Contexte : Il est établi que les traitements hormonaux de la ménopause à base d’estroprogestatifs augmentent le risque de cancer du sein, mais ce risque pourrait varier selon les types de progestatifs utilisés. Par ailleurs, le rôle des traitements à base de progestatifs seuls dans le cancer du sein a été peu étudié. Du fait des particularités françaises dans la prescription de ces traitements, nous avons analysé le risque de cancer du sein en fonction des types de traitement hormonaux prescrits chez les femmes en France.Le surpoids et l’obésité sont associés à une diminution du risque de cancer du sein en préménopause, mais augmentent le risque en période post-ménopausique. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas complètement élucidés et des questions restent en suspens quant au rôle du gain de poids à différentes périodes de la vie. Méthodes : Ce travail porte sur les données d’une étude cas-témoins réalisée en population générale en France, incluant 1232 cas et 1317 témoins recrutés chez les femmes des deux départements d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or, entre 2005 et 2007. Des informations détaillées sur l'utilisation des traitements hormonaux, sur le poids à différentes périodes de la vie et sur diverses caractéristiques reproductives et médicales ont été obtenues au cours d'entretiens en face-à-face. Les odds ratios et intervalles de confiance à 95% après ajustement sur les facteurs de risque du cancer du sein ont été calculés à l’aide de modèles de régression logistique. Des analyses de trajectoires d’indice de masse corporelle entre l’âge de 20 ans et l’âge au moment du diagnostic ont été pratiquées.Résultats : Le risque de cancer du sein était augmenté chez les utilisatrices de progestatifs de synthèse combinés ou non avec un estrogène. Ce risque était restreint à la prise récente du traitement hormonal et augmentait avec la durée d’utilisation. A l’inverse, les traitements à base de progestérone naturelle n’étaient pas associés à une augmentation du risque de cancer du sein. Chez les femmes non ménopausées, un IMC élevé et un gain de poids antérieur étaient associés à une diminution du risque de cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, seul un gain de poids dans la période précédant la ménopause (entre 40 et 50 ans) était associé à une augmentation du risque de cancer du sein. Cette association était plus marquée chez les femmes maigres à 20 ans (IMC≤ 18,5 kg/m²), ou chez les femmes plus âgées. Conclusion : Ce travail confirme d’une part les effets cancérogènes des traitements hormonaux à base de progestatifs de synthèse, et d’autre part l’absence d’effet délétère de la progestérone naturelle sur le risque de cancer du sein. L’utilisation de progestérone naturelle doit toutefois être évaluée au regard des bénéfices et des risques qu’elle peut entraîner. Nous avons également pu préciser les relations existant entre le gain de poids et le risque de cancer du sein, et suggéré qu’un gain de poids pendant la période précédant la ménopause pouvait être plus favorable à la survenue de cancer du sein en post-ménopause. / Background: There is evidence that menopausal combined estrogen-progestagen therapy increases the risk of breast cancer, but the risk may vary depending on the types of progestagen used. Moreover, the role of progestagen-only therapy in breast cancer has been little studied. Because of French specificities in prescribing these treatments, we analyzed the risk of breast cancer based on these different types of hormone treatment prescribed among women in France.Overweight and obesity are associated with a reduced risk of premenopausal breast cancer, but increase the risk in postmenopausal period. The underlying mechanisms are not fully understood, and questions remain about the role of weight gain in different periods of life.Methods: This work relates on data from a case-control study in the general population in France, including 1232 cases and 1317 controls recruited among women in two departments of Ille-et-Vilaine and Côte d'Or, between 2005 and 2007. Detailed information on hormonal treatments use, on weight at different periods of life and various reproductive and medical characteristics were obtained during a face-to-face interview. Odds ratios and 95% confidence intervals after adjustment for breast cancer risk factors were calculated using logistic regression models. Analyzes of BMI trajectories between the age of 20 and the age at diagnosis were performed.Results: The risk of breast cancer was increased in users of synthetic progestagen combined or not combined with an estrogen. This risk was restricted to the recent use of the hormone treatment and increased with the duration of use. Conversely, the natural progesterone based treatment was not associated with an increased risk of breast cancer.In premenopausal women, higher BMI and a previous weight gain were associated with a decreased risk of breast cancer. In postmenopausal women, only weight gain in the period preceding the menopause (40 to 50 years) was associated with an increased risk of breast cancer. This association was stronger among women who were lean women at the age of 20 (IMC≤ 18.5 kg / m²), or in older women.Conclusion: This study confirms the carcinogenic effects of hormonal treatments with synthetic progestagen, and the absence of deleterious effects of natural progesterone on breast cancer risk. However, the use of natural progesterone must be evaluated according to the benefits and risks that may result. We could also clarify the relationship between weight gain and the risk of breast cancer, and suggested that weight gain during the period before menopause could be more favorable to the occurrence of breast cancer in post-menopausal .

