#181;g/kg respectively. The analytical method proposed proved linear in the interval between 0.05 - 500 ng/mL for sufentanil and 10 - 1000 ng/mL for morphine. The data obtained in the validation proved specificity, linearity, robustness, precision and accuracy. The plasma concentrations obtained were statistically different between the groups with extracorporeal circulation and without extracorporeal circulation. During the extracorporeal circulation procedure an intense fluctuation was observed in the plasma concentration of sufentanil. The tri-compartmental model was applied in the kinetic assessment of sufentanil. The following pharmacokinetic parameters were determined: half-life elimination (t1/2), alpha (&#945;), beta (&#946;) and gamma (&#947;), area under the curve, distribution volume and the total plasma depuration. Only T1/2 (&#947;) presented a significant difference between the groups. Conclusions: The proposed method was satisfactorily employed in the kinetic assessment of sufentanil. The protocol carried out and the quantification limits of the analytical method developed opportunized the employment of the tri-compartmental pharmacokinetic model for the pharmaco studied. The plasma concentrations of sufentanil were affected by the extracorporeal circulation, which implied in the meaningful difference between the elimination half-life &#947; calculated for the groups with extracorporeal circulation and without extracorporeal circulation.

Assegurar o bem-estar dos animais de laboratório e evitar a dor e o sofrimento desnecessários são as principais considerações na experimentação. Por isso, a investigação em busca de novos protocolos anestésicos que garantam um mínimo ou nulo desconforto dos animais tem-se convertido num tema prioritário. Neste estudo realizou-se a comparação do efeito da combinação de xilazina (X) e ketamina (K) com acepromazina (A) e opióides [metadona (Me), morfina (Mo) e tramadol (T)] com a finalidade de avaliar sua influência nos parâmetros fisiológicos de ratos de laboratório, para ambos os sexos, bem como seu poder analgésico e o efeito da oxigenação sobre os mesmos. A associação XKA para ratos machos e fêmeas e a associação XKMe para fêmeas foram as mais seguras e eficazes para procedimentos anestésicos. Porém, os resultados do teste de formalina com a medição da vocalização ultrassônica (VUS) sugerem que o protocolo de XKA tem um poder analgésico baixo, não sendo indicado para procedimentos que possam gerar dor moderada ou severa. Todas as associações anestésicas tiveram efeitos importantes como diurese, manutenção dos olhos abertos e hiperglicemia, os quais devem ser considerados quando possam influenciar nos resultados experimentais. Também, se conseguiu demonstrar que a oxigenação melhora a saturação de oxigênio (SO2) e os valores da pressão parcial de oxigênio (pO2) confirmando que sua utilização deveria ser sempre parte dos procedimentos experimentais com anestesia injetável para evitar a hipoxemia. Não obstante, observou-se uma acidose respiratória por aumento da pressão parcial do CO2 (pCO2) e diminuição do pH, cuja causa se relacionou à hipoventilação por depressão respiratória e acúmulo de CO2 durante o transcorrer da anestesia. Tal situação demonstra a necessidade de oxigenar os animais desde a indução da anestesia e de administrar medicamentos para reverter a depressão respiratória como a naloxona, bem como utilizar animais que não apresentem nenhum tipo de comprometimento respiratório. Portanto, a inclusão de analgesia e a oxigenação nos protocolos anestésicos injetáveis devem ser utilizadas de forma rotineira garantindo a mínima presença de dor e, com isso, resultados mais confiáveis nos procedimentos experimentais. / Ensuring the wellbeing of laboratory animals and avoiding unnecessary pain and suffering is one of the main considerations in experimentation. Therefore, the investigation of new anesthetic protocols that guarantee a minimum or null discomfort of the animals has become a priority theme. In this study, it was made an evaluation of the effect of the combination of xylazine (X) and ketamine (K) with acepromazina (A) and opioids [methadone (Me), morphine (Mo) e tramadol (T)] with the purpose of comparing their influence on the physiological parameters of laboratory rats, for both sexes, and evaluating their analgesic power and the effect of the oxygenation on them. The XKA protocol for male and females rats and the XKMe protocol for females were the safest and most effective for anesthetic procedures. However, the results of the formalin test with the measurement of the ultrasonic vocalization (VUS) suggest that