[ES] Las personas con diabetes tipo 1 carecen de la capacidad de secretar insulina y, por lo tanto, necesitan regular su glucosa en sangre con la administración de insulina exógena. El páncreas artificial se presenta como la solución tecnológica ideal para alcanzar los objetivos terapéuticos de la normoglucemia, liberando al paciente de la carga actual de autocontrol y manejo. Sin embargo, el riesgo de hipoglucemia y la variabilidad glucémica siguen siendo factores limitantes en los algoritmos de control actuales integrados en el páncreas artificial. El propósito de la presente tesis es profundizar en el conocimiento de la hipoglucemia y avanzar los algoritmos de control del páncreas artificial para minimizar la incidencia de hipoglucemia y reducir la variabilidad glucémica. Después de proporcionar una visión general del estado del arte del control de la glucosa y el páncreas artificial, esta tesis aborda temas relacionados con el modelado y el control, con las siguientes contribuciones: Se presenta una extensión del modelo de Bergman Minimal que tiene en cuenta la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. Este modelo explica la relación entre los diversos cambios fisiológicos producidos durante la hipoglucemia, con la adrenalina y los ácidos grasos libres como actores principales. Como resultado, se obtiene una mejor comprensión de la hipoglucemia, lo que permite explicar una auto-potenciación paradójica de la hipoglucemia como se modela a través de enfoques funcionales en el ampliamente utilizado simulador de diabetes tipo 1 UVA-Padova, que se utilizará en esta tesis para la validación in silico de los controladores desarrollados. Se realiza una evaluación de las métricas de variabilidad de la glucosa y los índices de calidad de control. La evaluación de la variabilidad glucémica en el desempeño de los controladores es necesaria; pero todavía no hay un conjunto de métricas de variabilidad glucémica que sea considerado como el "gold estándar". Por tanto, se lleva a cabo un análisis de las métricas de variabilidad disponibles en la literatura para definir un conjunto de indicadores recomendables. Debido a las limitaciones de los sistemas de páncreas artificiales unihormonales para mitigar la hipoglucemia en escenarios difíciles como el ejercicio, esta tesis se centra en el desarrollo de nuevos algoritmos de control bihormonales, con infusión simultanea de insulina y glucagón. Se propone un controlador coordinado bihormonal con estructuras de control paralelas como un algoritmo de control factible para la mitigación de la hipoglucemia y la reducción de la variabilidad glucémica, demostrando un rendimiento superior al de las estructuras de control utilizadas actualmente con lazos de control independientes de insulina y glucagón. Los controladores están diseñados y evaluados in silico en escenarios desafiantes y su rendimiento se evalúa principalmente con el conjunto de métricas definidas previamente como las recomendables. / [CA] Les persones amb diabetis tipus 1 no tenen la capacitat de secretar insulina secreta i per tant, necessiten regular la seva glucosa en sang amb l'administració d'insulina exògena. El Pàncrees Artificial es presenta com la solució tecnològica ideal per assolir els objectius terapèutics de la normoglucèmia, alliberant al pacient de la càrrega actual d'autocontrol. No obstant, el risc d'hipoglucèmia i l'alta variabilitat glucèmica continuen sent un factor limitant en els algoritmes de control actuals integrats en el Pàncrees Artificials. El propòsit de la present tesi és aprofundir en el coneixement de la hipoglucèmia i millorar els algoritmes de control per corregir amb antelació la dosi excessiva d'insulina, minimitzant la incidència d'hipoglucèmia i reduint la variabilitat glucèmica. Després de donar una visió general de l'estat de l'art del control de la glucosa i el pàncrees artificial, aquesta tesi aborda aspectes de modelització i control, amb les següents contribucions: Es presenta una extensió del model Minimal de Bergman amb la contrarregulació. Aquest model explica la relació entre els diversos canvis siològics produïts durant la hipoglucèmia. Així, permet comprendre millor la hipoglucèmia i comparar els resultats amb els proporcionats per l'enfocament funcional del simulador de diabetis tipus 1 més utilitzat a la comunitat científica. Es realitza una avaluació de les mètriques de variabilitat glucèmica i dels índexs de qualitat de control. Es necessària l'avaluació de la variabilitat glucèmica en el rendiment dels controladors; però encara no hi ha un conjunt de mètriques considerades com les "gold standard". Per tant, es realitza una anàlisi de les mètriques de variabilitat disponibles a la literatura per definir un conjunt d'indicadors recomanables. Es proposa un controlador bi-hormonal coordinat amb estructures de control paral.leles com un algoritme de control viable per a la mitigació d'hipoglucèmia i la reducció de la variabilitat glucèmica. Els controladors estan dissenyats i avaluats in-silico en escenaris desafiadors i el seu rendiment es valora principalment amb el conjunt de mètriques definides prèviament com les mètriques recomanables. / [EN] People with Type 1 Diabetes lack the ability to secrete insulin and therefore need to regulate their blood glucose with exogenous insulin delivery. The Artificial Pancreas is presented as the ideal technological solution to reach the therapeutic goals of normoglycaemia, freeing the patient from the current burden of self-control and management. Nevertheless, the risk of hypoglycaemia and the high glycaemic variability are still a limiting factors in the current control algorithms integrated in the Artificial Pancreas. The purpose of the present thesis is to delve into knowledge of hypoglycaemia and to advance in the artificial pancreas control algorithms in order to minimise hypoglycaemia incidence and reduce glycaemic variability. After providing an overview of the state of the art in the eld of glucose control and articial pancreas, this thesis addresses issues on modelling and control, with the following contributions: An extension of the Bergman Minimal model accounting for counterregulatory response to hypoglycaemia is presented. This model explains the relationship between the several physiological changes produced during hypoglycaemia, with adrenaline and free fatty acids as main players. As a result, a better understanding of hypoglycaemia is gained, allowing to explain a paradoxical auto-potentiation of hypoglycaemia as modeled through functional approaches in the widespread used UVA-Padova Type 1 Diabetes simulator, which will be used in this thesis for in silico validation of the developed controllers. An assessment of glucose variability metrics and control quality indices is carried out. The evaluation of the glycaemic variability on the controllers performance is necessary; but there is not a gold standard variability metrics yet. Therefore, an analysis of the variability metrics available in literature is conducted in order to define a recommendable set of indicators. Due to the limitations of single-hormone artificial pancreas systems in mitigating hypoglycaemia in challenging scenarios such as exercise, this thesis focuses on the developement of new dual-hormone control algorithms, with concomitant infusion of insulin and glucagon. A coordinated dual-hormone controller with parallel control structures is proposed as a feasible control algorithm for hypoglycaemia mitigation and glycaemic variability reduction, demonstrating superior performance as currently used control structures with independent insulin and glucagon control loops. The controllers are designed and evaluated in-silico under challenging scenarios and their performance are assessed mainly with the set of metrics defined previously as the recommendable ones. / Moscardó García, V. (2019). Contributions to modelling and control for improved hypoglycaemia and variability mitigation by dual-hormone artificial pancreas systems [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/120456

No description available.

