Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale la plus commune et létale chez l’adulte. Malgré les avancés fulgurantes dans la dernière décennie au niveau des thérapies contre le cancer, le pronostique reste inchangé. Le manque de spécificité des traitements est la cause première de la récurrence de cette tumeur. Une meilleure compréhension au niveau des mécanismes moléculaires et biologiques de cette tumeur est impérative. La découverte des cellules souches cancéreuses (CD133+) au niveau du GBM offre une nouvelle opportunité thérapeutique contre cette tumeur. Effectivement, les cellules CD133+ seraient responsables de l’établissement, le maintien et la progression du GBM. De plus, elles sont également la cause de la résistance du GBM faces aux traitements de radiothérapies. Ces cellules représentent une cible de choix dans le but d’éradiquer le GBM. L’oncogène BMI1 a été associé à plusieurs types de tumeurs et est également essentielle au maintien de différentes populations de cellules souches normales et cancéreuses. Une forte expression de BMI1 est observée au niveau du GBM et plus précisément, un enrichissement préférentiel de cette protéine est noté au niveau des cellules CD133+. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer le rôle potentiel de BMI1 dans le maintien et la radiorésistance des cellules souches cancéreuses (CSC), CD133+ du GBM. La fonction principale de BMI1 est la régulation négative du locus INK4A/ARF. Ce locus est impliqué dans l’activation de deux voies majeurs anti-tumorales : P53 et RB. Or, la perte de BMI1 induit in vitro une diminution des capacités prolifératives, une augmentation de la différentiation et de l’apoptose, ainsi qu’une augmentation de la radiosensibilité des CSC du GBM indépendamment de la présence du locus INK4A/ARF. Effectivement, deux tumeurs sur trois possèdent une délétion de ce locus, ce qui suggère que BMI1 possède d’autre(s) cible(s) transcriptionnelle(s). Parmi ces nouvelles cibles ont retrouve la protéine P21, un régulateur négatif du cycle cellulaire. De plus, la perte de BMI1 inhibe l’établissement d’une tumeur cérébrale lors d’études de xénogreffe chez la souris NOD/SCID. Également, une nouvelle fonction de BMI1 indépendante de son activité transcriptionnel a été démontrée. Effectivement, suite à l’induction d’un bris double brin (BDB) de l’ADN, BMI1 est rapidement recruté au niveau de la lésion et influence le recrutement des protéines de reconnaissance du dommage à l’ADN. La perte de BMI1 mène à un défaut au niveau de la reconnaissance et la réparation de l’ADN, alors que sa surexpression induit plutôt une augmentation de ces mécanismes et procure une radiorésistance. Ces résultats décrivent pour la première fois l’importance de BMI1 au niveau du maintien, de l’auto-renouvellement et la radiorésistance des CSC du GBM. Ainsi, ces travaux démontrent que la protéine BMI1 représente une cible thérapeutique de choix dans le but d’éradiquer le GBM, une tumeur cérébrale létale. / Glioblastoma multiform (GBM) is the most common and lethal primary brain tumor found in adults. Despite the advances made in the field of cancer therapy in the last decade, the median survival rate remains less than a year. Therefore, a better understanding of the molecular biology of GBM will reveal the mechanisms responsible for the initiation and progression of the tumor, and allow the development of new therapeutic strategies. GBM contains a minority cell population, characterized by tumor initiating cells expressing the stem cell marker, CD133. The CD133+ GBM cells are responsible for tumor initiation, maintenance, progression and resistance to chemo/radiotherapy. The CD133+ cells represent a valuable and specific therapeutic target against GBM. The Polycomb (PcG) group family of transcriptional repressors have been involved in a vast range of cancers. The PcG protein and oncogene BMI1 is the best-characterized PcG protein. The implication of BMI1 in normal and cancer stem cell survival, self-renewal and maintenance has been thoroughly investigated. BMI1 is highly expressed in GBM and more precisely; it is enriched specifically in CD133+ cell populations. The main goal of this thesis was to elucidate the potential role of BMI1 in GBM CD133 + cancer stem cell (CSC) maintenance and radioresistance. The main function of BMI1 is to repress the expression of the genes encoded by the INK4A/ARF locus, which is implicated in the activation of two major tumor suppressor pathways, P53 and RB. However, BMI1 depletion in vitro induces a reduction in proliferation potential, as well as an increase in differentiation, apoptosis, and radiosensitivity regardless of INK4A/ARF status. Indeed, two-thirds of all tumors posses a deletion of this locus, suggesting that BMI1 regulates other targets. P21, a cell cycle regulator, was identified as a new BMI1 target. Moreover, we have observed that the loss of BMI1 inhibits the establishment of a cerebral tumor in a xenograft mouse model. In addition to transcription related activity, we identified a new transcription independent function of BMI1. After the induction of a DNA double-strand-break, BMI1 is rapidly recruited to the damage site and influences the recruitment of DNA damage response proteins. Furthermore, defects in DNA damage recognition and repair are observed after BMI1 knockdown. Consistent with these results, BMI1 overexpression induces DNA damage response and increases radioresistance potential. These results emphasize for the first time the requirement of BMI1 for the maintenance, self-renewal, and radioresistance in GBM CSC, thus providing a potential target for future therapeutic strategies against GBM.