the XKA protocol had a low analgesic power, and it is not indicated for procedures that can generate moderate or severe pain. All anesthetic protocols had important effects as diuresis, maintenance of open eyes, and hyperglycemia; these effects should be considered when they could influence in the experimental results. It was demonstrated that oxygenation improves oxygen saturation (SO2) and oxygen partial pressure (pO2) confirming that its use should be considered in the experimental procedures with injectable anesthesia to avoid hypoxemia. Nevertheless, a respiratory acidosis was observed due to the increase in partial pressure of CO2 (pCO2) and the decrease in pH, that could be caused for the hypoventilation due to respiratory depression and CO2 accumulation during the course of anesthesia. This leads to consider the need to pre-oxygenate animals from induction, to use drugs to reverse respiratory depression such as naloxone, and to work with animals that are not respiratory compromised. Therefore the inclusion of analgesia and oxygenation in anesthesia protocols should begin to be used routinely ensuring minimal presence of pain and thus more reliable results in the experimental procedures.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-12-12T17:01:27Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_UsoMorfinaPeriodo.pdf: 2094634 bytes, checksum: ef0e6e541c2cb47e612ac6c3bb5d2721 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-12-18T13:37:38Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_UsoMorfinaPeriodo.pdf: 2094634 bytes, checksum: ef0e6e541c2cb47e612ac6c3bb5d2721 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-12-18T13:37:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_UsoMorfinaPeriodo.pdf: 2094634 bytes, checksum: ef0e6e541c2cb47e612ac6c3bb5d2721 (MD5) Previous issue date: 2013 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas / O uso de substâncias psicoativas é um dos maiores problemas da sociedade moderna, causando transtornos sociais, econômicos e à saúde do usuário. Em 2010, 26,4-36 milhões de pessoas utilizaram analgésicos opióides para fins não-terapêuticos, sendo a frequência de uso nocivo por profissionais de saúde, cinco vezes maior quando comparados a população geral, devido ao acesso facilitado. A prevalência no uso durante a gravidez apresenta taxas que variam de 1% a 21%, representando preocupação na sociedade, uma vez que os efeitos ocasionados no desenvolvimento do feto ainda não estão bem elucidados. O objetivo deste estudo foi avaliar as respostas neurocomportamentais de ratos adultos após exposição crônica à morfina, durante o período intrauterino e lactação. Ratas grávidas receberam durante 42 dias, via subcutânea, morfina 10 mg/kg/dia. A prole foi pesada nos dias D1, D5, D10, D15, D20, D30, D60, e os ensaios comportamentais realizados com a prole aos 2,5 meses de idade, os quais consistiram no modelo do campo aberto, labirinto em cruz elevado, nado forçado e rota-rod. Os resultados demonstraram que a exposição à morfina promoveu redução no ganho de peso da prole após o nascimento e inclusive após o desmame, aumento da locomoção espontânea das fêmeas, bem como aumento do comportamento do tipo ansiogênico e comportamento do tipo depressivo, independente do sexo, porém sem prejuízo motor associado. / The use of psychoactive substances is a major problem in modern society, causing social upheaval, economic and health of the user. In 2010, 26,4-36 million people used opioid analgesics for non-therapeutic purposes, and the frequency of alcohol abuse by health professionals, five times greater than the general population, due to easier access. The prevalence in use during pregnancy introduces rates ranging from 1% to 21%, accounting concern in society, since the effects caused on fetal development are not well understood. The aim of this study was to evaluate the neurobehavioral responses of adult rats after chronic exposure to morphine during the intrauterine period and lactation. Pregnant rats were given for 42 days subcutaneously, morphine 10 mg / kg / day. The offspring were weighed on days D1, D5, D10, D15, D20, D30, D60, and behavioral assays performed with the progeny to 2.5 months of age, which consisted of the open field model, elevated plus maze, forced swimming and rota-rod. The results demonstrated that exposure to morphine promote changes in the weight gain after the birth of offspring and even after weaning increase in spontaneous locomotion in females, as well as increased anxiogenic-like behavior and the behavior of the depressive type, regardless of sex, but without prejudice associated motor.