El pàncrees és una glàndula secretora formada per teixit exocrí i endocrí. El compartiment endocrí està format per les cèl•lules alpha (productores de glucagó), les cèl•lules beta (productores d'insulina), les cèl•lules delta (somatostatina), les cèl•lules PP (polipèptid pancreàtic) i les cèl•lules epsilon (grelina). La Diabetis Mellitus és un grup de malalties metabòliques que es caracteritzen per mantenir nivells elevats de glucosa en sang com a resultat de la incapacitat de produir o utilitzar la insulina. Les cèl•lules productores d'insulina són les cèl•lules beta del pàncrees. Actualment, el tractament de la diabetis es basa en injeccions periòdiques d'insulina. Per solucionar i millorar la vida d'aquests pacients hi ha molts grups que treballen per trobar noves fonts de cèl•lules productores d'insulina que recuperin la massa de cèl•lules beta perdudes durant la diabetis. Per a això, és necessari conèixer detalladament els passos que se succeeixen per generar una cèl•lula productora d'insulina a partir d'una cèl•lula indiferenciada. Durant la organogènesi pancreàtica s'activen un conjunt de factors de transcripció que són essencials per a la correcta formació de l'òrgan, entre ells el factor proendocrí Neurogenina3 (Neurog3), així com també un seguit de senyals extrínsecs (vies de senyalització) que participen en aquest procés. Neurogenina3 és un factor de transcripció de la família bHLH que exerceix un paper essencial en la diferenciació endocrino-pancreàtica, ja que en la seva absència no hi ha formació de les cèl•lules endocrines del pàncrees. En el primer objectiu d'aquesta tesi hem identificat possibles noves dianes de Neurog3, mitjançant l'ús d'un model de diferenciació endocrina in vitro de cèl•lules ductals pancreàtiques, en el qual la sobreexpresió de Neurog3 indueix l'activació del programa transcripcional endocrino-pancreàtic. Mitjançant l'estudi de canvis globals en el perfil d'expressió gènica d'aquestes cèl•lules hem identificat un conjunt de gens relacionats amb la via de senyalització Wingless (Wnt) com a dianes potencials de Neurog3 in vitro. Entre aquests gens, hem centrat els nostres estudis en l'anàlisi del gen que codifica pel lligand de la via Wnt, Wnt9a. El segon objectiu d'aquesta tesi se centra a estudiar la possible participació del lligand Wnt9a en el procés de diferenciació endocrina del pàncrees. Així, vam demostrar per primera vegada la presència en pàncrees embrionari de ratolí del mRNA de Wnt9a, així com la regulació gènica d'aquest lligand per part de factors de transcripció que participen al programa de diferenciació endocrina. Estudiem també el paper de Wnt9a dins de la cascada endocrino-pancreàtica, demostrant un paper regulador de Wnt9a sobre els efectes promoguts per Neurog3 en alguns dels gens endocrins estudiats. Aquests resultats ens han portat al tercer objectiu d'aquesta tesi: caracterització de la diferenciació endocrino-pancreàtica en el model murí gen-anul•lat per Wnt9a. A estadi e18.5 (just abans del naixement) observem un augment generalitzat de les cèl•lules productores d'hormones del compartiment endocrí (cèl•lules β insulina-positives, cèl•lules α glucagó-positives i cèl•lules δ somatostatina-positives) en relació a l'àrea pancreàtica total, que correlaciona amb una major taxa de proliferació d'aquestes. L'anàlisi de l'expressió gènica realitzat a estadi e15.5 (moment de màxima expansió endocrina) no mostra diferències en els nivells del mRNA de Neurog3, indicant que l'augment en el compartiment endocrí observat a e18.5 no es deu a una major especificació endocrina. No obstant això, l'estudi de diferents factors integrants del programa transcripcional endocrí mostra un augment en l'expressió de Pdx1 en els animals deficients que podria explicar l'augment en cèl•lules beta observat a e18.5. Per tant, en aquesta tesi definim per primera vegada la relació directa entre factors de transcripció bHLH i components de la via Wnt en pàncrees, així com identifiquem la presència del mRNA de Wnt9a en pàncrees embrionari de ratolí i en illots adults. Demostrem la regulació gènica de Wnt9a per part de factors de la cascada de transcripció endocrina, així com la regulació d'aquests per part de Wnt9a sota l'acció de Neurog3. Identifiquem, mitjançant l'estudi del model animal gen anul•lat per Wnt9a, un augment del compartiment endocrí abans del naixement, a causa d'una major taxa de proliferació, en absència de Wnt9a. Per tant, el conjunt d'aquests resultats indicaria que la via de senyalització Wnt juga un paper important durant el procés de diferenciació endocrina del pàncrees, suggerint una connexió entre el programa transcripcional endocrí i la via de senyalització intracel•lular Wnt. / The pancreas is a gland consisting of secretory exocrine and endocrine tissue. The endocrine compartment is formed by the alpha cells (glucagon producing), the beta cells (insulin producing), delta cells (somatostatin), PP (pancreatic polypeptide) cells and epsilon cells (ghrelin). Diabetes Mellitus is a group of metabolic diseases characterized by maintaining high levels of blood glucose resulting from the inability to produce or use insulin. Currently, the treatment for diabetes is based on regular injections of insulin. There are many groups working on finding new sources of insulin-producing cells to recover beta cells mass lost during diabetes development. For this reason, it’s necessary to detail the molecular steps that occur from an undifferentiated cell to an insulin-producing cell. During pancreatic organogenesis, a set of transcription factors that are essential for proper formation of the organ are activated, including the proendocrine factor Neurogenin3 (Neurog3), as well as a number of extrinsic signals (signalling pathways). Neurogenin3 is a transcription factor that belongs to bHLH transcription factors family. It plays an essential role in pancreatic-endocrine differentiation, since in its absence there is no formation of endocrine cells. In the first objective of this thesis we have identified potential new targets for Neurog3, using an in vitro model of endocrine differentiation process, pancreatic ductal cells (mPAC), in which adenoviral overexpression of Neurog3 induces the activation of the transcriptional differentiation program. Using whole genomic profile study, we identified a set of