La multichimiorésistance est caractérisée par une résistance simultanée à des agents chimiothérapeutiques de structures diverses, induite notamment par l'efflux des substances actives hors des cellules. Les transporteurs ABC (ATP-Binding Cassette) sont des protéines transmembranaires impliquées dans cet efflux et qui participent à l'échec du traitement de certains cancers. Par ailleurs, ce mécanisme d'efflux a également été évoqué dans le cadre de la résistance de certains microorganismes aux antimicrobiens. Dans cette étude, nous avons conçu et synthétisé des dérivés susceptibles d'inhiber certains transporteurs ABC, en particulier, la glycoprotéine-P (Pgp) impliquée dans la multichimiorésistance des tumeurs humaines, et CpABC3, rencontré chez le parasite Cryptosporidium parvum. Dans un premier temps, nous avons synthétisé trois dérivés de type 4-alkyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one, hétérocycles destinés à se fixer sur le site à ATP des transporteurs ABC. L'activité de ces composés a été évaluée vis-à-vis d'un fragment recombinant (H6-NBD1) de CpABC3, et un de ceux-ci a montré une liaison (faible) à ce fragment. Nous avons ensuite préparé dix-sept dérivés bivalents susceptibles d'inhiber la Pgp, constitués d'une molécule d'adénine (ciblant le site à ATP) reliée à la progestérone (ciblant le site aux stéroïdes) par un bras de géométrie variable. Ces dérivés ont été testés sur des lignées cellulaires K562/R7 surexprimant la Pgp, et un de ceux-ci a montré une activité supérieure à celle de la progestérone. Enfin, nous avons mis au point une synthèse de chaînes de type oligocyclohexylidène, qui sont de bons candidats pour constituer des bras espaceurs rigides

La progression du cancer du sein repose principalement sur la signalisation des œstrogènes et de la progestérone, et les traitements modulant l’action des œstrogènes ont amélioré la survie des patientes atteintes d’un cancer à récepteurs œstrogéniques (ERα). Des études récentes convergent sur le concept selon lequel, dans les cancers du sein ER+, PR (Progesterone Receptor) peut inhiber les fonctions favorisant la croissance induite par l'œstrogène en reprogrammant directement la liaison d'ERα sur de nouveaux gènes cibles. Les données cliniques montrent que cette signature génique est associée à un bon pronostic dans une cohorte de 1.959 patientes atteintes de cancer du sein et qu’un agoniste de la progestérone améliore l'activité antiproliférative des thérapies anti-oestrogéniques1. Ainsi, ces données démontrent qu’ER n’est pas le seul acteur de la tumorigénèse mammaire et qu'il existe une interférence fonctionnelle entre ces deux voies hormonales, soulignant le besoin d’une meilleure compréhension de la signalisation de PR. D’un point de vue mécanistique, l’activité de PR est étroitement liée à l’interaction avec les nucléosomes. En effet, PR fonctionne comme un facteur « pionnier » et se lie à la chromatine au sein de complexes protéiques, régulant son activité transcriptionnelle. Sans progestérone, PR forme un complexe répressif associé à des enzymes modificatrices de la chromatine comme LSD1, HDAC1/2 et la protéine de l'hétérochromatine HP1γ2. En réponse au traitement hormonal, ce complexe est déplacé, ce qui permet de recruter des coactivateurs et des cofacteurs associés, qui modifient la structure de la chromatine locale et entraînent l'activation ou la répression des gènes cibles de PR. Nous avons identifié un nouveau régulateur de la signalisation de la progestérone, l'arginine méthyltransférase PRMT1, enzyme souvent surexprimée dans les cancers mammaires3,4. Par diverses approches in vitro et in vivo, nous avons montré une interaction directe entre PR et PRMT1, dans le noyau des cellules tumorales mammaires, et à la fois en absence d’hormone et après 1h de stimulation à la progestérone. De plus, PRMT1 apparaît comme un nouveau membre du complexe répressif sur la chromatine, associé à PR et à ses partenaires, dans un sous-ensemble de gènes inductibles par la progestérone. Nos résultats indiquent également que l’expression de PRMT1 affecte l’activité transcriptionnelle de PR et que son inhibition perturbe l’activation rapide de la voie de la protéine kinase après une stimulation progestative. Nous montrons pour la première fois que PR est méthylé sur un résidu arginine, conservé parmi les récepteurs nucléaires (R637), localisé dans son domaine de liaison à l'ADN. La production d’un anticorps dirigé contre la forme méthylée de PR nous a permis de préciser qu’elle se localisait