Introducción: Los trastornos del suelo pélvico (TSP) se originan a partir de defectos del tejido de soporte o lesiones en el suelo pélvico y es un término que incluye una amplia gama de escenarios clínicos, como incontinencia urinaria (IU) y anal, vejiga hiperactiva, prolapso de órganos pélvicos (POP), así como también disfunciones sexuales como dispareunia, dolor pélvico o también alteración en la auto-imagen por cambios anatómicos de los genitales. Dentro de los factores de riesgo destacan la paridad, parto a temprana edad, partos vaginales por está asociado con daño a la inervación del suelo pélvico y traumatismos directos del músculo elevador del ano y las fascias endopélvicas; la obesidad, la edad avanzada, inadecuada alimentación, trabajo con objetos pesados y algunas condiciones médicas como diabetes mellitus y tos crónica como predisponentes de las TSP. Globalmente se estima que la prevalencia de las TSP oscila entre el 12% y el 42 %, y aunque los síntomas pueden presentarse a partir de los 20 años, su prevalencia aumenta con la edad y se observan con mayor frecuencia en la edad adulta tardía. En los países desarrollados y en vías de desarrollo, las TSP tienen una alta prevalencia, lo cual genera un gran problema de salud pública. Actualmente en Chile, se estima que entre el 25-50% de las mujeres sufrirá de alguna alteración del suelo pélvico durante su vida. Dada a la alta prevalencia de las TSP y al alto impacto que éstas han tenido en la calidad de vida de las mujeres, desde siempre, es que múltiples estudios han analizado diferentes formas de identificación precoz de éstas y de su tratamiento. Si bien por muchos años la cirugía ha sido la primera elección de tratamiento, también se le está otorgando interés al tratamiento conservador, por su bajo costo, buenos resultados y menor riesgo frente a mujeres que presentan comorbilidades. Objetivo: Contribuir al fortalecimiento de la atención ginecológica, en relación con la salud del suelo pélvico, desde una perspectiva diagnóstica del acceso a la atención, evaluación de la evidencia científica, efectividad de un tratamiento conservador y validación de un instrumento de pesquisa. Material y método: La tesis doctoral está conformada por cuatro artículos científicos que abordan metodología cualitativa, cuantitativa y una revisión sistemática. El primer artículo pretende comprender los determinantes de la búsqueda de atención de mujeres con incontinencia de orina y de su permanencia en el sistema sanitario para su tratamiento, desde un enfoque fenomenológico y de tipo interpretativista – explicativo, a través de un muestreo teórico. Debido a la alta productividad científica respecto a la efectividad del tratamiento conservador el objetivo del segundo artículo fue analizar la evidencia científica sistematizada sobre los efectos beneficiosos de estos tratamientos en las mujeres con TSP. Para ello se realizó una umbrella review, es decir, una revisión sistemática de revisiones sistemáticas, con búsquedas en cuatro bases de datos electrónicas: MEDLINE (1950-2019), Scopus (1960- 2019), Web of Science (1980-2019) y la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. El tercer artículo tiene por objetivo evaluar el efecto del entrenamiento de la musculatura del suelo pélvico (EMSP) en gestantes controladas en un Centro de Salud Familiar a través de un estudio cuasi experimental en 20 gestantes (20 a 28 semanas de gestación). La fuerza de la musculatura pélvica se evaluó mediante la Escala de OXFORD al inicio y luego a las 8 semanas de entrenamiento. Por último, el cuarto artículo surge a raíz de la necesidad de disponer de un instrumento validado para pesquisar la función sexual en mujeres con TSP, por lo que su objetivo es evaluar las propiedades psicométricas del Pelvic Organ Prolapse Urinary Incontinence Sexual Questionnaire (PISQ-12) para medir la función sexual en mujeres chilenas con TSP, a través de un estudio transversal de tipo psicométrico de 217 mujeres con TSP con incontinencia urinaria o prolapso de órganos pélvicos, controladas en una unidad hospitalaria especializada, mayo de 18 años, sexualmente activa en los últimos 6 meses a través de un muestreo no probabilístico de conveniencia. Resultados: En el primer artículo se identificaron factores facilitadores y obstaculizadores de carácter dinámico propio de las mujeres con TSP (individuales y de contexto) y otros asociados al primer y segundo nivel atención en salud. En el segundo artículo, el 51,3% de las revisiones sistemáticas incluidas en la umbrella review se observan mejorías en la sintomatología de la IU, siendo el EMSP quién demostró las cifras más altas de mejoría (70,6%). Todas las revisiones utilizaron escalas o listas de verificación para evaluar calidad metodológica. En el tercer artículo se demostró que el EMSP mejoró significativamente la fuerza muscular del piso pélvico de las gestantes desde la primera evaluación (media 1,2;1,3; 1,6) a la cuarta evaluación (media 3,7; 3,8; 3,8) (p<0,05). Por último, en el cuarto artículo, el análisis psicométrico del instrumento para evaluar función