genes related to signalling Wingless (Wnt) pathway as potential targets of Neurog3 in vitro. Among these genes, we focused our studies on the analysis of the gene encoding the ligand of the Wnt pathway, Wingless- type MMTV integration site 9A (Wnt9a). The second objective of this thesis focuses on the study of the possible role of Wnt9a during endocrine differentiation. Thus, we demonstrate for the first time, the presence of Wnt9a mRNA in mouse embryonic pancreas, as well as its regulation by transcription factors involved in endocrine differentiation program. We studied the role of Wnt9a within the endocrine differentiation cascade, demonstrating a regulatory role of Wnt9a on some Neurog3 activated genes. Finally, we did the characterization of the endocrine differentiation process in the Wnt9a knock out animal mouse model. At embryonic stage (e) 18.5 (just before birth), we observed a general increase in the major hormone-producing cells of the endocrine compartment (β cell insulin-positive, α cells glucagon-positive cells and δ somatostatin- positive) in relation to the total pancreatic area, which correlated with a high rate of proliferation. The analysis of gene expression performed at (e) 15.5 (time of maximum endocrine expansion) shows no difference in levels of Neurog3 mRNA, indicating that the increase in the endocrine compartment observed at (e) 18.5 is not due to a greater endocrine specification. However, the study of transcriptional endocrine factors shows an increase in the expression of Pdx1 gene in the deficient Wnt9a animals; this could explain the increase in beta cells observed at (e) 18.5. Therefore, this thesis define for the first time the direct relationship between bHLH transcription factors and components of the Wnt pathway in the pancreas, as well as the identification of Wnt9a mRNA in embryonic mouse pancreas and in adult islets. We demonstrate the regulation of Wnt9a by transcription factors of the endocrine cascade and the regulation of some of them by Wnt9a. We have identified an increase of the endocrine compartment, just before birth, in Wnt9a deficient animals, probably due to a higher rate of proliferation in the absence of Wnt9a. Hence, all these results indicate that Wnt signalling pathway plays an important role during pancreatic endocrine differentiation, suggesting a connection between the endocrine transcriptional program and Wnt signalling.

La Diabetes Mellitus es una de las ENT con mayor carga de mortalidad en el mundo. En la República de Colombia en el año 2010 de acuerdo a la información DANE se observa una ocurrencia de muertes por DM según sexo y grupo de edad de 58% para las mujeres y de acuerdo a la edad las personas mayores de 45% son más vulnerables; a nivel regional la región andina presenta la mayor tasa de mortalidad (19 casos x 100.000 habitantes) cifra que supera la tasa nacional de 15 por cada 100.000. La DM2 se diagnostica de manera tardía, 30 a 50% de las personas desconocen su problema por meses o años y en las zonas rurales esto ocurre casi en el 100%. El presente trabajo de investigación es de tipo observacional, descriptivo de corte transversal y analítico cuyo objetivo principal es investigar la prevalencia de factores de riesgo asociados con la DM2 en el Municipio de Santa Rosa del departamento del Cauca, ubicado en el sur occidente de Colombia. El estudio fue diseñado para una confianza del 95%, para detectar una prevalencia de diabetes mellitus (auto-report) de 4% con una desviación estándar supuesta de 1.5% y una tasa de respuesta de 70%, la muestra final estuvo constituida por 832 participantes mayores de 18 años que se encuentran viviendo en el municipio de Santa Rosa - Cauca a los cuales se le aplicó un instrumento de recolección de datos diseñado con base en las encuestas para vigilancia de las ENT y DM2, con definiciones estándares y preguntas validadas por la OMS y OPS (STEPS), Finnish Diabetes Risk Score (FINDRISC), la encuesta nacional de salud de Chile 2009 e International Physical Activity Questionnaire (IPAQ), donde se recogió información acerca de datos sociodemográficos, medidas no invasivas (peso, talla, IMC y perímetro cintura) y factores de riesgo: antecedentes familiares de DM, historia de glucosa en sangre, presencia de HTA, tabaquismo, sedentarismo, hábitos alimentarios y consumo de alcohol. Dentro de los resultados obtenidos el factor de riesgo más frecuente fue el relacionado con los hábitos alimenticios obteniendo una cifra significativa para el no consumo de frutas y verduras (92,2%), seguido del sedentarismo (59%) y el sobrepeso (37%). Observamos también que aproximadamente un 41% de los participantes presentan Obesidad central según parámetros de IDF (≥ 94 cm hombres y ≥ 80 cm mujeres) y alrededor de 23% presentan obesidad central de acuerdo a OMS (≥ 102 cm hombres y ≥ 88 cm mujeres) encontrando mayor prevalencia en mujeres. En los resultados sobre padecimiento de hipertensión en la población encuestada tenemos que el 14% son hipertensos, de esta cifra un 67% son mujeres y el 33% son hombres; un 60% de los hipertensos encuestados declararon que siguen tratamiento con medicamento, el 40% restante refiere no seguir ningún tipo de tratamiento. El número de diabéticos encontrados fue de 4,6% correspondiente 22 mujeres y 16 hombres concentrados en su mayoría en la vereda el Carmelo. De acuerdo al FINDRISC el antecedente personal de DM fue referido por 38 personas distribuidos según sexo en 16 hombres y 22 mujeres, tomando como base la puntuación >13 puntos en el FINDRISC se obtiene: un 32,6% de los participantes tiene antecedentes de DM; en el caso de obesidad central hay un 84,6% de los hombres y un 97,8% de las mujeres que se ubican en este rango; la historia de glucosa en sangre fue de 15,7% para mujeres y 30,8%. En la escala para riesgo de desarrollar DM2 a 10 años aproximadamente solo un 2% de los hombres desarrollará la enfermedad en contraste con un 11% para las mujeres que se ubican en el rango ≥13 puntos. Estos resultados destacan la importancia de tomar acciones interinstitucionales coordinadas y encaminadas a modificar y promover los estilos de vida para disminuir en forma importante el riesgo de DM2, fortaleciendo especialmente los hábitos alimenticios y la actividad física.