Prover analgesia efetiva nas dores nociceptiva ou neuropática permanece um desafio, devido à limitada eficácia dos agentes disponíveis, ou então haver risco de efeitos adversos associados ao uso de determinadas substâncias. Novos conhecimentos fisiológicos e farmacológicos conferem à anestesia e analgesia subaracnóide um lugar de destaque na prática anestésica moderna. Este estudo objetivou investigar os efeitos farmacológicos da administração subaracnóide de opióides hiperbáricos e bupivacaína hipobárica na espécie ovina. Foram utilizados 12 ovinos adultos saudáveis, divididos em três grupos: GM (grupo morfina) a qual foi administrado 0,01 mg.kg -1 de morfina hiperbárica, GF (grupo fentanil) que recebeu 0,5 μg.kg -1 de fentanil hiperbárico e GB (grupo bupivacaína) recebendo bupivacaína a 0,1% hipobárica, todas pela via subaracnóide por punção única no espaço lombo-sacro. Para conferir uma característica hiperbárica à soluções, foi utilizada dextrose a 10%, e para característica hipobárica, agua destilada estérea, sendo tais densidades observadas através de um refratômetro óptico, o mesmo realizado com o líquido céfalo raquidiano. Avaliaram-se efeitos cardiorrespiratórios, comportamentais e o limiar doloroso através de um estímulo térmico através de uma lâmpada de 650 W, sobre os dermátomos das regiões glútea e torácica. Os resultados mostraram que o GM apresentou uma analgesia mais prolongada e intensa em relação aos outros dois grupos com o tempo médio de 315 + 30 minutos, contra 60 + 0 para o GF e 90 + 54,7 para o GB. Tal analgesia foi segmentar na região glútea, não sendo observado na região torácica em nenhum dos três grupos, no entanto, sedação foi observada no grupo GF e bloqueio motor no GB. No GM não houve alterações tanto dos parâmetros cardiorrespiratórios, como sinais de excitação ou sedação do sistema nervoso central, indicando concomitante a analgesia segmentar a não migração cranial da morfina hiperbárica no espaço subaracnóide. A característica hiperbárica da morfina com a dextrose a 10% é eficaz para a analgesia segmentar na espécie ovina. / Providing effective analgesia in nociceptive or neuropathic pain remains a challenge due to limited efficacy of available agents, or no risk of adverse effects associated with the use of certain substances. Through new physiological and pharmacological knowledge, give the subarachnoid anesthesia and analgesia, a place in modern anesthetic practice. This present study aimed to investigate the pharmacological effects of subarachnoid administration of hyperbaric and hypobaric opioids in sheep. A total of 12 healthy adult sheep were divided into three groups: MG (morphine group) which was given 0.01 mg.kg -1 morphine hyperbaric FG (fentanyl group) received 0.5 fentanyl μg.kg -1 hyperbaric and BG (bupivacaine group) received 0.1% hypobaric bupivacaine, all through a single puncture in subarachnoid space lumbosacral. To give a characteristic of hyperbaric solutions was used 10% dextrose, and characteristic hypobaric steric distilled water, these densities being observed through an optical refractometer, carried out in the same cerebrospinal fluid. We evaluated cardiorespiratory effects, and behavioral pain threshold through a thermal stimulus using a 650 W lamp, thoracic and gluteal regions. The results showed that MG showed an intense and more prolonged analgesia for the other two groups with the timely average of 315 ± 30 minutes from 60 ± 0 to FG and 90 ± 54.7 to BG. This analgesia is in the buttocks segment, was not observed in the thoracic region, any of the groups, however, sedation was observed in group FG and motor blockade in BG. MG no changes in both the cardiorespiratory parameters, as signs of arousal or sedation of the central nervous system, indicating concomitant segmental analgesia not cranial migration of morphine in hyperbaric subarachnoid space. The characteristic hyperbaric morphine with 10% dextrose is effective for analgesia segment in sheep.