sexual en mujeres con TSP demostró una estructura de tres factores: respuesta sexual, limitaciones sexuales femeninas y limitaciones sexuales masculinas, con confiabilidad buena (α= 0,85) aceptable (α= 0,73) y pobre (α= 0,63), respectivamente, aunque el ω de McDonald mostró valores aceptables para los tres. Éstos se relacionaron con edad (rs: -0,33), escolaridad (0,36), número de embarazos (-0,18) y partos vaginales (-0,25). Conclusión: Se propone un modelo dinámico para la identificación de los factores que influyen en el proceso de búsqueda de atención de la IU y la permanencia en el sistema sanitario, a través de una serie de elementos facilitadores y/u obstaculizadores a nivel individual, del entorno de las usuarias, y del primer y segundo nivel de atención en salud. La evidencia científica demuestra que el EMSP es el tratamiento conservador más efectivo para la prevención, mejoría o cura de la IU, pero no existe evidencia para los demás TSP, por lo que se requiere mejorar la calidad metodológica de las intervenciones conservadoras. El EMSP en gestantes logra mejorar la fuerza muscular del suelo pélvico, por tanto, es una intervención efectiva para prevenir las TSP en mujeres en edad fértil. Por último, el PISQ-12 es un instrumento válido y confiable para evaluar la función sexual de las mujeres chilenas con TSP.

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La finalidad de la presente memoria consiste en el desarrollo y la evaluación de métodos analíticos rápidos, sencillos, sensibles, económicos y respetuosos con el medio ambiente para su aplicación al análisis clínico. Para tal fin, se ha estudiado en profundidad la aplicabilidad de la zeolita sintética ZSM-5 como material microporoso sorbente en la técnica de extracción en fase sólida magnética dispersiva, presentando en algunos capítulos ciertas variantes. Para ello, por un lado, se ha sintetizado la zeolita ZSM-5 decorada con partículas magnéticas de óxido de hierro (ZSM-5/Fe2O3) lo que le confiere propiedades magnéticas y, por consiguiente, una fácil manipulación bajo la acción de un campo magnético externo. Y por otro lado, se ha modificado la superficie del sorbente ZSM-5/Fe2O3 con diferentes grupos funcionales para mejorar la capacidad de extracción del mismo y conseguir así una mayor sensibilidad y selectividad en los métodos desarrollados. Además, se ha presentado otro material extractante basado en nanopartículas magnéticas de óxido de hierro, siguiendo el hilo conductor de la presente memoria. El reto de la Química Analítica en las últimas décadas ha sido avanzar en las líneas de la miniaturización, la automatización, la simplificación y la portabilidad. En la presente memoria, por un lado, se ha seleccionado la extracción en fase sólida magnética dispersiva frente a otras técnicas de extracción en fase sólida por las ventajas que ésta presenta en la línea de la miniaturización, simplificación y la portabilidad. Y por otro lado, los métodos desarrollados en los primeros capítulos hacen uso de sistemas de separación/detección tradicionales y voluminosos como la espectrometría de emisión óptica con plasma de acoplamiento inductivo y la cromatografía de líquidos con un detector espectrofotométrico de fila de diodos; mientras que en los últimos capítulos se emplean electrodos serigrafiados y espectrofotometría ultravioleta-visible, los cuales van en la línea de la miniaturización y la portabilidad. Para cumplir con los objetivos propuestos, la presente memoria recoge cinco trabajos de investigación distribuidos en cinco capítulos, los cuales se describen brevemente a continuación: - Capítulo 1: se presenta el sorbente magnético ZSM-5/Fe2O3 modificado superficialmente con el surfactante bromuro de hexadeciltrimetilamonio y el agente quelante dietilditiocarbamato trihidrato de sodio para la simultánea separación y preconcentración de Cd, Hg y Pb en muestras de orina, empleando la extracción en fase sólida magnética dispersiva, y su posterior detección mediante espectrometría de emisión óptica con plasma de acoplamiento inductivo. - Capítulos 2 y 3: se presenta el sorbente magnético ZSM-5/Fe2O3 modificado superficialmente con el surfactante bromuro de hexadeciltrimetilamonio para la determinación de fármacos antiiflamatorios no esteroideos en el Capítulo 2 y, de bisfenoles en el Capítulo 3, tanto en muestras reales de orina como de agua mediante la extracción en fase sólida magnética dispersiva seguida de la cromatografía de líquidos con un detector espectrofotométrico de fila de diodos. - Capítulo 4: se presenta una modalidad de la extracción en fase sólida magnética dispersiva, empleando el sorbente ZSM-5/Fe2O3, asociada con electrodos serigrafiados para la determinación de Cd en muestras de orina. - Capítulo 5: en este último capítulo se presenta un nuevo sorbente basado en nanopartículas magnéticas de óxido de hierro para la extracción de glucosa en una matriz extracelular simulada (i.e., gel de agarosa basado en fluido intersticial sintético). Esta investigación se realizó en la School of Chemical Sciencies de la Dublin City University (Irlanda).

