Spike timing-dependent plasticity (STDP) has been suggested as one of the key mechanism underlying learning and memory. Due to its importance, timing-dependent plasticity studies have been approached in the living human brain by means of non-invasive brain stimulation (NIBS) protocols such as paired associative stimulation (PAS). However, contrary to STDP studies at a cellular level, functional plasticity induction in the human brain implies the interaction among target cortical networks and investigates plasticity mechanisms at a systems level. This thesis comprises of two independent studies that aim at understanding the importance of considering broad cortical networks when predicting the outcome of timing-dependent associative plasticity induction in the human brain. In the first study we developed a new protocol (ipsilateral PAS (ipsiPAS)) that required timing- and regional-specific information transfer across hemispheres for the induction of timing-dependent plasticity within M1 (see chapter 3). In the second study, we tested the influence of individual brain structure, as measured with voxel-based cortical thickness, on a standard PAS protocol (see chapter 4). In summary, we observed that the near-synchronous associativity taking place within M1 is not the only determinant influencing the outcome of PAS protocols. Rather, the online interaction of the cortical networks integrating information during a PAS intervention determines the outcome of the pairing of inputs in M1.

For more than half a decade, lithium has been successfully used to treat bipolar disorder. Worldwide, it is considered the first-line mood stabilizer. Apart from its proven antimanic and prophylactic effects, considerable evidence also suggests an antisuicidal effect in affective disorders. Lithium is also effectively used to augment antidepressant drugs in the treatment of refractory major depressive episodes and prevent relapses in recurrent unipolar depression. In contrast to many psychiatric drugs, lithium has outlasted various pharmacotherapeutic ‘fashions’, and remains an indispensable element in contemporary psychopharmacology. Nevertheless, data from pharmacogenetic studies of lithium are comparatively sparse, and these studies are generally characterized by small sample sizes and varying definitions of response. Here, we present an international effort to elucidate the genetic underpinnings of lithium response in bipolar disorder. Following an initiative by the International Group for the Study of Lithium-Treated Patients (www.IGSLI.org) and the Unit on the Genetic Basis of Mood and Anxiety Disorders at the National Institute of Mental Health,lithium researchers from around the world have formed the Consortium on Lithium Genetics (www.ConLiGen.org) to establish the largest sample to date for genome-wide studies of lithium response in bipolar disorder, currently comprising more than 1,200 patients characterized for response to lithium treatment. A stringent phenotype definition of response is one of the hallmarks of this collaboration. ConLiGen invites all lithium researchers to join its efforts. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Hoch manganhaltige Eisenbasislegierungen sind bei Raumtemperatur austenitisch und antiferromagnetisch (afm). Dabei besteht die Besonderheit, dass sich durch Legierung die afm Übergangstemperatur (Néeltemperatur) so einstellen lässt, dass sie nahe Raumtemperatur liegt. FeMn-Basislegierungen zeigen in Abhängigkeit von der Zusammensetzung Transformation Induced Plasticity (TRIP) und/oder Twinning Induced Plasticity (TWIP), d.h. die niedrige Stapelfehlerenergie dieser Legierungen führt zu verformungsinduzierter, metastabiler Phasenbildung (TRIP) bzw. zur Bildung von Verformungszwillingen (TWIP) und dadurch zu außerordentlich hoher Duktilität bei gleichzeitig hoher Verfestigung. Darüber hinaus haben FeMn-Basislegierungen einen ausgeprägten Magnetovolumeneffekt und magnetoelastischen Effekt durch magnetische Ordnung. Daher sind die untersuchten FeMnNiCr-Basislegierungen auch prototypisch für afm Élinvarlegierungen. Da