Made available in DSpace on 2016-06-07T17:12:16Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-06-12. Added 1 bitstream(s) on 2016-06-07T17:16:52Z : No. of bitstreams: 1 000860102_20180612.pdf: 289928 bytes, checksum: cbdc8d64da768fb6be4fbe4142564a82 (MD5) Bitstreams deleted on 2018-07-02T17:57:59Z: 000860102_20180612.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2018-07-02T17:58:57Z : No. of bitstreams: 1 000860102.pdf: 1020127 bytes, checksum: 2794a042f916b1d97fdab050989e98b9 (MD5) Bitstreams deleted on 2018-07-02T19:54:16Z: 000860102.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2018-07-02T19:55:06Z : No. of bitstreams: 1 000860102.pdf: 1020127 bytes, checksum: 2794a042f916b1d97fdab050989e98b9 (MD5) / O presente estudo aborda os efeitos causados pela contenção química com metadona (0,1mg/kg), dexmedetomidina (5µg/kg) e cetamina S(+) (8mg/kg) em macacos bugios (Alouatta guariba clamitans), bem como compara a qualidade e o tempo na reversão anestésica com antagonistas α2-adrenérgicos isolados ou associados a antagonistas narcóticos em macacos do novo mundo. Foram utilizados cinco macacos bugios, adultos e hígidos. O protocolo anestésico foi aplicado, por via intramuscular. Cinco minutos após a sedação do animal, o mesmo foi colocado em mesa com colchão térmico, onde foram aferidos os seguintes parâmetros: frequência cardíaca, respiratória, temperatura retal, pressão arterial sistólica e reflexos palpebrais. Estes parâmetros foram aferidos em intervalos de 10 minutos. Após 45 minutos da anestesia, foi aplicado a solução NaCl 0,9% para o tratamento controle, 25µg/kg de atipamezol para o tratamento ATI, 0,5 mg/kg de ioimbina para o tratamento IOI, atipamezol (25µg/kg) com naloxona (0,2 mg/kg) para o tratamento ATINALOX e o tratamento IOINALOX composto de ioimbina (0,5 mg/kg) associado à naloxona (0,2 mg/kg), administrados, por via IV, na veia ulnar dos primatas. Após a aplicação do reversor, o animal foi colocado em uma gaiola para avaliação da recuperação feita por 3 pesquisadores. O período de recuperação total foi compreendido desde a aplicação do antagonista até a total recuperação do paciente. A recuperação foi avaliada utilizando-se escores variavam de zero (0) a três (3), de acordo com Galante (2013). Alguns animais apresentaram sialorréia após a aplicação IV de atipamezol e ioimbina. Concluiu-se que a associação de metadona, dexmedetomidina e cetamina foi eficaz para contenção química desses animais, permitindo a realização de procedimentos clínicos com duração de até 45 minutos. O tratamento IOINALOX foi mais eficaz no quesito tempo, porém o tratamento ATINALOX obteve a melhor / The present study addressed the effects caused by chemical restraint with methadone (0.1mg/kg), dexmedetomidine (5µg/kg) and ketamine S(+) (8 mg/kg) in Howley monkeys (Alouatta guariba clamitans) as well as the comparison of the quality and the time of the anesthetic reversal with isolated or associated narcotic α2-adrenergic antagonists in New world monkeys. Five adult and healthy Howley monkeys were used. The anesthetic protocol was administered via intramuscular. Five minutes after sedation, the animal was put on a table with thermal mattress where the following parameters were measured: cardiac and respiratory frequencies, rectal temperature, systolic arterial pressure and palpebral reflexes. These parameters were measured every 10 minutes. After 45 minutes of anesthesia a solution of NaCl 0.9% was administered to the control treatment, 25µg/kg of atipamezole for the ATI treatment, 0.5 mg/kg of yohimbine to the IOI treatment, atipamezole (25µg/kg) associated with naloxone (0.2 mg/kg) to the ATINALOX treatment and the IOINALOX treatment was composed of yohimbine (0.5 mg/kg) associated with naloxone (0.2 mg/kg), administered via intravenous in the primates' ulnar vein. After the reverser administration the animal was placed on a cage and the period of full recovery was evaluated by three researchers. The period of full recovery was determined from the antagonist administration until the patient's full recovery. The recovery was evaluated using scores that varied from zero (0) to three (3), accordingly to Galante, 2013. Some animals showed drooling after the intravenous administration of atipamezole and yohimbine. The association of methadone, dexmedetomidine and ketamine was effective to the chemical restraint of these animals allowing the performance of clinical procedures by up to 45 minutes. The IOINALOX treatment was the most effective regarding to time but the ATINALOX treatment gained the best recorvery