La 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA, èxtasi) és una droga de síntesi que es consumeix entre els joves de forma recreativa. S'ha postulat que la 3,4-dihidroximetamfetamina (HHMA), metabòlit que es forma a partir de l'O-demetilenació de la MDMA a través majoritàriament de l'isoenzim CYP2D6, podria tenir un paper important en el desenvolupament de la neurotoxicitat atribuïda a la MDMA. Així, un dels objectius de la tesi ha estat establir quin paper juga i quina importància té, des d'un punt de vista quantitatiu, aquest metabòlit HHMA en el metabolisme global de la MDMA in vivo. Per altra banda, el CYP2D6 és un enzim polimòrfic, i potencialment els subjectes metabolitzadors lents per aquesta acitivitat enzimàtica podrien tenir un risc més alt de patir toxicitat aguda. La MDMA es consumeix sovint concomitantment amb inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (SSRI). Alguns SSRI, com la paroxetina i la fluoxetina, són inhibidors del CYP2D6 i es pot preveure una interacció metabòlica entre aquests tipus de substàncies. Mitjançant un assaig clínic (aleatori, doble cec, creuat i controlat amb placebo) en humans, s'ha estudiat la rellevància de la inhibició de l'activitat del CYP2D6, la seva contribució en el metabolisme de la MDMA i els efectes farmacològics que resulten de la co-administració de la MDMA i la paroxetina.Han estat determinades les concentracions plasmàtiques i urinàries de la MDMA i dels metabòlits més importants de la MDMA, així com les concentracions plasmàtiques de paroxetina juntament amb el seu metabòlit principal.Dels resultats obtinguts, la tesi conclou que l'HHMA és un metabòlit rellevant en la disposició metabòlica de la MDMA. L'estudi d'interacció mostra que la MDMA veu reduït el seu metabolisme oxidatiu al voltant d'un 30% i que ambdós compostos mostren una interacció metabòlica. El CYP2D6 podria contribuir in vivo en l'O-demetilenació de la MDMA en un 30%. / 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) is a synthetic amphetamine derivative misused among youths for recreational purposes. It has been postulated that 3,4-dihydroxymethamphetamine (HHMA), a metabolite resulting from the O-demethylenation of MDMA through CYP2D6 may play a role in the development of the neurotoxicity. Thus, one of the major aims of the thesis was to establish HHMA relevance, from a quantitative point of view, in MDMA metabolism. Moreover, CYP2D6 is a polymorphic enzyme and the participation of CYP2D6 in the oxidative metabolism of MDMA may suggest an increased risk for acute toxicity in poor metabolizers for this enzymatic activity. MDMA is sometimes consumed concomitantly with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Some SSRI are potent CYP2D6 inhibitors such as paroxetine or fluoxetine and a metabolic interaction between these drugs and MDMA could be expected. Thus, interaction studies of MDMA with SSRI may be an in vivo approach to evaluate the contribution of CYP2D6 on MDMA disposition and the effects of the co-administration of both compounds. The major objective was to assess the contribution of CYP2D6 to MDMA disposition using paroxetine as a metabolic probe inhibitor. It was carried out a clinical trial in humans. The study was randomized, double blind, crossover, and controlled with placebo. Plasma concentration-time profiles and urinary recoveries of MDMA and main metabolites including HHMA were obtained. Paroxetine and its main metabolite (hydroxy-methoxy-paroxetine) plasma concentrations were also determined. From the results obtained, it is conclude that HHMA is a relevant metabolite on MDMA disposition in humans. The interaction study shows a 30% reduction of MDMA metabolic disposition and both MDMA and paroxetine show a pharmacodynamic interaction. It is estimated that CYP2D6 may accounts for a 30% of MDMA O-demethylenation in humans.