Élinvar jedoch für invariable Elastizität steht, bedingt eine Anwendung als temperaturkompensierte Konstantmodullegierungen die Glättung der ausgeprägten magnetischen Anomalien, die industriell noch in keiner Anwendung realisiert wurde. Der Vorteil dies für eine Anwendung zu erreichen, läge in der Unempfindlichkeit feinmechanischer Bauelemente, gegenüber magnetischen Feldern, die bei den industriell verfügbaren ferromagnetischen Élinvarlegierungen nicht gewährleistet ist. Mit Bezug zu feinmechanischen Schwingsystemen spielen dabei neben der Einstellung der magnetoelastischen Eigenschaften die Prozessierbarkeit, Kaltumformbarkeit und Festigkeit sowie deren wechselseitige Beeinflussung eine große Rolle. Die vorliegende Arbeit befasst sich daher mit der Anwendbarkeit der untersuchten FeMnNiCr-Legierungen. Dabei wurden grundlegende Untersuchungen zur Plastizität durchgeführt, die die mechanische Zwillingsbildung in diesen Legierungen charakterisiert und ein Modell der mechanischen Zwillingsbildung bei kleinen plastischen Dehnungen vorschlägt, das eine Abschätzung der Stapelfehlerenergie erlaubt. Die Untersuchung des Antiferromagnetismus umgeformter Proben zeigt das Auftreten thermoremanenter Magnetisierung (TRM), deren Größe mit dem Umformgrad der untersuchten Proben skaliert. Sie wird den durch Umformdefekte erzeugten unkompensierten Momenten in der afm Spinstruktur zugeschrieben. Diese werden durch eine magnetische Feldkühlung magnetisiert und koppeln durch Austauschwechselwirkung an die umgebende antiferromagnetische Matrix unterhalb der Néeltemperatur. Das komplexe thermomagnetische Verhalten der unkompensierten Momente wird experimentell beschrieben und phänomenologisch gedeutet. Die Weiterentwicklung und Bewertung technischer, ausscheidbarer FeMnNiCrBe- und FeMnNiCr(Ti, Al)-Legierungen wird mit Bezug zu den grundlegenden Untersuchungen dargestellt. Es wird gezeigt, dass die neu entwickelten ausscheidbaren FeMnNiCr(Ti, Al)-Legierungen eine vielversprechende Ausgangsbasis darstellen, afm Élinvarlegierungen technisch umzusetzen. / High manganese iron-base alloys are austenitic and antiferromagnetic (afm) at room temperature. By further alloying it is possible to tune the afm transition temperature (Néel temperature) near room temperature. FeMn-base alloys show extraordinary strain hardening as well as ductility because of Transformation Induced Plasticity (TRIP) and/or Twinning Induced Plasticty (TWIP), i.e. in dependence on composition the generally low stacking fault energy in these alloys allows for the mechanically induced formation of metastable phases (TRIP) or deformation twinning (TWIP). Furthermore, magnetic order causes distinct magnetovolume and magnetoelastic effects in these afm FeMn-base alloys. The investigated FeMnNiCr-base alloys are therefore prototypic for afm Élinvar alloys. However, as Élinvar is meant for invariant elasticity, an application as temperature compensated alloy with constant elastic modulus requires the smoothing of the pronounced magnetic anomalies, that is not industrially available yet. The advantage of afm Élinvar alloys in precision mechanics applications, would be their impassiveness with respect to magnetic fields that is not achievable by their ferromagnetic counterparts. For precision components like mechanic oscillators not only the tuning of the magnetoelastic properties but also the processing, cold formability and mechanical properties as well as their interplay have strong influence. Therefore this work addresses the applicability of the studied FeMnNiCr alloys. Elementary investigations on plasticity characterise the occurrence of TWIP in these alloys and propose a modell for deformation twinning at low plastic strains that allows for an estimation of the stacking fault energy. The investigations on the antiferromagnetism of deformed samples show the appearance of thermoremanent magnetisation (TRM). Its magnitude scales with the degree of deformation. The TRM is therefore attributed to uncompensated moments in the afm spin structure due to deformation induced defects. These are magnetised by a magnetic field cooling and couple to the afm matrix by exchange interaction below the Néel temperature. The complex thermomagnetic behaviour of the uncompensated moments is experimentally described and phenomenologically explained. The further development and assessment of engineering-grade pecipitable FeMnNiCrBe and FeMnNiCr(Ti, Al) alloys is presented in relation to the aforementioned elementary investigations. It is shown that the newly developped precipitable FeMnNiCr(Ti, Al) alloys are good candidates for afm Élinvar alloys in application.