Este trabajo demuestra que los genes que codifican para los enzimas beta-galactosido alfa-2,3-sialiltransferasa 3 (ST3Gal III), y en menor medida beta-galactosido alfa-2,3-sialiltransferasa 4 (ST3Gal IV), están directamente implicados en etapas clave de la progresión tumoral como la adhesión, la migración y la formación de metástasis en las líneas de adenocarcinoma pancreático humano Capan-1 y MDAPanc-28. También, que las Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) generadas durante los procesos de proliferación y diferenciación celular o debido a estímulos oxidantes externos, desempeñan un importante papel en el control de la síntesis de ST3Gal III y SLex, y por lo tanto en la regulación del fenotipo metastático. Además, junto al papel pro-adhesivo de la E-Selectina, este trabajo ha descrito efectos prometastáticos adicionales para esta molécula como inductora de la migración y de la secreción de VEGF a través de un mecanismo E-Selectina-SLex dependiente. / This work shows that genes that codifying for the enzymes beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 3 (ST3Gal III), and in a lower extent beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 4 (ST3Gal IV) , are directly implicated in key steps of tumour progression such as adhesion, migration and metastasis formation in the pancreatic adenocarcinoma cell lines Capan-1 and MDAPanc-28. Moreover, Reactive Oxygen Species (ROS) generated in these cell lines during cell proliferation-differentiation processes or by external oxidant stimuli, play a role in the control of ST3Gal III and SLex levels and in the acquisition of a more aggressive phenotype. And, together with the pro-adhesive role of E-Selectin for circulating cells, this work uncovers sE-Selectin dependent migration and VEGF secretion through a SLex depending mechanism, supporting additional pro-metastatic effects for sE-Selectin-SLex interaction.

[ES] La diabetes es un importante problema de salud mundial, siendo una de las enfermedades no transmisibles más graves después de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y las enfermedades respiratorias crónicas. La prevalencia de la diabetes ha aumentado constantemente en las últimas décadas, especialmente en países de ingresos bajos y medios. Se estima que 425 millones de personas en todo el mundo tenían diabetes en 2017, y para 2045 este número puede aumentar a 629 millones. Alrededor del 10% de las personas con diabetes padecen diabetes tipo 1, caracterizada por una destrucción autoinmune de las células beta en el páncreas, responsables de la secreción de la hormona insulina. Sin insulina, la glucosa plasmática aumenta a niveles nocivos, provocando complicaciones vasculares a largo plazo. Hasta que se encuentre una cura, el manejo de la diabetes depende de los avances tecnológicos para terapias de reemplazo de insulina. Con la llegada de los monitores continuos de glucosa, la tecnología ha evolucionado hacia sistemas automatizados. Acuñados como "páncreas artificial", los dispositivos de control de glucosa en lazo cerrado suponen hoy en día un cambio de juego en el manejo de la diabetes. La investigación en las últimas décadas ha sido intensa, dando lugar al primer sistema comercial a fines de 2017, y muchos más están siendo desarrollados por las principales industrias de dispositivos médicos. Sin embargo, como dispositivo de primera generación, muchos problemas aún permanecen abiertos y nuevos avances tecnológicos conducirán a mejoras del sistema para obtener mejores resultados de control glucémico y reducir la carga del paciente, mejorando significativamente la calidad de vida de las personas con diabetes tipo 1. En el centro de cualquier sistema de páncreas artificial se encuentra la predicción de glucosa, tema abordado en esta tesis. La capacidad de predecir la glucosa a lo largo de un horizonte de predicción dado, y la estimación de las tendencias futuras de glucosa, es la característica más importante de cualquier sistema de páncreas artificial, para poder tomar medidas preventivas que eviten por completo el riesgo para el paciente. La predicción de glucosa puede aparecer como parte del algoritmo de control en sí, como en sistemas basados en técnicas de control predictivo basado en modelo (MPC), o como parte de un sistema de supervisión para evitar episodios de hipoglucemia. Sin embargo, predecir la glucosa es un problema muy desafiante debido a la gran variabilidad inter e intra-sujeto que sufren los pacientes, cuyas fuentes solo se entienden parcialmente. Esto limita las prestaciones predictivas de los modelos, imponiendo horizontes de predicción relativamente cortos, independientemente de la técnica de modelado utilizada (modelos fisiológicos, basados en datos o híbridos). La hipótesis de partida de esta tesis es que la complejidad de la dinámica de la glucosa requiere la capacidad de caracterizar grupos de comportamientos en los datos históricos del paciente que llevan naturalmente al concepto de modelado local. Además, la similitud de las respuestas en un grupo puede aprovecharse aún más para introducir el concepto clásico de estacionalidad en la predicción de glucosa. Como resultado, los modelos locales estacionales están en el centro de esta tesis. Se utilizan varias bases de datos clínicas que incluyen comidas mixtas y ejercicio para demostrar la viabilidad y superioridad de las prestaciones de este enfoque. / [CA] La diabetisés un important problema de salut mundial, sent una de les malalties no transmissibles més greus després de les malalties cardiovasculars, el càncer i les malalties respiratòries cròniques. La prevalença de la diabetis ha augmentat constantment en les últimes dècades, especialment en països d'ingressos baixos i mitjans. S'estima que 425 milions de persones a tot el món tenien diabetis en 2017, i per 2045 aquest nombre pot augmentar a 629 milions. Al voltant del 10% de les persones amb diabetis pateixen diabetis tipus 1, caracteritzada per una destrucció autoimmune de les cèl·lules beta en el pàncrees, responsables de la secreció de l'hormona insulina. Sense insulina, la glucosa plasmàtica augmenta a nivells nocius, provocant complicacions vasculars a llarg termini. Fins que es trobi una cura, el maneig de la diabetis depén dels avenços tecnològics per a teràpies de reemplaçament d'insulina. Amb l'arribada dels monitors continus de glucosa, la tecnologia ha