Tesis por compendio / [ES] El cáncer constituye la segunda causa de muerte en España. El tromboembolismo venoso (TEV), una complicación del cáncer, conlleva gran gasto del presupuesto sanitario y representa la segunda causa de muerte en estos pacientes. Sin embargo, las herramientas actuales disponibles para la identificación de pacientes oncológicos con elevado riesgo trombótico son limitadas. Adicionalmente, no existen métodos simples, mínimamente invasivos y económicos de diagnóstico de cáncer vesical. Por este motivo, se utilizan técnicas dañinas como la tomografía computarizada la cual implica una elevada dosis de exposición a radiación y procedimientos invasivos como la cistoscopia. Además, un estado hipercoagulable parece tener una relación directa con una mayor carga tumoral y un peor pronóstico. El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral es explorar la utilidad clínica de nuevos métodos diagnósticos y pronósticos para el cáncer y sus complicaciones trombóticas. En la primera parte de la Tesis, nos hemos centrado en el papel de miRNAs en orina como biomarcadores de cáncer vesical. Hemos identificado al miR-29c-3p como el miRNA más estable por lo que fue utilizado como normalizador. Hemos ajustado un modelo de regresión logística ordinal para el diagnóstico y estratificación de cáncer vesical utilizando la expresión de miRNAs en orina de pacientes y controles. Este modelo incluyó la expresión de 7 miRNAs: miR-221-3p, miR-93-5p, miR-362-3p, miR-191-5p, miR-200c-3p, miR-192-5p y miR-21-5p. En la segunda parte de la Tesis, nos centramos en el estudio de nuevos biomarcadores para la trombosis asociada a cáncer. Analizamos el potencial predictivo de los miRNAs y de marcadores de activación de neutrófilos en pacientes con cáncer pancreático y pacientes con glioma y meningioma. En cáncer pancreático, obtuvimos un perfil de 7 miRNAs (miR-486-5p, miR-106b-5p, let-7i-5p, let-7g-5p, miR-144-3p, miR-19a-3p y miR-103a-3p) capaz de estimar el riesgo de TEV al diagnóstico con dianas incluidas en las rutas pancreatic cancer y complement and coagulation cascades. En el estudio de los marcadores de activación de neutrófilos, obtuvimos un nuevo modelo predictivo de TEV con la calprotectina como variable predictora. Respecto al estudio de trombosis asociada a cáncer en tumores intracraneales, en pacientes con glioma, ajustamos y validamos un modelo predictivo de embolismo pulmonar (EP) postquirúrgico con 6 miRNAs: miR-363-3p, miR-93-3p, miR-22-5p, miR-451a, miR-222-3p y miR-140-3p y otro con cfDNA y mieloperoxidasa como predictores. Además, hemos combinado los dos tipos de marcadores y hemos obtenido un modelo con mayor capacidad predictiva que incluye a miR-140-3p y a la mieloperoxidasa como predictores. En pacientes con meningioma, ajustamos y validamos un modelo predictivo de EP postquirúrgico con 6 miRNAs: miR-29a-3p, miR-660-5p, miR-331-3p, miR-126-5p, miR-23a-3p y miR-23b-3p. En conclusión, proponemos diferentes perfiles de biomarcadores para el diagnóstico de cáncer de vejiga y para la identificación de pacientes oncológicos con elevado riesgo de trombosis. / [CA] El càncer constitueix la segona causa de mort a Espanya. El tromboembolisme venós (TEV), una complicació del càncer, representa la segona causa de mort en aquests pacients i comporta una gran despesa sanitària. No obstant això, les eines disponibles actualment per a la identificació de pacients oncològics amb elevat risc trombòtic són limitades. Actualment, no existeixen mètodes diagnòstics per al càncer de bufeta senzills, mínimament invasius i econòmics. Per aquest motiu, s'utilitzen tècniques nocives com la tomografia computada la qual implica una elevada dosi d'exposició a radiació i procediments invasius com la cistoscòpia. A més, un estat hipercoagulable sembla tindre una relació directa amb una major càrrega tumoral i un pitjor pronòstic. L'objectiu principal de la present Tesi Doctoral fou explorar la utilitat clínica de nous mètodes diagnòstics i pronòstics per al càncer i les seues complicacions trombòtiques. En la primera part de la Tesi, ens hem centrat en el paper dels microRNAs (miRNAs) en orina com biomarcadors de càncer de bufeta. Hem identificat al miR-29c-3p com el miRNA més estable per la qual cosa va ser utilitzat com a normalitzador. Hem ajustat un model de regressió logística ordinal per al diagnòstic i estratificació de càncer de bufeta utilitzant l'expressió de miRNAs en orina de pacients i controls. Aquest model va incloure l'expressió de 7 miRNAs: miR-221-3p, miR-93-5p, miR-362-3p, miR-191-5p, miR-200c-3p, miR-192-5p i miR-21-5p. En la segona part de la Tesi, ens centràrem en l'estudi de nous biomarcadors per a la trombosi associada a càncer. Analitzàrem el potencial predictiu dels miRNAs i de marcadors d'activació