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Korngröße und der Gefügestabilität auf die zyklische Plastizität von mikro- und submikrokristallinem Nickel, hergestellt durch ECAP und PED, untersucht. Zur Gefügecharakterisierung kamen verschiedene elektronenmikroskopische und röntgenographische Methoden zum Einsatz. Die Untersuchungen zur Gefügestabilität zeigten, dass (i) die Stabilität der Korn- und Substruktur bei der zyklischen Verformung empfindlich vom Gefüge im Ausgangszustand abhängt, (ii) generell die Tendenz zur Umwandlung der vorhandenen Substruktur in eine universelle ermüdungstypische Substruktur besteht, diese Transformation jedoch durch die lokale Gefügebeschaffenheit be- bzw. verhindert sein kann und (iii) zur Erklärung des Entfestigungsverhaltens der ECAP-Materialien sowohl die Transformation der Substruktur als auch die Vergröberung der Kornstruktur berücksichtigt werden müssen. Auf der Basis der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit und unter Hinzunahme von Resultaten aus der Literatur lassen sich Schlussfolgerungen zum Einfluss der Korngröße auf die zyklische Plastizität in einem vier Größenordnungen umfassenden Korngrößenbereich ziehen. In grob- und feinkörnigem Nickel bilden sich bei der zyklischen Verformung ermüdungstypische Versetzungsstrukturen, deren Abmessungen kaum von der Korngröße abhängen. Der Versetzungslaufweg in diesen Materialien ist wesentlich kleiner als die Kornabmessungen. Dementsprechend besteht höchstens ein schwacher Einfluss der Korngröße auf das sich bei der Wechselverformung einstellende Spannungsniveau. Bei mikro- und submikrokristallinem Nickel, wo der Versetzungslaufweg in der Größenordung der Kornabmessungen liegt, wird ein deutlicher Umschlag bei der Versetzungsmusterbildung und dem zyklischen Verformungsverhalten beobachtet. In diesem Korngrößenbereich entstehen entweder qualitativ andere (D<DS1=5µm) oder keine Versetzungsstrukturen (D<DS2=1µm) und das Spannungsniveau steigt mit sinkender Korngröße entsprechend einer HALL-PETCH-Beziehung.

Spike timing-dependent plasticity (STDP) has been suggested as one of the key mechanism underlying learning and memory. Due to its importance, timing-dependent plasticity studies have been approached in the living human brain by means of non-invasive brain stimulation (NIBS) protocols such as paired associative stimulation (PAS). However, contrary to STDP studies at a cellular level, functional plasticity induction in the human brain implies the interaction among target cortical networks and investigates plasticity mechanisms at a systems level. This thesis comprises of two independent studies that aim at understanding the importance of considering broad cortical networks when predicting the outcome of timing-dependent associative plasticity induction in the human brain. In the first study we developed a new protocol (ipsilateral PAS (ipsiPAS)) that required timing- and regional-specific information transfer across hemispheres for the induction of timing-dependent plasticity within M1 (see chapter 3). In the second study, we tested the influence of individual brain structure, as measured with voxel-based cortical thickness, on a standard PAS protocol (see chapter 4). In summary, we observed that the near-synchronous associativity taking place within M1 is not the only determinant influencing the outcome of PAS protocols. Rather, the online interaction of the cortical networks integrating information during a PAS intervention determines the outcome of the pairing of inputs in M1.