dans le noyau des cellules et n’était retrouvée qu’après traitement progestatif. En outre, la mutation de R637 de PR entraine une diminution de l’expression d'un sous-ensemble de cibles de PR, ce qui entraine un retard de croissance cellulaire. En conclusion, ces résultats confirment l'implication de PRMT1 et de son activité méthyltransférase dans la signalisation de PR et plus particulièrement dans son activité transcriptionnelle. Nous démontrons donc que la méthylation sur résidus d'arginine est un nouveau mécanisme de contrôle lors de la réponse à la progestérone dans les cellules tumorales mammaires / Breast cancer progression is mainly driven by estrogen and progesterone signalling and therapies modulating oestrogen‘s action have improved the survival of ER+ cancer patients. As progesterone receptor (PR) is an ER target gene, its expression in breast cancer was considered as a predictive marker of ER functionality. However, recent studies are converging on the concept that PR can directly affect ER functions in breast cancer cells1. Activated PR can redirect ER to novel chromatin binding sites associated with cell differentiation and apoptosis, leading to a potential improvement of the tumour response to anti-oestrogen therapies. In considering the differential effects of progesterone in breast cancer, it is important to define the variable might influence progesterone pathway and the downstream mediators involved in this signalling. Recently, Beato and al reported that, in breast cancer cells, the unliganded form of PR (non-activated with progesterone) bind to genomic sites and target a repressive complex containing enzyme modifying chromatin as the demethylase LSD1 or the Heterochromatin Protein 1 (HP1γ)2. Under hormonal treatment, this complex is displaced, which makes it possible to recruit coactivators and associated cofactors, which modify the structure of the local chromatin and cause the activation or repression of the target genes of PR. In addition, cellular response to progesterone is also regulated by receptor post-translational modifications that may affect its stability, its subcellular localization and its interactions with regulators. In our study, we demonstrated for the first time that PR is methylated on arginine residues, by the arginine methyltransferase PRMT1. We identified as target the arginine 637 (R637), a conserved arginine among nuclear receptor superfamily, located in the DNA-binding domain of the receptor. By in vitro and in vivo approaches, we are studying the impact of PRMT1 on PR signalling pathways. In T47D breast cancer cells, we demonstrated that PR interacts with PRMT1, mainly in the nucleus. Of interest, PRMT1 interacts with PR in the nucleus in absence of hormone stimulation and it appears as a new member of the repressive complex on a subset of progesterone inducible genes. Our results also indicate that PRMT1 expression affects PR transcriptional activity and PRMT1 knockdown disrupts the rapid activation of protein kinase pathway after progestin stimulation. The production of an antibody directed against the methylated form of PR allowed us to specify that methylated-PR is localized in the nucleus of cells and was found only after progesterone treatment. Furthermore, PRMT1 depletion and mutation of R637 resulted in an inhibition of a subset of PR-regulated genes which led to retarded cell growth.Our data reveal the impact of PRMT1 expression on PR pathways and provide evidence for the asymmetric arginine dimethylation of PR. We therefore demonstrate that methylation on arginine residues could be a novel control mechanism in the response to progesterone in mammary tumor cells

L'utérus est un organe hautement dynamique, qui subit des changements morphologiques durant le cycle œstral sous l'influence des hormones sexuelles. Ces adaptations sont essentielles à l’homéostasie utérine et résultent d’une régulation minutieuse de la prolifération, de la différenciation et de la survie cellulaire par de nombreuses voies de signalisation. Nous avons émis l'hypothèse que la voie Hippo est impliquée dans l'homéostasie utérine chez l’espèce bovine, et nous avons tenté de déterminer les variations de ses constituants. Des biopsies de l'endomètre et des échantillons de sang ont été obtenus aux jours 0, 3 et 10 du cycle chez 14 vaches. Les concentrations sanguines de progestérone et d’œstrogène ont confirmé la progression du cycle œstral chez cinq vaches. Des analyses immunohistochimiques, Western Blot et RT-PCR ont été réalisées