de neutròfils en pacients amb càncer pancreàtic i pacients amb glioma i meningioma. En càncer pancreàtic, vàrem obtindre un perfil de 7 miRNAs (miR-486-5p, miR-106b-5p, let-7i-5p, let-7g-5p, miR-144-3p, miR-19a-3p i miR-103a-3p) capaç d'estimar el risc de TEV al diagnostic dels pacients els quals tenen dianes incloses en les rutes biològiques pancreatic cancer y complement and coagulation cascades. En el estudi dels marcadors d¿activació de neutròfils, vàrem obtenir un altre model predictiu de TEV amb la calprotectina com a variable predictora. Respecte a l'estudi de trombosi associada a càncer en tumors intracranials, en pacients amb glioma, ajustàrem i validàrem un model predictiu d'embolisme pulmonar (EP) incidental postquirúrgic amb 6 miRNAs (miR-363-3p, miR-93-3p, miR-22-5p, miR-451a, miR-222-3p i miR-140-3p) i un altre amb cfDNA i mieloperoxidasa com a predictors. A més, vàrem combinar els dos tipus de marcadors i vàrem obtenir un model amb major capacitat predictiva que inclou al miR-140-3p i la mieloperoxidasa com a predictors. En pacients amb meningioma, ajustàrem i validàrem un model predictiu d¿EP incidental postquirúrgic amb 6 miRNAs: miR-29a-3p, miR-660-5p, miR-331-3p, miR-126-5p, miR-23a-3p i miR-23b-3p. En conclusió, proposem diferents perfils de biomarcadors per al diagnòstic de càncer de bufeta i per a la identificació de pacients oncològics amb elevat risc de trombosi. / [EN] Cancer is the second leading cause of death in Spain. Collaterally, venous thromboembolism (VTE), as a complication of cancer, consumes a great part of its healthcare budget and, more importantly, it is the second cause of death in these patients. However, limited tools are available to identify high risk patients. Additionally, a simple, minimally invasive and economical diagnostic methods for bladder cancer are also lacking. For that aim, harmful techniques are used like CT scan with high radiation exposure and invasive procedures like cystoscopy. Moreover, a hypercoagulable state seems directly related to a large tumor burden and poor prognosis. The overall aim of this Doctoral Thesis is to explore the clinical utility of novel diagnostic and prognostic methods for cancer and its thrombotic complications. In the first part of this Doctoral Thesis, we focused on the role of urine miRNAs as bladder cancer biomarkers. We identified miR-29c-3p as the most stable miRNA and was therefore used as normalizer. We adjusted an ordinal logistic regression model for the diagnosis and stratification of BC using the urine miRNA expression levels of patients and controls. This model included 7 miRNAs: miR-221-3p, miR-93-5p, miR-362-3p, miR-191-5p, miR-200c-3p, miR-192-5p and miR-21-5p. In the second part of this Doctoral Thesis, we focused on the study of novel biomarkers for cancer-associated thrombosis. We analyzed the predictive potential of miRNAs and neutrophil activation markers of thrombotic events in patients with pancreatic cancer and patients with glioma and meningioma. In pancreatic cancer, we obtained a profile of 7 miRNAs (miR-486-5p, miR-106b-5p, let-7i-5p, let-7g-5p, miR-144-3p, miR-19a-3p and miR-103a-3p) able to estimate the risk of potential VTE at diagnosis with targets involved in the pancreatic cancer and complement and coagulation cascades pathways. In the study of the neutrophil activation makers, we obtained a new predictive model of VTE with calprotectin as predictor. Regarding the study of cancer-associated thrombosis in intracranial tumors, in glioma patients, we adjusted and validated a predictive model for post-surgical pulmonary embolism (PE) with 6 miRNAs: miR-363-3p, miR-93-3p, miR-22-5p, miR-451a, miR-222-3p and miR-140-3p, and another with cfDNA and myeloperoxidase as predictors. Furthermore, we combined both types of biomarkers and obtained an improved model using myeloperoxidase and miR-140-3p as predictors. In meningioma patients we fitted and validated a predictive model with 6 miRNAs: miR-29a-3p, miR-660-5p, miR-331-3p, miR-126-5p, miR-23a-3p and miR-23b-3p. In conclusion, we propose several profiles of biomarkers for the diagnosis of bladder cancer and for the identification of oncologic patients at high risk of suffering a thrombotic event. / Oto Martínez, AJ. (2022). Novel Diagnostic and Prognostic Methods for Cancer and Cancer Associated Thrombosis [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/181510 / Compendio