evolucionat cap a sistemes automatitzats. Encunyats com "pàncrees artificial", els dispositius de control de glucosa en llaç tancat suposen avui dia un canvi de joc en el maneig de la diabetis. La investigació en les últimes dècades ha estat intensa, donant lloc al primer sistema comercial a finals de 2017, i molts més estan sent desenvolupats per les principals indústries de dispositius mèdics. No obstant això, com a dispositiu de primera generació, molts problemes encara romanen oberts i nous avenços tecnològics conduiran a millores del sistema per obtenir millors resultats de control glucèmic i reduir la càrrega del pacient, millorant significativament la qualitat de vida de les persones amb diabetis tipus 1. Al centre de qualsevol sistema de pàncrees artificial es troba la predicció de glucosa, tema abordat en aquesta tesi. La capacitat de predir la glucosa al llarg d'un horitzó de predicció donat, i l'estimació de les tendències futures de glucosa, és la característica més important de qualsevol sistema de pàncrees artificial, per poder prendre mesures preventives que evitin completament el risc per el pacient. La predicció de glucosa pot aparèixer com a part de l'algoritme de control en si, com en sistemes basats en técniques de control predictiu basat en model (MPC), o com a part d'un sistema de supervisió per evitar episodis d'hipoglucèmia. No obstant això, predir la glucosa és un problema molt desafiant degut a la gran variabilitat inter i intra-subjecte que pateixen els pacients, les fonts només s'entenen parcialment. Això limita les prestacions predictives dels models, imposant horitzons de predicció relativament curts, independentment de la tècnica de modelatge utilitzada (models fisiològics, basats en dades o híbrids). La hipòtesi de partida d'aquesta tesi és que la complexitat de la dinàmica de la glucosa requereix la capacitat de caracteritzar grups de comportaments en les dades històriques del pacient que porten naturalment al concepte de modelatge local. A més, la similitud de les respostes en un grup pot aprofitar-se encara més per introduir el concepte clàssic d'estacionalitat en la predicció de glucosa. Com a resultat, els models locals estacionals estan al centre d'aquesta tesi. S'utilitzen diverses bases de dades clíniques que inclouen menjars mixtes i exercici per demostrar la viabilitat i superioritat de les prestacions d'aquest enfocament. / [EN] Diabetes is a significant global health problem, one of the most serious noncommunicable diseases after cardiovascular diseases, cancer and chronic respiratory diseases. Diabetes prevalence has been steadily increasing over the past decades, especially in low- and middle-income countries. It is estimated that 425 million people worldwide had diabetes in 2017, and by 2045 this number may rise to 629 million. About 10% of people with diabetes suffer from type 1 diabetes, characterized by autoimmune destruction of the beta-cells in the pancreas, responsible for the secretion of the hormone insulin. Without insulin, plasma glucose rises to deleterious levels, provoking long-term vascular complications. Until a cure is found, the management of diabetes relies on technological developments for insulin replacement therapies. With the advent of continuous glucose monitors, technology has been evolving towards automated systems. Coined as "artificial pancreas", closed-loop glucose control devices are nowadays a game-changer in diabetes management. Research in the last decades has been intense, yielding a first commercial system in late 2017 and many more are in the pipeline of the main medical devices industry. However, as a first-generation device, many issues still remain open and new technological advancements will lead to system improvements for better glycemic control outputs and reduced patient's burden, improving significantly the quality of life of people with type 1 diabetes. At the core of any artificial pancreas system is glucose prediction, the topic addressed in this thesis. The ability to predict glucose along a given prediction horizon, and estimation of future glucose trends, is the most important feature of any artificial pancreas system, in order to be able to take preventive actions to entirely avoid risk to the patient. Glucose prediction can appear as part of the control algorithm itself, such as in systems based on model predictive control (MPC) techniques, or as part of a monitoring system to avoid hypoglycemic episodes. However, predicting glucose is a very challenging problem due to the large inter- and intra-subject variability that patients suffer, whose sources are only partially understood. These limits models forecasting performance, imposing relatively short prediction horizons, despite the modeling technique used (physiological, data-driven or hybrid approaches). The starting hypothesis of this thesis is that the complexity of glucose dynamics requires the ability to characterize clusters of behaviors in the patient's historical data naturally yielding to the concept of local modeling. Besides, the similarity of responses in a cluster can be further exploited to introduce the classical concept of seasonality into glucose prediction. As a result, seasonal local models are at the core of this thesis. Several clinical databases including mixed meals and exercise are used to demonstrate the feasibility and superiority of the performance of this approach. / This work has been supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO) under the FPI grant BES-2014-069253 and projects DPI2013-46982-C2-1-R and DPI2016-78831-C2-1-R. Moreover, with relation to this grant, a short stay was done at the end of 2017 at the Illinois Institute of Technology, Chicago, United States of America, under the supervision of Prof. Ali Cinar, for four months from 01/09/2017 to 29/12/2017. / Montaser Roushdi Ali, E. (2020). STOCHASTIC SEASONAL MODELS FOR GLUCOSE PREDICTION IN TYPE 1 DIABETES [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/136574