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-07-19T20:38:05Z No. of bitstreams: 1 Gisele Graça Leite dos Santos Caracterização farmacológica do efeito....pdf: 994611 bytes, checksum: 83e98f6a9587974ce37d04473a121969 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-07-19T20:38:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gisele Graça Leite dos Santos Caracterização farmacológica do efeito....pdf: 994611 bytes, checksum: 83e98f6a9587974ce37d04473a121969 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / Os componentes dos venenos das serpentes constituem ferramentas farmacológicas e biotecnológicas relevantes. Recentemente, seu potencial terapêutico tem sido demonstrado; podendo representar a base para o desenvolvimento de medicamentos para o controle da dor. A ausência de dor local, mesmo na presença de edema e inflamação, sugere a presença de componente analgésico no veneno de serpentes do gênero Micrurus. Para investigar essa hipótese, no presente trabalho investigamos a atividade antinociceptiva do veneno de Micrurus lemniscatus em modelos experimentais de dor. Em um teste de triagem para antinocicepção, no teste de contorções abdominais, a administração oral do veneno (19,7 - 1600 μg/kg) produziu efeito antinociceptivo significativo. Confirmando essa atividade, o veneno (1600 μg/kg) inibiu as duas fases do teste de formalina, indicando que um mecanismo central pode estar envolvido na antinocicepção. A participação de um componente central foi confirmada no teste de retirada da cauda no qual o veneno (59 - 1600 μg/kg) produziu efeito antinociceptivo dose-dependente. Neste teste, a dose de 1600 μg/kg produziu efeito antinociceptivo mais potente e duradouro que o efeito da morfina, analgésico considerado padrão ouro. Validando essa antinocicepção, a administração do veneno (1600 μg/kg) não provocou comprometimento motor nos testes de rota-rod e campo aberto. Em outra série de experimentos, os mecanismos envolvidos na atividade antinociceptiva do veneno foram investigados com a utilização de antagonistas farmacológicos de receptores opióides. O efeito antinociceptivo do veneno foi prevenido pela naloxona, antagonista opióide não-seletivo, sugerindo a mediação pelo sistema opióide. Em adição, o pré-tratamento com o antagonista de receptor  opióide (CTOP; 1 mg/kg) preveniu completamente o efeito antinociceptivo do veneno. O pré-tratamento com antagonista de receptor k opióide (nor-BNI; 0,5 mg/kg) ou δ opióide (naltrindole; 3 mg/kg) reduziu parcialmente o efeito antinociceptivo desse veneno. Os resultados obtidos demonstram que o veneno de M. lemniscatus apresenta potente efeito antinociceptivo mediado pelo sistema opióide, sobretudo por receptores do tipo . Estudos complementares devem ser realizados para melhor elucidar o mecanismo de ação e o(s) constituinte(s) do veneno envolvido(s) em sua ação antinociceptiva. / The components of snake venom are important pharmacological and biotechnology tools. Recently, their therapeutic potential has been demonstrated; which may represent the basis for the development of drugs for pain control. The absence of local pain, even in the presence of edema and inflammation, suggests the presence of an analgesic component in the snake venom of the genus Micrurus. In order to investigate this hypothesis, we studied the antinociceptive activity of Micrurus lemniscatus venom in experimental models of pain. In a screening test for antinociception, the writhing test, oral administration of venom (19,7 - 1600 μg/kg) produced significant antinociceptive effect. Confirming this activity, the venom (1600 μg/kg) inhibited both phases of the formalin test, indicating that a central mechanism may be involved in antinociception. The participation of a central component was confirmed in the tail-flick