Tesis por compendio / [ES] Esta tesis se enfoca en el desarrollo de dispositivos inteligentes para detectar metabolitos de sustancias tóxicas y la sobreexpresión enzimática relacionada con enfermedades. Se aborda la limitación de las técnicas de diagnóstico convencionales y se destaca la utilidad de la orina como muestra biológica. Se discuten conceptos de materiales mesoporosos de sílice, reconocimiento molecular y sondas moleculares fluorogénicas. Los objetivos se detallan, y luego se presenta un nanodispositivo para detectar ácido trans,trans-mucónico (t,t-MA) en orina (S4). Se describe una sonda fluorogénica en el infrarrojo cercano para la detección de elevados niveles de alanina aminopeptidasa en orina (NB-ALA). También se presentan nuevas sondas para detectar biomarcadores de cáncer (NB-SO3-Leu y NB-SO3-Ala), resaltando la importancia de su solubilidad y eliminación renal. Finalmente, se propone una sonda molecular no invasiva (Cy7-MAO) para detectar la enzima monoamina oxidasa a través de medidas de fluorescencia en la orina. Las conclusiones subrayan el potencial de estos sistemas para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades. / [CA] Aquesta tesi s'enfoca en el desenvolupament de dispositius intel·ligents per detectar metabòlits de substàncies tòxiques i la sobreexpressió enzimàtica relacionada amb malalties. S'aborda la limitació de les tècniques de diagnòstic convencionals i destaca la utilitat de l'orina com a mostra biològica. Es discuteixen conceptes de materials mesoporosos de sílice, reconeixement molecular i sondes moleculars fluorogèniques. Els objectius es detallen, i després es presenta un nanodispositiu per detectar àcid trans, transmucònic (t, t-MA) en orina (S4). Es descriu una sonda fluorogènica a l'infraroig proper per a la detecció d'elevats nivells d'alanina aminopeptidasa en orina (NB-ALA). També es presenten noves sondes per detectar biomarcadors de càncer (NB-SO3-Leu i NB-SO3-Ala), ressaltant la importància de la seva solubilitat i eliminació renal. Finalment, es proposa una sonda molecular no invasiva (Cy7-MAO) per detectar l'enzim monoamina oxidasa a través de mesures de fluorescència a l'orina. Les conclusions subratllen el potencial d'aquests sistemes per al diagnòstic i el tractament de malalties. / [EN] This PhD thesis focuses on the development of smart devices for detecting metabolites of toxic substances and enzyme overexpression related to diseases. It addresses the limitations of conventional diagnostic techniques and highlights the usefulness of urine as a biological sample. Concepts of mesoporous silica materials, molecular recognition, and fluorogenic molecular probes are discussed. The objectives are outlined, and then a nanodevice for detecting trans, trans-muconic acid (t,t-MA) in urine (S4) is presented. A near-infrared fluorogenic probe for the detection of high levels of alanine aminopeptidase in urine (NB-ALA) is described. New probes for detecting cancer biomarkers (NB-SO3-Leu and NB-SO3-Ala) are also introduced, emphasizing the importance of their solubility and renal elimination. Finally, a non-invasive molecular probe (Cy7-MAO) is proposed for detecting monoamine oxidase enzyme through fluorescence measurements in urine. The conclusions underscore the potential of these systems for the diagnosis and treatment of diseases. / Domínguez Rodríguez, M. (2023). Development of Smart Devices for the Detection of Metabolites of Toxic Substances and Disease-Related Enzyme Overexpression [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/202015 / Compendio

Sustainable sanitation and wastewater management are of increasing importance around the world while certain resources are becoming scarcer and therefore more valuable. The lack of proper wastewater management causes problems and the degradation of some resources. Increasing urbanization in peri-urban areas puts extra stress on the need for finding and implementing sustainable solutions to prevent ground- and surface water contamination. The study aimed to design a more sustainable wastewater management at the farm Ceasip located in the peri-urban area of Santa Cruz de la Sierra, Bolivia. Due to the lack of proper wastewater management on the farm, Ceasip was a likely contributor to the contamination of the groundwater. Of the farm’s different wastewater sources, this study focused on the domestic wastewater and its possible reuse in agriculture. The prioritized sustainability criteria were to prevent groundwater contamination, reduce water usage and recycle nutrients. First various wastewater management options were identified. Next these were evaluated according to the different sustainability criteria previously mentioned. In order to determine a management option, data and information were collected and processed regarding water flows, water quality, physical conditions as well as sustainability criteria within environment, technology, socio-culture, health and economy. Results of the present conditions for Ceasip showed various characteristics, like small water flows, high nitrogen and fecal coliform concentration and clayey soils, from which suitability