[EN] Patients suffering from Type 1 Diabetes are not able to secrete insulin, thus, they have to get it administered externally. Current research is focused on developing an artificial pancreas, a control system that automatically administers insulin according to patient's needs. The work presented here aims to improve the efficiency and safety of control algorithms for artificial pancreas. Glucose-insulin models try to mimic the administration of external insulin, the absorption of carbohydrates, and the influence of both of them in blood glucose concentration. However, these processes are infinitely complex and they are characterized by their high variability. The mathematical models used are often a simplified version which does not include all the process variability and, therefore, they do not always match reality. This deficiency on the models can be addressed by considering uncertainty on their parameters and initial conditions. In this way, the exact values are unknown but they can be bounded by intervals that comprehend all the variability of the considered process. When the value of the parameters and initial conditions is known, there is usually just one possible behaviour. However, if they are bounded by intervals, a set of possible solutions exists. In this case, it is interesting to compute a solution envelope that guarantees the inclusion of all the possible behaviours. A common technique to compute this envelope is the monotonicity analysis of the system. Nevertheless, some overestimation is produced if the system is not fully monotone. In this thesis, several methods and approaches have been developed to reduce, or even eliminate, the overestimation in the computation of solution envelopes, while satisfying the inclusion guarantee. Another problem found during the use of an artificial pancreas is that only the subcutaneous glucose concentration can be measured in real time, with some noise in the measurements. The rest of the system states are unknown, but they could be estimated from this set of noisy measurements by state observers, like Kalman filters. A detailed example is shown at the end of this thesis, where an Extended Kalman Filter is used to estimate in real time insulin concentration based on the food ingested and in periodical measurements of subcutaneous glucose. / [ES] Los pacientes que sufren de diabetes tipo 1 no son capaces de secretar insulina, por lo que tienen que administrársela externamente. La investigación actual se centra en el desarrollo de un páncreas artificial, un sistema de control que administre automáticamente la insulina en función de las necesidades del paciente. El trabajo que aquí se presenta tiene como objetivo mejorar la eficiencia y la seguridad de los algoritmos de control para el páncreas artificial. Los modelos de glucosa-insulina tratan de emular la administración externa de la insulina, la absorción de carbohidratos y la influencia de ambos en la concentración de glucosa en sangre. El problema es que estos procesos son infinitamente complejos y se caracterizan por su alta variabilidad. Los modelos matemáticos utilizados suelen ser una versión simplificada que no incluye toda la variabilidad del proceso y, por lo tanto, no coinciden con la realidad. Esta deficiencia de los modelos puede subsanarse considerando inciertos sus parámetros y las condiciones iniciales, de manera que se desconoce su valor exacto pero sí podemos englobarlos en ciertos intervalos que comprendan toda la variabilidad del proceso considerado. Cuando los valores de los parámetros y de las condiciones iniciales son conocidos, existe, por lo general, un único comportamiento posible. Sin embargo, si están delimitados por intervalos se obtiene un conjunto de posibles soluciones. En este caso, interesa obtener una envoltura de las soluciones que garantice la inclusión de todos los comportamientos posibles. Una técnica habitual que facilita el cómputo de esta envoltura es el análisis de la monotonicidad del sistema. Sin embargo, si el sistema no es totalmente monótono la envoltura obtenida estará sobrestimada. En esta tesis se han desarrollado varios métodos para reducir, o incluso eliminar, la sobrestimación en el cálculo de envolturas, al tiempo que se satisface la garantía de inclusión. Otro inconveniente con el que nos encontramos durante el uso de un páncreas artificial es que solo es posible medir en tiempo real, con cierto ruido en la medida, la glucosa subcutánea. El resto de los estados del sistema son desconocidos, pero podrían ser estimados a partir de este conjunto limitado de mediciones con ruido utilizando observadores de estado, como el Filtro de Kalman. Un ejemplo detallado se muestra al final de la tesis, donde se estima en tiempo real la concentración de insulina en plasma en función de la comida ingerida y de mediciones periódicas de la glucosa subcutánea con ayuda de un Filtro de Kalman Extendido. / [CA] Els pacients que pateixen de diabetis tipus 1 no són capaços de secretar insulina, motiu pel qual han d'administrar-se-la externament. La investigació actual es centra en el desenvolupament d'un pàncrees artificial, un sistema de control que administre automàticament la insulina en funció de les necessitats del pacient. El treball que ací es presenta té com a objectiu millorar l'eficiència i la seguretat dels algorismes de control per al pàncrees artificial. Els models de glucosa-insulina tracten d'emular l'administració externa de la insulina, l'absorció de carbohidrats i la influència d'ambdós factors en la concentració de glucosa en sang. El problema és que estos processos són infinitament complexos i es caracteritzen per la seua alta variabilitat. Els models matemàtics emprats solen ser una versió simplificada que no inclou tota la variabilitat del procés i, per tant, no coincideixen amb la realitat. Esta deficiència dels models pot esmenar-se considerant incerts els seus paràmetres i les condicions inicials, de manera que es desconeix el seu valor exacte però sí podem englobar-los en certs intervals que comprenguen tota la variabilitat del procés considerat. Quan els valors dels paràmetres i de les condicions inicials són coneguts, existeix, en general, un únic comportament possible. No obstant, si estan delimitats per intervals s'obté un conjunt de possibles solucions. En este cas, interessa obtindre un embolcall de les solucions que assegure la inclusió de tots els comportaments possibles. Una tècnica habitual que facilita el còmput d'este embolcall és l'anàlisi de la monotonicitat del sistema. No obstant, si el sistema no és totalment monòton l'embolcall obtingut estarà sobreestimat. En esta tesi s'han desenvolupat diversos mètodes per a reduir, o fins i tot eliminar, la sobreestimació en el càlcul dels embolcalls, al temps que se satisfà la garantia d'inclusió. Altre inconvenient amb què ens trobem durant l'ús d'un pàncrees artificial és que només és possible mesurar en temps real, amb cert soroll en la mesura, la glucosa subcutània. La resta dels estats del sistema són desconeguts, però podrien ser estimats a partir d'este conjunt limitat de mesures amb soroll utilitzant observadors d'estat, com el Filtre de Kalman. Un exemple detallat es mostra al final de la tesi, on s'estima en temps real la concentració d'insulina en plasma en funció del menjar ingerit i de les mesures periòdiques de la glucosa subcutània amb ajuda d'un Filtre de Kalman Estés. / Pereda Sebastián, DD. (2015). Methods for the treatment of uncertainty in dynamical systems: Application to diabetes [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/54121