sur les biopsies afin d’évaluer la variation des composantes de la voie Hippo et de ses gènes cibles. Nous avons démontré la présence de YAP et de TAZ dans l'endomètre bovin à tous les moments du cycle œstral. Elles présentaient une expression cytoplasmique dans l'épithélium glandulaire, et présentaient une expression nucléaire dans le stroma à J0 et J10 et dans l'épithélium luminal à J3. Nous avons également noté une tendance à l'augmentation des concentrations de la forme phosphorylée de YAP au jour 3 du cycle œstral par rapport aux jours 0 et 10. Cette augmentation a été corrélée à une diminution de l'expression du gène CTGF au jour 3 par rapport aux autres jours du cycle œstral. En conclusion, nous avons démontré que la voie Hippo est exprimée différentiellement dans l'utérus bovin au cours du cycle œstral. / The uterus is a highly dynamic organ that changes morphologically under the influence of sexual hormones during the estrous cycle. These adaptations are essential for the proper function of the uterus and are due to the careful regulation of cell proliferation, differentiation, and apoptosis by numerous signaling pathways. We hypothesized that the Hippo pathway is implicated in uterine homeostasis in cattle, and we aimed to determine the variation of its canonical constituents during the bovine cycle. Endometrial biopsies and blood samples were obtained on days 0, 3, and 10 of the cycle in 14 cows. Progesterone and estrogens blood concentrations were measured and confirmed the status of the oestrus cycle in five cows. Immunohistochemistry, western blot, and RT-PCR were then performed on their endometrial biopsies to evaluate the Hippo components and targeted genes. Our results showed the presence of YAP and TAZ in the bovine endometrium at all time point. Both proteins displayed cytoplasmic expression in the glandular epithelium while exhibiting nuclear expression in the stroma on D0 and D10 and in the luminal epithelium on D3. We also noted a tendency for an increased amount of phosphorylated YAP during day 3 of the estrous cycle compared to days 0 and 10. It was correlated with a decreased expression of CTGF (Hippo target gene) on day 3 compared to the other day of the cycle. In conclusion, we can confirm that Hippo is differentially expressed in the bovine uterus during the estrous cycle.

La multichimiorésistance est caractérisée par une résistance simultanée à des agents chimiothérapeutiques de structures diverses, induite notamment par l’efflux des substances actives hors des cellules. Les transporteurs ABC (ATP-Binding Cassette) sont des protéines transmembranaires impliquées dans cet efflux et qui participent à l’échec du traitement de certains cancers. Par ailleurs, ce mécanisme d’efflux a également été évoqué dans le cadre de la résistance de certains microorganismes aux antimicrobiens. Dans cette étude, nous avons conçu et synthétisé des dérivés susceptibles d’inhiber certains transporteurs ABC, en particulier, la glycoprotéine-P (Pgp) impliquée dans la multichimiorésistance des tumeurs humaines, et CpABC3, rencontré chez le parasite Cryptosporidium parvum. Dans un premier temps, nous avons synthétisé trois dérivés de type 4-alkyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one, hétérocycles destinés à se fixer sur le site à ATP des transporteurs ABC. L’activité de ces composés a été évaluée vis-à-vis d’un fragment recombinant (H6-NBD1) de CpABC3, et un de ceux-ci a montré une liaison (faible) à ce fragment. Nous avons ensuite préparé dix-sept dérivés bivalents susceptibles d’inhiber la Pgp, constitués d’une molécule d’adénine (ciblant le site à ATP) reliée à la progestérone (ciblant le site aux stéroïdes) par un bras de géométrie variable. Ces dérivés ont été testés sur des lignées cellulaires K562/R7 surexprimant la Pgp, et un de ceux-ci a montré une activité supérieure à celle de la progestérone. Enfin, nous avons mis au point une synthèse de chaînes de type oligocyclohexylidène, qui sont de bons candidats pour constituer des bras espaceurs rigides / Multi-drug resistance (MDR) is characterized by a simultaneous resistance to a wide range of structurally unrelated chemotherapeutic agents, partly caused by the efflux of active compounds out of the cell. ABC transporters (ATP-Binding Cassette) are transmembrane proteins implicated in this efflux, and thus, they contribute to the failure of some cancer treatments. Furthermore, this mechanism was evoked in some microorganism resistances to antimicrobial agents. In this study, we