The size reduction of transistors has been the main reason for a successful development of semiconductor integrated circuits over the last decades. Because of the physically limited downscaling of transistors, alternative technologies namely the information processing and nonvolatile resistive switches (also termed memristors) have come into focus. Memristors reveal a fast switching speed, long retention time, and stable endurance. Nonvolatile analog bipolar resistive switching with a considerable large On/Off ratio is reported in BiFeO3 (BFO)-based resistive switches. So far resistive switches are mainly applied in memory applications or logic operations. Given the excellent properties of BFO based memristors, the further exploration of functionalities for memristive devices is required. A new approach for hardware based cryptographic system was developed within the framework of this dissertation. By studying the power conversion efficiencies on BFO memristor at various harmonics, it has been shown that two sets of clearly distinguishable power ratios are achievable when the BFO memristor is set into high or into low resistance state. Thus, a BFO-based binary encoding system can be established. As an example the unrecoverable seizure information from encoded medical data suggests the proper functioning of the proposed encryption system. Aside from cryptographic functionality, the single pairing spike timing dependent plasticity (STDP) in BFO-based artificial synapses is demonstrated, which can be considered as the cornerstone for energy-efficient and fast hardware-based neuromorphic networks. In comparison to the biological driven realistic way, only single one pairing of pre- and postsynaptic spikes is applied to the BFO-based artificial synapse instead of 60-80 pairings. Thus, the learning time constant of STDP function can be reduced from 25 ms to 125 us. / In den letzten Jahrzehnten war die Größenreduktion von Transistoren einer der Hauptgründe für die Leistungssteigerung von integrierten Halbleiterschaltungen. Aufgrund des physikalisch beschränkten Skalierungspotentials, werden alternative Technologien für Halbleiterschaltungen entwickelt. Dazu zählen neuartige Widerstandsschalter, sogenannte Memristoren, welche wegen ihrer schnellen Schaltgeschwindigkeit, langen Speicherzeit und stabilen Haltbarkeit in den Fokus der Forschung gerückt sind. Das nichtflüchtige analoge bipolare Schalten des Widerstandwertes mit einem On/Off Verhältnis größer als 100 wurde in BiFeO 3 (BFO)-basierten Widerstands-schaltern beobachtet. Bisher wurden Widerstandsschalter hauptsächlich als Speicher oder in rekonfigurierbaren Logikschaltungen verwendet. Aufgrund der ausgezeichneten Eigenschaften von BFO-basierten Memristoren, ist die Untersuchung weiterer neuer Funktionalitäten vielversprechend. Als neuer Ansatz für ein Hardware-basiertes Kryptosystem wird in der vorliegenden Arbeit die Ausnutzung des Leistungsübertragungskoeffizienten in BFO Memristoren vorgeschlagen. Mit Hilfe der unterschiedlichen Oberschwingungen, welche von einem BFO Memristor im ON und OFF Zustand generiert werden, wurde ein Kryptosystem zum Kodieren binärer Daten entwickelt. Ein Test des Hardware-basierten Kryptosystems an Biodaten ergab, dass die kodierten Biodaten keine vorhersagbare Korrelation mehr enthielten. In der vorliegenden Arbeit wurden darüberhinaus BFO-basierte künstliche Synapsen mit einer Aktionspotentials-Intervall abhängigen Plastizität (STDP) für Einzelpulse entwickelt. Diese Einzelpuls-STDP legt den Grundstein für energieffiziente und schnelle neuromorphe Netzwerke mit künstlichen Synapsen. Im Vergleich zu biologischen Synapsen mit einer 60-80-Puls-STDP und einem Lernfenster auf der ms-Zeitskale, konnte das Lernfenster von BFO-basierten künstlichen Synapsen von 25 ms auf 125 μs reduziert werden. Solch ein schnelles Lernen ermöglicht auch die extreme Reduzierung des Leistungsverbrauchs in neuromorphen Netzwerken.