of different treatments was determined. Urine separation was deemed appropriate for Ceasip to increase the recycling of nutrients as well as reduce the nitrogen levels in wastewater. Treatment ponds and leach fields were designed as two wastewater treatment alternatives. For Ceasip to implement and manage water and wastewater sustainably through one of the mentioned alternatives could have a positive impact for the farm and environment, as well as serve as an example to employees, visitors and other establishments. / El saneamiento y gestión sostenible de las aguas residuales es de creciente importancia en los tiempos modernos. Los recursos naturales son cada vez más escasos y valiosos. Mas aún, la falta del manejo adecuado de aguas residuales es causa importante de la degradación de los recursos restantes. La creciente urbanización en las zonas periurbanas acentúa la necesidad de encontrar e implementar soluciones sostenibles en el manejo de aguas residuales. En estas zonas dicho manejo (colección y tratamiento de aguas residuales) es deficiente. Como consecuencia se percibe una contaminación continua de las aguas subterráneas en estas condiciones. El objetivo del estudio realizado fue diseñar un sistema de gestión de aguas residuales más sostenible para la granja Ceasip ubicada en la zona periurbana de Santa Cruz de la Sierra, Bolivia. El estudio se enfoca principalmente en el manejo de las aguas residuales domésticas y su posible reutilización en la agricultura. Sin embargo, cabe mencionar que las aguas residuales en la granja Ceasip provienen también de otras actividades. Para el concepto de sostenibilidad de este proyecto, son prioritarios los criterios de prevención de la contaminación del agua subterránea, la reducción del consumo de agua y el reciclaje de nutrientes. La metodología de estudio consistió en varias etapas. Después de una extensa revisión de la literatura existente diferentes opciones de gestión fueron evaluadas de acuerdo con los criterios de sostenibilidad antes mencionados. Para hacer una elección de un tratamiento adecuado, se realizaron compilaciones y procesamiento de datos con respecto a los flujos y la calidad de aguas, las condiciones geomorfológicas, climáticas así como la evaluación de algunos parámetros ambientales, sociales, técnicos, económicos, y de salubridad. En las condiciones actuales, los resultados de las evaluaciones de la granja, resaltaron aspectos críticos sobre los que se propusieron algunos tratamientos alternativos; por ejemplo el aumento en el reciclaje de nutrientes así como la reducción de los niveles de nitrógeno en las aguas residuales. La separación de la orina se consideró de gran importancia para la gestión apropiada de las aguas residuales de Ceasip. Al final se sugirieron dos posibles alternativas para el diseño del tratamiento de aguas, la utilización de lagunas o de lechos filtrantes con arena, cuya contribuiría positivamente tanto como para el entorno local y el personal de la granja así como para la comunidad en general, sirviendo como ejemplo para otros establecimientos. / Hållbar sanitet och avloppsvattenhantering är av ökande vikt runt om i världen. Resurser blir allt knappare och mer värdefulla medan bristen på hållbar hantering även skapar problem och degradering av återstående resurser. På grund av den ökande urbaniseringen är grundvattnet i städernas periferier speciellt utsatt eftersom avloppsvattenhantering saknas där. Syftet med denna studie är att designa en mer hållbar avloppsvattenhantering för gården Ceasip i peri-urbana Santa Cruz de la Sierra, Bolivia. I nuläget saknas en lämplig lösning på gården. Av de olika typerna av avloppsvatten på gården, fokuserar denna studie främst på avloppsvattnet från hushåll och möjligheterna att återanvända det inom jordbruket. För hållbarhetskonceptet i uppsatsen, prioriteras följande kriterier: skydd av grundvattnet, minskning av grundvattenkonsumtion och näringsåtervinning. En litteraturstudie gjordes över olika avloppsvattenhanteringsalternativ som sedan utvärderades enligt hållbarhetskriterierna. För att bestämma det mest lämpliga hanteringsalternativet, samlades data och information om vattenflöden, vattenkvalitéer, klimat, geomorfologi och även för miljö, teknik, hälsa, ekonomi och kultur. Resultaten från sammanställningen visade på olika egenskaper från vilka lämplig hantering bestämdes. För att öka återvinningen av näringsämnen och minska kvävekoncentrationerna i avloppsvattnet, visade det sig vara lämpligt att använda urinsortering. Två behandlingsalternativ designades, och det föreslogs antingen behandlingsdammar eller förstärkta infiltrationsanläggningar. Då någon av dessa alternativ tillämpas på Ceasip skulle man även kunna påverka lokalt och regionalt genom att sätta ett bra exempel.