test, in which the venom (59 - 1600 μg/kg) produced dose-dependent antinociceptive effect. In this test, the dose of 1600 μg/kg produced a more potent and long lasting antinociceptive effect than the one related to morphine, an analgesic considered the gold standard. Corroborating these results, administration of venom (1600 μg/kg) did not cause motor impairment in the rota-rod and open field tests. In another series of experiments, the mechanisms involved in the venom antinociceptive activity were investigated through the use of pharmacological antagonists of opioid receptors. The venom antinociceptive effect was prevented by naloxone, a non-selective opioid receptor antagonist, suggesting mediation by the opioid system. In addition, pretreatment with a  opioid receptor antagonist (CTOP, 1 mg/kg) completely prevented the venom antinociceptive effect. On the other hand, pretreatment with k opioid receptor antagonist (nor-BNI, 0,5 mg/kg) or δ opioid receptor antagonist (naltrindole; 3 mg/kg) partially reduced the venom antinociception. The present results show that the venom of M. lemniscatus has potent antinociceptive effect mediated by the opioid system, especially by the receptor . Further studies should be conducted to better elucidate the mechanism of action of this venom and its component(s), which are involved in its antinociception.

Prover analgesia efetiva nas dores nociceptiva ou neuropática permanece um desafio, devido à limitada eficácia dos agentes disponíveis, ou então haver risco de efeitos adversos associados ao uso de determinadas substâncias. Novos conhecimentos fisiológicos e farmacológicos conferem à anestesia e analgesia subaracnóide um lugar de destaque na prática anestésica moderna. Este estudo objetivou investigar os efeitos farmacológicos da administração subaracnóide de opióides hiperbáricos e bupivacaína hipobárica na espécie ovina. Foram utilizados 12 ovinos adultos saudáveis, divididos em três grupos: GM (grupo morfina) a qual foi administrado 0,01 mg.kg -1 de morfina hiperbárica, GF (grupo fentanil) que recebeu 0,5 μg.kg -1 de fentanil hiperbárico e GB (grupo bupivacaína) recebendo bupivacaína a 0,1% hipobárica, todas pela via subaracnóide por punção única no espaço lombo-sacro. Para conferir uma característica hiperbárica à soluções, foi utilizada dextrose a 10%, e para característica hipobárica, agua destilada estérea, sendo tais densidades observadas através de um refratômetro óptico, o mesmo realizado com o líquido céfalo raquidiano. Avaliaram-se efeitos cardiorrespiratórios, comportamentais e o limiar doloroso através de um estímulo térmico através de uma lâmpada de 650 W, sobre os dermátomos das regiões glútea e torácica. Os resultados mostraram que o GM apresentou uma analgesia mais prolongada e intensa em relação aos outros dois grupos com o tempo médio de 315 + 30 minutos, contra 60 + 0 para o GF e 90 + 54,7 para o GB. Tal analgesia foi segmentar na região glútea, não sendo observado na região torácica em nenhum dos três grupos, no entanto, sedação foi observada no grupo GF e bloqueio motor no GB. No GM não houve alterações tanto dos parâmetros cardiorrespiratórios, como sinais de excitação ou sedação do sistema nervoso central, indicando concomitante a analgesia segmentar a não migração cranial da morfina hiperbárica no espaço subaracnóide. A característica hiperbárica da morfina com a dextrose a 10% é eficaz para a analgesia segmentar na espécie ovina. / Providing effective analgesia in nociceptive or neuropathic pain remains a challenge due to limited efficacy of available agents, or no risk of adverse effects associated with the use of certain substances. Through new physiological and pharmacological knowledge, give the subarachnoid anesthesia and analgesia, a place in modern anesthetic practice. This present study aimed to investigate the pharmacological effects of subarachnoid administration of hyperbaric and hypobaric opioids in sheep. A total of 12 healthy adult sheep were divided into three groups: MG (morphine group) which was given 0.01 mg.kg -1 morphine hyperbaric FG (fentanyl group) received 0.5 fentanyl μg.kg -1 hyperbaric and BG (bupivacaine group) received 0.1% hypobaric bupivacaine, all