Exocrine pancreatic cancer is the fifth leading cause of death from malignant disease in Western society and it is one of the most aggressive human tumors. Once diagnosed, the 12-month patient survival is less than 5%. More than 90% of human exocrine tumors are classified as "ductal adenocarcinomas" on the basis of their microscopic appearance. The plasminogen system plays a critical role in intravascular thrombolysis as well as in other biological processes that require cellular migration, such as angiogenesis, inflammatory reactions, tissue remodelling, and tumor progression. There are two types of plasminogen activators that catalyze plasmin generation from plasminogen: tissue-type (tPA) and urokinase-type (uPA). Activation of plasminogen to plasmin results in progressive degradation of fibrin and other extracellular matrix components and may also lead to activation of metalloproteases, latent growth factors, and proteolysis of membrane glycoproteins. All these processes may contribute to tumor development and metastasis. There is extensive evidence supporting the notion that the uPA system, including its receptor and plasminogen activator inhibitor PAI-1, can contribute to tumorigenesis in a variety of tissue types but there is less evidence for such a role regarding tPA and annexin A2 (AnxA2), a putative tPA receptor. Previous studies of our group have shown that tPA is commonly expressed in pancreas cancer tissues and cell lines and appears to be selectively associated with the neoplastic phenotype. Using neutralizing antibodies or chemical inhibitors leads to reduced in vitro tumor invasion. Our results support that - in the pancreas - the tPA system plays an important role in tumor development and/or progression whereas the uPA system may play a more dominant role in pancreatitis. More recent studies have shown that tPA stimulates cell proliferation and angiogenesis in exocrine pancreatic tumors. These results allow new approaches to improve the treatment of this disease, but to do so it is necessary to use of mouse models of disease. In attempt to explore the role of tPA and its receptor, annexin A2, in pancreatic tumorigenesis, we have taken advantage of two well established transgenic mouse models: Ela1-TAg (1-127) and Ela1-myc. In these mice, transgenes are targeted to acinar cells using the Elastase-1 enhancer/promoter. We have also analyzed the pancreas of Ela1-CCK2 and MT-TGFa transgenic mice, as models of acinar-ductal transdifferentiation and ductal complex formation. Our results show that expression of tPA is undetectable in the non-neoplastic pancreatic epithelium and in metaplastic ducts and in acinar tumors. By contrast, tPA is overexpressed in neoplastic pancreatic ducts. This pattern expression is in agreement with the results described in humans, indicating that mouse models of pancreatic cancer may be useful for the study of human pathology. On the other hand, AnxA2 is undetectable in acinar tumors but it is detected in the apical membrane of normal and metaplastic duct epithelium. In addition, AnxA2 is strongly expressed in ductal tumor cells where it shows a non-polarized distribution. These results suggest that different molecular events may participate in the activation of tPA and its receptor, AnxA2, in non-neoplastic ducts. In order to analyze the role of tPA in the progression of pancreatic tumors, we mated Ela1-TAg and Ela1-myc transgenic mice to tPA-deficient mice. The proportion of tumors displaying pure acinar differentiation or mixed acinar/ductal components was similar in both mouse strains, indicating that tPA is not required for in acinar-ductal transdifferentiation. However, it was observed an increased survival in hybrid mice Ela1-myc:tPA-/- supporting a critical role for tPA in the progression of pancreatic ductal tumors. To get insight into the mechanism by wich tPA participates in this process we have analyzed factors related to tumor progression: tumors arising in a tPA-/- genetic background show a lesser vessel density and proliferation rate than those arising in wild type mice. These results indicate that tPA could play a role in angiogenesis stimulation and cell proliferation and suggest that the increase in survival observed in Ela1-myc tPA-/- mice could be a consequence of the inhibition of tumor angiogenesis and cell proliferation. In addition, we have analyzed the differential gene expression between Ela1-myc and Ela1-myc tPA-/- mice by microarrays. This analysis has led to the identification of related genes with tumor progression and invasion that can be a target for the action of tPA, although more work is necessary to determined their role. Finally, we have studied the direct effects of the expression of tPA in the pancreas, by the generation of two transgenic mice which tPA expression is targeted to acinar cells, using the Elastase-1 enhancer/promoter (Ela1-tPA), or to ductal cells using the Citokeratin 19 promoter (CK19-tPA). The results in Ela1-tPA mice show that overexpression of tPA in acinar cells does not affect normal mouse development. The effects on the pancreas analysed are currently being analyzed in greater detail. Altogether, the data described here support the relevant role of tPA in pancreas cancer progression and indicate that mouse models of pancreatic cancer may be useful for the preclinical evaluation of drugs targeting the tPA system.