designed and synthesized potential inhibitors of ABC transporters, especially P-glycoprotein (Pgp) implicated in human tumors multi-drug resistance, and CpABC3, a transporter found in a human parasite, Cryptosporidium parvum. First, we synthesized three 4-alkyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one derivatives, targeting ATP-binding site of ABC transporters. Their biological activities were evaluated toward a recombinant fragment of the CpABC3 transporter (H6-NBD1 fragment). One of these compounds showed a weak-binding to this fragment. Next, we prepared seventeen progesterone-adenine hybrids as potential bivalent ligands which may bind simultaneously to the ATP-binding site and the steroid-binding region. We chose to synthesize derivatives with rather short-length linkers with different conformational flexibilities. These bivalent compounds were tested on K562/R7 human leukemic cells overexpressing Pgp. One of them has showed a better activity than progesterone. Finally, we optimized the synthesis of oligocyclohexylidene chains, which are good candidates to constitute rigid linkers

Première cause de décès par cancer chez la femme, le cancer du sein développe souvent une résistance à la chimiothérapie pouvant impliquer des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette). Ils transportent les médicaments hors de la cellule et diminuent leur efficacité thérapeutique. Nous nous sommes intéressés à la protéine ABCC11 ou MRP8 (Multidrug Resistance Protein 8), exprimée dans le sein et responsable de l’efflux de certains anticancéreux (5FdUMP et méthotrexate). Nous avons démontré que l’expression d’ABCC11 était dépendante des voies de signalisation impliquant ER (Récepteur aux œstrogènes) ou PR (Récepteurs à la Progestérone). De plus, le tamoxifène (antagoniste d’ER) et la dexaméthasone (activateur de PR), utilisés en association avec la chimiothérapie, induisent l’expression d’ABCC11 et influenceraient négativement la réponse aux traitements anticancéreux à base de substrats d’ABCC11. L’expression d’ABCC11 a été positivement corrélée à celles d’ER et PR dans des cancers du sein. En parallèle, nous avons généré 2 modèles in silico en conformation ouverte vers l’intracellulaire ou vers l’extracellulaire et identifier des acides aminés potentiellement critiques dans l’architecture de la protéine ainsi que dans la liaison avec certains substrats (5FdUMP et GMPc). Nous avons également généré les outils moléculaires permettant l’étude de l’impact de 13 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) non synonymes d’ABCC11. En raison d’une instabilité des lignées cellulaires, l’étude n’a pu être menée à son terme. Notre travail a ainsi contribué à une meilleure caractérisation d’ABCC11 et souligne sa potentielle valeur pronostic et prédictive dans le traitement du cancer du sein. / Leading cause of woman death by cancer, breast cancer can unfortunately develops chemotherapy resistance involving ABC (ATP Binding Cassette) transporters. They transport drugs out of cells and decrease their therapeutic efficiency. We studied one ABCC sub-family member: ABCC11 or MRP8 (Multidrug Resistance Protein 8), expressed in breast and responsible for anticancer agent efflux (5FdUMP and methotrexate). We have demonstrated that ABCC11 expression was associated with ER (Estrogen Receptor) and PR (Progesterone Receptor) signaling pathways. Furthermore, tamoxifen (ER antagonist) and dexamethasone (PR activator), used in association with chemotherapy, increased ABCC11 expression and would negatively influence the response of ABCC11 substrate based anticancer treatments. Moreover, ABCC11 expression was positively correlated to ER and PR expression in breast cancer. In parallel, we have generated two in silico models obtained by homology. They represent two different spatial conformations: intracellular-facing (ready to bind substrate) or extracellular-facing (ready to release substrate). This has allowed us to identify amino acid residues potentially essential for the protein architecture and for substrate binding (5FdUMP and cGMP). In order to analyze SNP (Single Nucleotide Polymorphism) impact on ABCC11 expression and function, we generated vectors coding a wild-type or a mutated ABCC11 with 13 nonsynonymous SNPs. But, we did not succeed to create stable expressing cell lines to make a complete study of those SNPs. In conclusion, our work led to ABCC11 better characterization and underlined its putative prognostic and predictive value in breast cancer treatment.