through a single puncture in subarachnoid space lumbosacral. To give a characteristic of hyperbaric solutions was used 10% dextrose, and characteristic hypobaric steric distilled water, these densities being observed through an optical refractometer, carried out in the same cerebrospinal fluid. We evaluated cardiorespiratory effects, and behavioral pain threshold through a thermal stimulus using a 650 W lamp, thoracic and gluteal regions. The results showed that MG showed an intense and more prolonged analgesia for the other two groups with the timely average of 315 ± 30 minutes from 60 ± 0 to FG and 90 ± 54.7 to BG. This analgesia is in the buttocks segment, was not observed in the thoracic region, any of the groups, however, sedation was observed in group FG and motor blockade in BG. MG no changes in both the cardiorespiratory parameters, as signs of arousal or sedation of the central nervous system, indicating concomitant segmental analgesia not cranial migration of morphine in hyperbaric subarachnoid space. The characteristic hyperbaric morphine with 10% dextrose is effective for analgesia segment in sheep.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Paclitaxel use in cancer is limited by a painful syndrome characterized by acute and chronic phases and by the lack of efficacious therapies. Thus, we assessed the efficacy of analgesics used in the World Health Organization (WHO) ladder for a cancer pain relief in a model of paclitaxel-induced pain syndrome (P-IPS). Hyperalgesia was measured with von Frey filaments. P-IPS was induced in rats by four injections of paclitaxel on alternate days. The acute and chronic phases were assessed 24 h and 15 days after the first injection, respectively. Rats were treated orally with vehicle, acetaminophen (step 1 of the ladder), codeine alone or plus acetaminophen (step 2) and morphine (step 3) after acute or chronic phases assessment. Acetaminophen, codeine and morphine were equi-efficacious in reversing the acute phase of the P-IPS, but opioids were more potent than acetaminophen. Codeine plus acetaminophen had similar efficacy and potency when administered together, but produced longer-lasting effect. The repeated treatment with paclitaxel also led to a marked hyperalgesia in the chronic phase of the painful syndrome. Acetaminophen, codeine and morphine partially reversed chronic phase of P-IPS, losing their efficacy and, in the case of codeine, potency when compared to acute phase. However, the administration acetaminophen with codeine increased the potency and the efficacy of the opioid, producing a long-lasting anti-hyperalgesic effect. Together, analgesics of WHO ladder are capable of reverting both acute and chronic phases of P-IPS, with codeine plus acetaminophen presenting more potent, efficacious and long-lasting effect. Thus, WHO analgesics ladder could also be useful to treat P-IPS. / O uso do paclitaxel no câncer é limitado por uma síndrome dolorosa caracterizada por uma fase aguda e crônica, e também, pela falta de terapias eficazes para o seu tratamento. Assim, avaliou-se a eficácia dos analgésicos usados na escada da organização mundial da saúde (OMS), utilizada para o alívio da dor do câncer, em um modelo de síndrome dolorosa induzida por paclitaxel (SDIP). A hiperalgesia foi avaliada através de filamentos de von Frey. A síndrome dolorosa foi induzida por quatro injeções de paclitaxel em dias alternados. As fases agudas e crônicas foram avaliadas 24 h e 15 dias após a primeira administração, respectivamente. Os ratos foram tratados por via oral com veículo, paracetamol (degrau 1 da escada), codeína sozinha ou em combinação com paracetamol (degrau 2) e morfina (degrau 3), após a avaliação das fases aguda ou crônica. Paracetamol, codeína e morfina foram equi-eficazes na reversão da fase aguda da SDIP, mas os opióides, foram mais potentes quando comparados ao paracetamol. Codeína mais paracetamol teve eficácia e potência semelhante, quando administrados em conjunto, mas produziu um efeito mais duradouro. A repetição do tratamento com paclitaxel também levou a uma marcada hiperalgesia na fase crônica da síndrome dolorosa. O paracetamol, a codeína e a morfina reverteream parcialmente a hiperalgesia induzida por paclitaxel, perdendo a sua eficácia e, no caso de codeína, a potência quando comparados à fase aguda. No entanto, a administração de codeína com paracetamol aumentou a potência e a eficácia do opióide, produzindo um efeito anti-hiperalgésico mais prolongado.Juntos, os analgésicos da escada são capazes de reverter ambas as fases aguda e crônica da SDIP, sendo que a codeína mais paracetamol apresentou-se mais potente, eficaz promovendo um efeito de longa duração. Assim, os analgésicos escada da OMS podem ser úteis para o tratamento da SDIP.