Calcium (Ca2+) ist ein in eukaryotischen Zellen allgegenwärtiger sekundärer Botenstoff. Durch Inositoltrisphosphat (IP3) ausgelöste Ca2+-Signale von IP3-Rezeptoren (IP3Rs) sind eines der universellsten Zell Signalübertragungssysteme. Ca2+ Signale sind fundamental stochastisch. Dennoch hat sich die Modellierung dieser Ca2+-Signale bisher stark auf deterministische Ansätze mit gewöhnlichen Differentialgleichungen gestützt. Diese wurden als Ratengleichungen etabliert und beruhen auf räumlich gemitteltem Ca2+ Werten. Diese Ansätze vernachlässigen Rauschen und Zufall. In dieser Dissertation präsentieren wir ein stochastisches Modell zur Erzeugung von Ca2+ Spikes in Form einer linearen Zustands-Kette. Die Anzahl offener Cluster ist die Zustandsvariable und Erholung von negativem Feedback wird berücksichtigt. Wir identifizieren einen Ca2+ Spike mit dem ersten Erreichen eines kritischen Zustands und sein Interspike Intervall mit der first-passage time (FPT) zu diesem Zustand. Dafür entwickeln wir einen allgemeinen mathematischen Rahmen zur analytischen Berechnung von FPTs auf solch einer Kette. Wir finden z.B. einen allgemein verringerten CV, der ein deutliches Minimum in Abhängigkeit der Zustandskettenlänge N aufweist. Dies nennen wir resonante Länge. Danach ergänzen wir positives Feedback und wenden das Modell auf verschiedene Zelltypen an. Es erfasst alle verfügbaren allgemeinen Beobachtungen zu Ca2+ Signalvorgängen. Es erlaubt uns Einblicke in den Zusammenhang von Agonistenstärke und Puffraten. Auch werden einzelne Ca2+ Spikes in Purkinje Neuronen, welche eine Rolle für Lernen und Erinnerung spielen, als stochastisches reaction-diffusion Model in einer 3D Dornenfortsatz Geometrie modelliert. Ataxia, eine Krankheit, die zum Verlust der Feinmotorik führt, wird auf defekte IP3R zurückgeführt, die abnormale Ca2+ Spikes erzeugen. Dieser Zustand wird ebenfalls untersucht und es wird ein Weg zur Wiederherstellung normaler Ca2+ Spikes vorgeschlagen. / Calcium (Ca2+) is a ubiquitous 2nd messenger molecule in all eukaryotic cells. Inositol trisphosphate (IP3)-induced Ca2+ signalling via IP3 receptors (IP3Rs) is one of the most universal signalling systems used by cells to transmit information. Ca2+ signalling is noisy and a fundamentally stochastic system. Yet, modelling of IP3-induced Ca2+ signalling has relied heavily on deterministic approaches with ordinary differential equations in the past, established as rate equations using spatially averaged Ca2+. These approaches neglect the defining features of Ca2+ signalling, noise and fluctuations. In this thesis, we propose a stochastic model of Ca2+ spike generation in terms of a linear state chain with the number of open clusters as its state variable, also including recovery from negative feedback. We identify a Ca2+ spike with reaching a critical state for the first time, and its interspike interval with the first passage time to that state. To this end, a general mathematical framework for analytically computing first-passage times of such a linear chain is developed first. A substantially reduced CV with a pronounced minimum, dependent on the chain length N, termed resonant length, are found. Positive feedback is then included into the model, and it is applied directly to various cell types. The model is fundamentally stochastic and successfully captures all available general observations on Ca2+ signalling. Also, we specifically study single Ca2+ spikes in spines of Purkinje neurons, assumed to be important for motor learning and memory, using MCell to simulate a reaction-diffusion system in a complex 3D Purkinje spine geometry. The model successfully reproduces experimentally findings on properties of Ca2+ spikes. Ataxia, a pathological condition resulting in, e.g., a loss of fine motor control, assumed to be caused by malfunctioning IP3Rs, is modelled and a possible way of recovery is suggested.

Sehnen übertragen die Muskelkräfte und ihre Eigenschaften beeinflussen unsere Bewegungsleistungen. Infolge mechanischer Belastungen adaptieren Sehnen. Die Effekte spezifischer Parameter des mechanischen Dehnungsstimulus sowie allgemeiner Belastungsbedingungen auf die Anpassung sind bisher ungeklärt und sollen durch die vorliegende Arbeit beleuchtet werden. Das adaptive Potential wurde durch einen Vergleich der Sehneneigenschaften zwischen beiden Beinen, in Bezug auf seitenabhängige Belastungen, experimentell untersucht. Um den Effekt verschiedener interventionsinduzierter Belastungen auf die Anpassung zu bestimmen, wurde ein systematischer Review nebst Metaanalyse durchgeführt. Der Einfluss spezifischer Parameter des Dehnungsstimulus (Rate und Dauer) wurde mittels zweier Trainingsinterventionen untersucht. Der Vergleich zwischen den Achillessehneneigenschaften des dominanten und nicht dominanten Beins zeigte einen signifikanten Unterschied des Young''s Modulus (Materialeigenschaften), mutmaßlich eine Folge seitenabhängiger Alltagsbelastungen. Die Metaanalyse ermittelte hohe Effektgrößen auf die mechanischen und Materialeigenschaften sowie eine niedrige Effektgröße auf die Morphologie, mit