Les glandes salivaires sont des glandes mixtes : la salive (produit exocrine) estimpliquée dans le maintien de l'homéostasie buccale alors que les secrétions endocrines (ex :facteurs de croissance) ont un rôle physiologique (gamétogénèse, ostéogenèse,hypertension...) Chez les mammifères, elles affichent un dimorphisme sexuel qui laisseentrevoir une sensibilité éventuelle à des xeno-hormones.Ce mémoire présente l'action de la génistéine (phyto-oestrogène) et/ou de la vinclozoline(anti-androgène) sur la glande submandibulaire (SM) de rat lors d'une exposition précoce viala mère (gestation-lactation) et lors d'une exposition pendant la période de croissance (dusevrage à l'âge adulte). Les glandes SM, prélevées au stade immature et jeune adulte, ont faitl'objet d'une analyse histologique et d'une étude de marqueurs moléculaire des fonctionsendocrines et exocrines associées aux processus gustatifs. L'exposition précoce ralenti ledéveloppement de la glande SM et augmente sélectivement la préférence au sucré des malesimmatures mais pas des adultes ; l'analyse moléculaire révèle une action sélective sur lesfonctions exocrines corrélée à celle sur les préférences, ainsi qu'une action sur les fonctionsendocrines (facteurs de croissances) qui s'inverse avec l'âge. L'exposition à partir du sevrageperturbe seulement les mâles qui présentent des altérations des structures sécrétrices coupléesà des modifications d'expression des récepteurs hormonaux et facteurs de croissance, maisaussi au taux sérique de l'EGF.Cette étude identifie la glande submandibulaire comme cible de perturbateurs endocriniens etpose la question des conséquences physiologiques à terme

Les glandes salivaires sont des glandes mixtes : la salive (produit exocrine) estimpliquée dans le maintien de l’homéostasie buccale alors que les secrétions endocrines (ex :facteurs de croissance) ont un rôle physiologique (gamétogénèse, ostéogenèse,hypertension…) Chez les mammifères, elles affichent un dimorphisme sexuel qui laisseentrevoir une sensibilité éventuelle à des xeno-hormones.Ce mémoire présente l’action de la génistéine (phyto-oestrogène) et/ou de la vinclozoline(anti-androgène) sur la glande submandibulaire (SM) de rat lors d’une exposition précoce viala mère (gestation-lactation) et lors d’une exposition pendant la période de croissance (dusevrage à l’âge adulte). Les glandes SM, prélevées au stade immature et jeune adulte, ont faitl’objet d’une analyse histologique et d’une étude de marqueurs moléculaire des fonctionsendocrines et exocrines associées aux processus gustatifs. L’exposition précoce ralenti ledéveloppement de la glande SM et augmente sélectivement la préférence au sucré des malesimmatures mais pas des adultes ; l’analyse moléculaire révèle une action sélective sur lesfonctions exocrines corrélée à celle sur les préférences, ainsi qu’une action sur les fonctionsendocrines (facteurs de croissances) qui s’inverse avec l’âge. L’exposition à partir du sevrageperturbe seulement les mâles qui présentent des altérations des structures sécrétrices coupléesà des modifications d’expression des récepteurs hormonaux et facteurs de croissance, maisaussi au taux sérique de l’EGF.Cette étude identifie la glande submandibulaire comme cible de perturbateurs endocriniens etpose la question des conséquences physiologiques à terme / The salivary glands are mixed glands: saliva (exocrine product) is involved inmaintaining oral homeostasis whereas endocrine secretions (eg growth factors) have aphysiological role (gametogenesis, osteogenesis, hypertension ..). In mammals, they displaysexual dimorphism suggesting a possible susceptibility to xeno-hormones.This manuscript presents the action of genistein (phytoestrogen) and/or vinclozolin (antiandrogenic)on the submandibular gland (SM) rats when performing an early exposure via themother (pregnancy, lactation) or an exposure during the growth period (from weaning toadulthood). The SM glands, collected at immature and young adult ages, have been analyzedaccording histological aspect and expression of molecular markers of endocrine and exocrinefunctions associated with gustatory process. The early exposure disrupted the development ofthe SM gland and selectively increases the sweet preference in immature males but not inadults; molecular analysis reveals a selective action on exocrine functions related to the sweetpreferences and also an action on endocrine functions (growth factors) which reverses withage. Exposure from weaning disrupts only the male salivary glands with alterations insecretory structures coupled with changes in expression of both, sex-hormone receptors andgrowth factors, but also in serum EGF.This study identifies the submandibular gland as a target for endocrine disruptors and raisesthe question of the further physiological consequences