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-12-12Bitstream added on 2014-06-13T21:02:16Z : No. of bitstreams: 1 guirro_ecbp_dr_jabo.pdf: 1021752 bytes, checksum: 2f91e133459fe9dddd2a2939344fae32 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A dor interfere na homeostase e dificulta a realização de diversos procedimentos em eqüinos. Os opióides agonistas mu são analgésicos potentes, porém podem induzir efeitos adversos como aumento da atividade locomotora espontânea, enquanto que agonistas de receptores kappa, como o U50-488H, produzem analgesia e alterações comportamentais mínimas em eqüinos. A crotalfina é um agonista kappa que produz analgesia potente em ratos. Assim, dezoito eqüinos Puro Sangue Árabe foram utilizados para se avaliar os efeitos comportamentais, clínicos e antinociceptivos promovidos pela injeção intravenosa de dose única de crotalfina (3,8ng/kg) em comparação com morfina (0,1mg/kg), U50-488H (160mg/kg), fenilbutazona (4,4mg/kg) ou NaCl 0,9%. A crotafina não alterou a atividade locomotora espontânea, a taxa de micção e/ou defecação, a freqüência cardíaca e a motilidade intestinal; houve apenas discretas mudanças comportamentais, sedação leve e aumento sutil e transitório de temperatura retal e de freqüência respiratória. Em pele incisionada ocorreu efeito antinocicetivo por até seis horas e efeito anti-hipernociceptivo por até três dias em região isquiática, mas em pele íntegra e em região escapular incisionada o efeito antinociceptivo não foi significativo. Portanto, a administração intravenosa de dose única de crotalfina (3,8ng/kg), em eqüinos, não gera alterações clínicas e/ou comportamentais severas e promove efeito antinociceptivo por até seis horas e inibe a instalação de estados hipernociceptivos por até três dias, em modelo incisional de dor inflamatória realizado em região isquiática, enquanto que a crotalfina em pele íntegra e em região escapular incisionada não promove efeito antinociceptivo relevante. / Pain unbalances in homeostase and makes difficult a lot of procedures in horses. The mu-opioids agonists are powerful analgesics powerful, however can induce adverse effect as increase of the spontaneous locomotor activity, while kappa agonists, like U50-488H, produce analgesia and minimal behavioral changes in horses. Crotalfine is a kappa opioid that promote potent analgesia in rats. Thus, eighteen Arabian horses were used to evaluate behavioral, clinical and antinociceptive effects promoted by only intravenous injection of crotalfina (3,8ng/kg) in comparison with morphine (0,1mg/kg), U50-488H (160mg/kg), phenylbutazone (4,4mg/kg) or NaCl 0.9%. Crotalfine didn’t change spontaneous locomotor activity, rate to urine and defecate, heart rate and intestinal motility; were observed just discrete behavioral changes, light sedation and subtle and transitory increase of body temperature and respiratory rate. At incisioned skin was verified antinociceptive effect for up to six hours and anti-hypernociceptive effect occurred from six hours until three days in isquiatic region, but in complete skin and incisioned scapular region the antinociceptive effect was not significant. Therefore, only intravenous administration of crotalfina (3,8ng/kg), in horses, does not generate severe clinical and behavioral changes and promotes antinociceptive effect for up to six hours and inhibits installation of hypernociceptive states for up to three days in incisional model of inflammatory pain at isquiatic region, whereas crotalfine does not promote relevant antinociceptive effect in complete skin and in incisioned scapular region.