El di(2-etilhexil) ftalat (DEHP) és un plastificant que s’afegeix als productes de clorur de polivinil (PVC) per a dotar-los de més flexibilitat. El material mèdic fet de PVC, i en particular els dispositius i bosses que s’utilitzen en les transfusions de sang, conté el DEHP com additiu. Així, el receptor d’una transfusió està altament exposat a aquest compost. L’objectiu de la tesi va ser estudiar els metabòlits del DEHP en orina com a possibles marcadors de la pràctica d’una transfusió de sang en l’esport. Es va desenvolupar i validar un mètode d’anàlisi per cromatografia líquida acoblada a espectrometria de masses en tàndem per a la quantificació dels principals metabòlits del DEHP en orina humana: mono-(2-etilhexil) ftalat (MEHP), mono-(2-etil-5-hidroxihexil) ftalat (MEHHP), mono-(2-etil-5-oxohexil) ftalat (MEOHP), mono-(2-carboximetilhexil) ftalat (2cx-MMHP) i mono-(2-etil-5-carboxipentil) ftalat (5cx-MEPP). El mètode es va aplicar a mostres procedents de voluntaris sans (grup control), de pacients hospitalitzats que havien rebut una transfusió de sang i de pacients hospitalitzats sotmesos a tractaments mèdics amb materials de PVC i no a transfusions. Es van obtenir diferències significatives en les concentracions dels tres metabòlits estudiats (MEHP, MEHHP, MEOHP) entre les mostres dels pacients transfosos respecte els altres dos grups de població. El mètode també es va aplicar a mostres d’orina de vint-i-cinc voluntaris sans que s’havien sotmès a un procediment d’autotransfusió. Els resultats van indicar concentracions elevades dels cinc metabòlits del DEHP en orina fins a les 48 hores després d’haver rebut la sang. Finalment, es van determinar les concentracions dels cinc metabòlits de DEHP en una població d’esportistes i es van calcular límits de referència que permetessin sospitar d’una transfusió. Així doncs, els resultats indiquen que la mesura dels metabòlits de DEHP en orina pot ser usada com una eina pel cribatge de l’ús de transfusions en l’esport. / The plasticizer di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) is used in polyvinyl chloride products (PVC) to increase its flexibility. Medical devices made of PVC, especially blood bags used in blood transfusions, contain DEHP as additive. Therefore, subjects submitted to blood transfusion are widely exposed to this compound. The aim of the project was to evaluate DEHP metabolites in urine as possible markers of the use of a blood transfusion in sports. An analytical method was developed and validated to quantify the main DEHP metabolites mono-(2-ethylhexyl)phthalate (MEHP), mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate (MEHHP), mono-(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate (MEOHP), mono-(2-carboxymethylhexyl)phthalate (2cx-MMHP) and mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)phthalate (5cx-MEPP), in human urine by liquid chromatography tandem mass spectrometry. The methodology was applied to samples belonging to healthy volunteers (control group), hospitalized patients subjected to blood transfusions and hospitalized patients subjected to medical treatments involving plastic material different to blood transfusions. Significant differences were obtained in the concentrations of the three metabolites studied (MEHP, MEHHP, MEOHP) between transfused patients samples’ and the other two population groups. The method was also applied to urine samples from twenty-five healthy volunteers who were subjected to an autologous blood transfusion. The results indicated high concentrations of the five DEHP metabolites in urine up to 48 hours after the blood transfusion. Finally, the concentration of the five DEHP metabolites were evaluated in a sportsmen population and reference limits to allow suspicion of blood transfusion were calculated. Thus, the results indicate that the DEHP metabolites could be used as markers of blood transfusions in sports.