L'adenocarcinoma pancreàtic és una neoplàsia amb mal pronòstic per la que no existeixen marcadors específics. En aquesta tesi s'han estudiat possibles alteracions de les estructures glucídiques de la ribonucleasa pancreàtica humana (RNasa 1) de sèrum amb l'objectiu de determinar el seu ús diagnòstic. S'han descrit les estructures glucídiques de la RNasa 1 sèrica i de línies cel·lulars endotelials, i s'ha observat un increment en la proporció d'estructures biantenàries amb Fc en la RNasa 1 sèrica de pacients amb càncer de pàncreas, fet que podria ser d'utilitat diagnòstica. També, donada la gran similitud entre les estructures glucídiques descrites per la RNasa 1 sèrica i per l'endotelial, l'origen de la RNasa 1 sèrica sembla ser principalment endotelial. La RNasa 1 també s'ha avaluat per electroforesi bidimensional i s'ha establert una correlació entre el contingut d'àcid siàlic i el seu pI, fet que pot ajudar a la interpretació dels mapes bidimensionals d'altres glicoproteïnes. / Pancreatic adenocarcinoma has one of the highest mortality rates of all neoplasias and it has no specific markers. In this work, possible alterations in the glycan structures of human pancreatic ribonuclease (RNase 1) present in serum are investigated with the aim of determining its diagnostic utility. Serum and endothelial RNase 1 glycan structures have been described and an increase of biantennary structures with Fc in serum RNasen 1 from pancreatic cancer patients could be observed, what can be of diagnosis utility. Also, due to the high similarity between serum RNase 1 and endothelial RNase 1 glycan structures, it was concluded that endothelium can be the main producer of serum RNase 1. RNase 1 was also evaluated by two-dimensional electrophoresis and a correlation between the sialic acid content and the observed pI decrease could be establish, what may be very significant for understanding and interpreting two-dimensional maps from other glycoproteins.

El sistema TK/GCV es, problamente, la estrategia suicida mejor caracterizada hasta el momento. No obstante, se desconocen muchos aspectos relacionados con su mecanismo de acción. Con el objetivo de indentificar condicionantes de la respuesta TK/GCV, realizamos un estudio comparativo de la expresión de genes y de las vías de señalización que se activan en células sensibles y en células resistentes al tratamiento. Así, pudimos asociar la actividad de la quinasa Chk1, y la expresión de genes involucrados en el control del ciclo celular, con una mayor respuesta al sistema suicida. Así mismo, determinamos que la combinación de TK/GCV con el inhibidor de Chk1 UCN-01 produce un efecto antagónico en las células sensibles a TK/GCV. Por otro lado, la terapia combinada capaz de lisar las células e inducir muerte celular por fosforilación de GCV, en un único agente (ICOVIR11), resultó en una potenciación de sus efectos citotóxicos, permitiendo la compensación de la pérdida de potencia secundaria al uso de un promotor selectivo de tumor. Más aún, la expresión de TK como gen tardío de ICOVIR11,permitió la monitorización in vivo y de manera no invasiva, de la actividad TK y la replicación viral. / Although extensively characterized, the paradigmatic suicide system TK/GCV conceals the details of its ultimate mechanism of action. In order to shed some light on this issue, we conducted a series of experiments with resistant and sensitive cell lines, allowing us to identify cell cyclerelated genes that are deregulated in cells with induced resistance to TK/GCV. In addition, the association of Chk1 activation with a greater sensitivity to TK/GCV, pointed out the relevance of the cell cycle status at the moment of receiving the treatment, and its control in response to genotoxic insults. Treatment with a Chk1 inhibitor induced, in sensitive cells, an antagonistic effect on TK/GCV cytotoxicity. On the other hand, single-agent combination therapy of TK/GCV with adenoviral lysis resulted in enhanced cytotoxicity. In this setting the expression of TK as a late gene in an oncolytic adenovirus minimized the loss of potency associated to the conditioning of viral replication. On top of that, TK expression allowed for in vivo, real time, non-invasive monitoring of viral replication in mice, and was used to analyze the effects of treatment schedule on treatment outcome.