Contexte : Les parabènes sont des substances antibactériennes et antifongiques utilisées comme conservateurs dans de nombreux produits d’usage courant (cosmétiques, soins personnels, pharmaceutiques et alimentaires). Des études in vitro et in vivo ont signalé les effets de perturbation endocrinienne des parabènes, soulevant des inquiétudes quant à leurs risques potentiels pour la santé humaine. Objectif : Évaluer l’association entre les concentrations urinaires de parabènes et les concentrations sériques d’hormones de la reproduction (estradiol, progestérone, hormone folliculostimulante et hormone lutéinisante) chez les jeunes filles de la population générale canadienne. Méthodes: Les données de l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé (2014 – 2015) concernant les filles âgées entre 6 et 17 ans ont été utilisées pour cette étude. L’association entre les concentrations urinaires de parabènes et des hormones a été analysée par régression linéaire multivariée, en ajustant pour les covariables suivantes : âge, indice de masse corporelle, ethnicité, revenu, et saison lors de la collecte des échantillons urinaires et sanguins. Résultats : Les 382 participantes incluses dans cette étude étaient majoritairement blanches (76%), avaient un indice de masse corporelle normal (73%) et des niveaux détectables d’au moins un parabène (92 %). Des concentrations de parabènes plus élevées étaient associées à des concentrations d'hormones de la reproduction significativement inférieures pour l’estradiol, et les hormones folliculostimulante et lutéinisante; il n’y avait pas d’association pour la progestérone. Un doublement des concentrations des parabènes urinaires était associé à des concentrations inférieures d'estradiol de 5,8% (IC à 95% -9,3; -2,1), d’hormone folliculostimulante inférieure de 4,2% (IC à 95% -7,9; -0,3) et d’hormone lutéinisante inférieure de 10,8% (IC à 95% -17,4; -3,7). Discussion : Cette étude montre que l'exposition aux parabènes était associée à des concentrations circulantes plus faibles d'hormones de la reproduction chez des jeunes filles de la population générale. Le devis transversal ne permet pas de réaliser d’inférences causales. Néanmoins, ces résultats concordent avec les études animales et suggèrent que l’exposition aux parabènes pendant le développement puisse altérer le fonctionnement du système reproducteur. Des études longitudinales permettraient de confirmer, ou non, ces résultats. / Background: Parabens are chemical substances used as preservatives for their antibacterial and antifungal properties in many everyday products (personal care, cosmetics, pharmaceutical and food). Several in vitro and in vivo studies have shown their endocrine disrupting potential, raising some concerns for potential adverse human health effects. Objective: To assess the cross-sectional association between urinary concentration of parabens and serum reproductive hormones (estradiol, progesterone, follicle stimulating hormone and luteinizing hormone) in girls in the general Canadian population. Methods: Data from the Canadian Health Measures Survey (2014 – 2015) on girls aged 6-17 were used for this study. Associations between hormones and parabens were analyzed with multivariable linear regressions, adjusting for potential confounders (i.e., age, body mass index, ethnicity, household income, and sampling season). Results: The girls and teens included in the study (n=382) were mostly white (76%), had a normal body mass index (73%), and detectable levels of at least one paraben (92%). We observed significantly lower concentrations of reproductive hormones with higher paraben concentrations; there was no association with progesterone concentrations. A doubling in urinary parabens was associated with lower estradiol by 5.8% (95% CI -9.3, -2.1), lower FSH by 4.2% (95% CI -7.9, -0.3), and lower LH by 10.8% (95% CI -17.4, -3.7). Discussion: This study shows that exposure to parabens is associated with lower circulating levels of reproductive hormones in young girls in the general population. The cross-sectional design does not allow to make causal inferences. However, these results are consistent with animal studies and suggest that exposure to parabens during development may affect the functioning of the reproductive system. Future studies should employ a longitudinal design verify these results.

La grossesse est une période importante dans la vie d’une femme. Celle-ci va subir différents changements (hormonaux et cliniques) et différentes adaptations (neuromécaniques) qui peuvent contribuer au développement de douleurs dans les régions lombaire et pelvienne, aussi appelées douleurs lombo-pelviennes. Cette thèse vise à déterminer quelle est la contribution des facteurs hormonaux, neuromécaniques et cliniques qui contribuent au développement et à l'évolution des douleurs lombo-pelviennes chez la femme enceinte pour éventuellement déterminer quelles sont les approches à adopter en matière de prise en charge de ces douleurs. À l’aide de quatre études (revue intégrative de la littérature, revue narrative, étude de cohorte et étude de faisabilité contrôlée et randomisée), cette thèse a permis de comparer la littérature actuelle avec de nouvelles études et de mettre en lumière les manques encore présents en lien avec ce sujet. La revue intégrative de la littérature a permis de constater que la relaxine (l’hormone la plus étudiée en comparaison à l’oestrogène et la progestérone) ne semble pas être associée au développement ni à l’évolution des douleurs lombo-pelviennes chez les femmes enceintes. La revue narrative présente les changements hormonaux et biomécaniques ainsi que les adaptations neuromusculaires liées à la grossesse qui pourraient jouer un rôle dans le développement des douleurs lombo-pelviennes pendant la grossesse. L’étude de cohorte a montré une augmentation de l'intensité des douleurs lombo-pelviennes et de