einem signifikanten Einfluss der unterschiedlichen Belastungen. Die beiden Interventionen belegten, dass eine hohe Rate der Dehnung und eine lange Dauer keinen übergeordneten Stimulus zur Sehnenanpassung im Vergleich zu einer hohen Magnitude und niedrigen Frequenz darstellen. Die Ergebnisse zeigen, dass Materialeigenschaften sensitiver gegenüber Belastungsänderungen sind und im Vergleich zur Morphologie zeitiger adaptieren. Die Interventionsresultate lassen den Schluss zu, dass eine hohe Dehnungsmagnitude, eine adäquate Dauer und repetitive Belastung essentiell für einen effektiven Stimulus sind. Die Ergebnisse liefern wichtige Erkenntnisse bezüglich einer Verbesserung von Sehneneigenschaften im Kontext der athletischen Leistung sowie Verletzungsprävention und -rehabilitation. / Tendons transmit the force exerted by a muscle and their properties influence human locomotor performance. Furthermore, tendons adapt to mechanical loading. The effect of specific parameters of the mechanical strain stimulus as well as general loading conditions on tendon adaptation is not completely understood and, therefore, the focus of research in the present thesis. Adaptive responses were investigated by means of a comparison of tendon properties between both legs to assess the effect of side-dependent loading pattern. A systematic review and meta-analysis was applied to examine the influence of various intervention-induced loading conditions on the magnitude of adaption. To investigate specific parameters of the mechanical strain stimulus (rate and duration), two controlled exercise interventions were conducted. The comparison of the Achilles tendon properties between the non-dominant and dominant leg revealed a significant difference of the Young''s modulus (i.e. material properties), likely a result of side-dependent daily loading pattern. The meta-analysis revealed high intervention effect sizes on the tendon mechanical and material properties and a low effect size on the morphology, with a notable effect of the various loading conditions. The two exercise interventions showed that a higher rate of strain and longer duration did not provide a superimposed effect for tendon adaptation compared to high magnitude and low frequency. The findings indicate that the material properties seem to be more sensitive and quicker in response to changes in the loading conditions compared to the morphological properties. The results of the two interventions suggest that a high strain magnitude, an appropriate strain duration and repetitive loading are essential for an effective stimulus. These findings provide valuable information with regard to the improvement of tendon properties in the context of athletic performance as well as injury prevention and rehabilitation.

The most common tool to predict future changes in species range are species distribution models. These models do, however, often underestimate potential future habitat, as they do not account for phenotypic plasticity and local adaptation, although being the most important processes in the response of tree populations to rapid climate change. Here, we quantify the difference in the predictions of future range for Norway spruce, by (i) deriving a classic, occurrence-based species distribution model (OccurrenceSDM), and (ii) analysing the variation in juvenile tree height and translating this to species occurrence (TraitSDM). Making use of 32 site locations of the most comprehensive European trial series that includes 1,100 provenances of Norway spruce originating from its natural and further beyond from its largely extended, artificial distribution, we fit a universal response function to quantify growth as a function of site and provenance climate. Both the OccurrenceSDM and TraitSDM show a substantial retreat towards the northern latitudes and higher elevations (−55 and −43%, respectively, by the 2080s). However, thanks to the species’ particularly high phenotypic plasticity in juvenile height growth, the decline is delayed. The TraitSDM identifies increasing summer heat paired with decreasing water availability as the main climatic variable that restricts growth, while a prolonged frost-free period enables a longer period of active growth and therefore increasing growth potential within the restricted, remaining area. Clear signals of local adaptation to climatic clines spanning the entire range are barely detectable, as they are disguised by a latitudinal cline. This cline strongly reflects population differentiation for the Baltic domain, but fails to capture the high phenotypic variation associated to the geographic heterogeneity in the Central European mountain ranges paired with the species history of postglacial migration. Still the model is used to provide recommendations of optimal provenance choice for future climate conditions. In essence, assisted migration may not decrease the predicted range decline of Norway spruce, but may help to capitalize on potential opportunities for increased growth associated with warmer climates.

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