Les cellules souches somatiques présentent habituellement un comportement très différent des cellules souches pluripotentes. Les bases moléculaires de l’auto-renouvellement des cellules souches embryonnaires ont été récemment déchiffrées grâce à la facilité avec laquelle nous pouvons maintenant les purifier et les maintenir en culture durant de longues périodes de temps. Par contre, il en va tout autrement pour les cellules souches hématopoïétiques. Dans le but d’en apprendre davantage sur le fonctionnement moléculaire de l’auto-renouvellement des cellules souches hématopoïétiques, j’ai d’abord conçu une nouvelle méthode de criblage gain-de-fonction qui répond aux caprices particuliers de ces cellules. Partant d’une liste de plus de 700 facteurs nucléaires et facteurs de division asymétrique candidats, j’ai identifié 24 nouveaux facteurs qui augmentent l’activité des cellules souches hématopoïétiques lorsqu’ils sont surexprimés. J’ai par la suite démontré que neuf de ces facteurs agissent de manière extrinsèque aux cellules souches hématopoïétiques, c’est-à-dire que l’effet provient des cellules nourricières modifiées en co-culture. J’ai également mis à jour un nouveau réseau de régulation de transcription qui implique cinq des facteurs identifiés, c’est-à-dire PRDM16, SPI1, KLF10, FOS et TFEC. Ce réseau ressemble étrangement à celui soutenant l’ostéoclastogénèse. Ces résultats soulèvent l’hypothèse selon laquelle les ostéoclastes pourraient aussi faire partie de la niche fonctionnelle des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. De plus, j’ai identifié un second réseau de régulation impliquant SOX4, SMARCC1 et plusieurs facteurs identifiés précédemment dans le laboratoire, c’est-à-dire BMI1, MSI2 et KDM5B. D’autre part, plusieurs indices accumulés tendent à démontrer qu’il existe des différences fondamentales entre le fonctionnement des cellules souches hématopoïétiques murines et humaines. / Somatic stem cells usually exhibit a very different behavior compared to pluripotent stem cells. The molecular basis of embryonic stem cell self-renewal was recently decrypted by the relative straightforwardness with which we can now purify and maintain these cells in culture for long periods of time. However, this is not the case with hematopoietic stem cells. In order to elucidate the molecular mechanisms of hematopoietic stem cell self-renewal, I developed a novel gain-of-function screening strategy, which bypasses some constraints found with these cells. Starting from a list of more than 700 candidate nuclear factors and asymmetric division factors, I have identified 24 new factors that increase hematopoietic stem cell activity when overexpressed. I have also found that nine of these factors act extrinsically to hematopoietic stem cells, i.e., the effect comes from the engineered feeder cells in co-culture. Moreover, I have revealed a new transcriptional regulatory network including five of the factors identified, i.e., PRDM16, SPI1, KLF10, FOS and TFEC. This network is particularly similar to that involved in osteoclastogenesis. These results raise the hypothesis that osteoclasts might also be part of the functional hematopoietic stem cell niche in the bone marrow. Furthermore, I have identified a second regulatory network involving SOX4, SMARCC1 and several factors previously identified in the laboratory, i.e., BMI1, MSI2 and KDM5B. Besides, several lines of evidence tend to show that there are fundamental differences between mouse and human hematopoietic stem cells.