l'incapacité physique, une augmentation du risque de mauvais pronostic pour la douleur ainsi qu’une diminution du catastrophisme lié à la douleur au fil de la grossesse. Les résultats ont aussi montré une corrélation entre l'incapacité physique et les niveaux d'oestrogènes (premier-deuxième trimestre), ainsi qu'une corrélation entre les niveaux d'oestrogènes et l'intensité de la douleur diurne (deuxième-troisième trimestre). L’étude de faisabilité contrôlée et randomisée a été réalisée auprès de 32 femmes enceintes recrutées sur une période de 14 mois. Parmi elles, 26 (11 dans le groupe d'intervention et 15 dans le groupe contrôle) ont participé à la visite post-intervention (taux de rétention de 81,3 %). Le taux d'observance était similaire pour les séances d'exercices supervisées et non supervisées, bien que l'acceptabilité fût meilleure pour les séances supervisées par rapport aux séances non supervisées. À la rencontre pré-intervention, les caractéristiques des participantes étaient similaires entre les deux groupes, sauf pour le niveau d'éducation (plus élevé dans le groupe contrôle). Les résultats préliminaires n'ont montré aucune différence significative dans la fréquence, l'intensité et l'incapacité physique associées aux DLP entre les groupes, bien que des tendances prometteuses aient été observées. Cette thèse examine les changements hormonaux, cliniques, biomécaniques et les adaptations neuromusculaires chez les femmes enceintes souffrant de douleurs lombo-pelviennes. Les résultats montrent qu’un programme d'exercices de contrôle moteur est sûr et faisable avec quelques ajustements, mais que la stabilité de la région lombo-pelvienne demeure complexe et incertaine en raison des variations hormonales et des adaptations neuromécaniques pendant la grossesse. Bien que l'efficacité de l'intervention n'ait pas été statistiquement démontrée, nos résultats ont montré la faisabilité d’une éventuelle étude contrôlée et randomisée à plus grande échelle. Cette thèse identifie également des aspects à considérer pour les futures études visant à améliorer la prise en charge des femmes enceintes souffrant de douleurs lombo-pelviennes pendant la grossesse. / Pregnancy is an important period in a woman's life. Pregnant women will undergo different changes (hormonal and clinical) and adaptations (neuromechanical) that can contribute to the development of pain in the lumbar and pelvic region, also known as lumbopelvic pain. This thesis aims to determine the contribution of hormonal, neuromechanical, and clinical factors that contribute to the development and evolution of lumbopelvic pain in pregnant women, to eventually determine which approaches should be adopted in terms of managing these pains. Through four studies (an integrative literature review, a narrative review, a cohort study, and a controlled and randomized feasibility study), it was possible to compare current literature with new studies and highlight the gaps still present in this field. The integrative literature review showed that relaxin (the hormone most studied in comparison to estrogen and progesterone) does not seem to be associated with the development or evolution of lumbopelvic pain in pregnant women. The narrative review presents the hormonal and biomechanical changes as well as the neuromuscular adaptations related to pregnancy that could play a role in the development of lumbopelvic pain during pregnancy. The cohort study showed an increase in the intensity of lumbopelvic pain and disability, an increase in the risk of poor prognosis for pain, as well as a decrease in pain catastrophizing over the course of pregnancy. The results also showed a correlation between disability and estrogen levels (first second trimester), as well as a correlation between estrogen levels and the diurnal lumbopelvic pain intensity (second third trimester). The controlled and randomized feasibility study was conducted on 32 pregnant women recruited over a period of 14 months. Among them, 26 (11 in the intervention group and 15 in the control group) participated in the post-intervention visit (retention rate of 81.3%). Adherence rates were similar for supervised and unsupervised exercise sessions, although acceptability was better for supervised sessions compared to unsupervised sessions. At the pre-intervention meeting, participant characteristics were similar between the two groups, except for education level (higher in the control group). Preliminary results showed no significant differences in frequency, intensity, and disability associated with lumbopelvic pain between the groups, although promising trends were observed. This thesis examines hormonal, clinical, biomechanical changes and neuromuscular adaptations in pregnant women with lumbopelvic pain. The results show that a motor control exercise program is safe and feasible with some adjustments, but the stability of the lumbo-pelvic region remains complex and uncertain due to hormonal variations and neuromechanical adaptations during pregnancy. Although the effectiveness of the intervention has not been statistically proven, results suggest that its efficacy could potentially be demonstrated through a larger randomized controlled trial. This thesis also identifies aspects to consider for future studies aimed at improving the management of pregnant women with lumbopelvic pain during pregnancy.