Au cœur d’une région urbaine de plus de dix millions d’habitants, Hô Chi Minh Ville s’affirme aujourd’hui comme moteur économique du Viet Nam. Les autorités de la ville-province entendent témoigner de ce statut métropolitain par une reprise en main de la planification, après des décennies de développement urbain spontané. La démarche de cette recherche doctorale en géographie urbaine consiste alors à décrypter les mutations contemporaines des dispositifs spatiaux hérités que sont les ruelles (hem) de Hô Chi Minh Ville, à la fois dans leur dimension de composantes de la trame viaire et d’espaces publics. La trajectoire historique contrariée de la ville permet d’éclairer la spécificité de sa morphologie, marquée par une très faible emprise de la trame viaire, dont la hiérarchie demeure incomplète. Près de 85% des rues sont inférieures à douze mètres de large. Les ruelles forment ainsi le cœur de l’armature urbaine, tout autant que le cadre de vie de la grande majorité de la population. A l’interface entre le public et le privé, entre le collectif et l’individuel, la ruelle, envisagée comme forme urbaine dynamique, permet de penser les mécanismes de recomposition urbaine et l’évolution des pratiques citadines qui s’y déploient. En cela, cette recherche souhaite appréhender la réception par les citadins des normes de la « modernité urbaine », telles qu’elles sont aujourd’hui redéfinies par les autorités de la ville-province et qu’elles affectent la conception et le fonctionnement des espaces publics au quotidien. / At the heart of an urban region of more than ten millions inhabitants, Hô Chi Minh City is considered today as the economic engine of Viêt Nam. The authorities of the city-province are seeking to assert its new metropolitan status by regaining control of urban planning after decades of spontaneous development. This thesis proposes to decipher the contemporary mutations of the inherited spatial frame of the Hô Chi Minh City alleyways, taken both as an element of the street network and as ordinary public spaces. The turbulent history of the city contributes to explaining the specificity of its morphology, with very few spaces dedicated to the street network, whose hierarchy remains incomplete. Nearly 85% of the streets are less than twelve meters wide. Thus, the alleyways constitute both the heart of the urban framework and the living environment of the large majority of the population. Poised between public and private spheres, between collective and individual dynamics, the alleyway is an urban form in constant flux. This understanding of streets as an interface makes it possible to rethink the mechanisms of the urban fabric and the evolution of urban practices in the metropolisation of Hô Chi Minh City. In doing so, this research seeks to grasp the way in which urban dwellers are adapting to the norms of “urban modernity” as redefined by the authorities of the city-province today, as well as the way these norms affect the daily functioning of ordinary public places.

Chaque mitochondrie contient son propre génome en de multiples copies d’ADN. Les mutations de l'ADN mitochondriales (ADNmt) sont responsables de sévères dysfonctions de la chaîne respiratoire. Le ratio entre la proportion de copies sauvages et mutantes, qualifiée d'hétéroplasmie, détermine la sévérité de la pathologie. Une des mutations les plus répandues de l'ADNmt est la mutation m.3243A>G, affectant l'ARN de transfert de la leucine. Ce variant est à l'origine du syndrome mitochondrial MELAS. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement curatif pour ce syndrome. Nous avons développé une série de cybrides neuronaux porteurs de la mutation m.3243A>G a différents taux d’hétéroplasmie. Nous avons mis en évidence que de fort taux de mutations sont responsables de sévères dysfonctions de la chaîne respiratoire, d’un défaut d’assemblage précoce du complexe I ainsi qu’une réduction du renouvellement mitochondrial. Différentes stratégies métaboliques ont été employées pour compenser ces déficits. L’exposition des cellules a une restriction glucidique ou à la diète cétogène associant réduction glucidique et ajout de corps cétoniques, améliore significativement les fonctions mitochondriales après 4 semaines. Ces effets passent notamment par une restauration de l’assemblage et de l’activité du complexe I médiée ces interventions métaboliques. Par ailleurs, l’administration de la diète cétogène à un patient atteint du syndrome MELAS a déjà montré des résultats encourageants. De telles approches pourraient alors, constituées des stratégies thérapeutiques futures dans le traitement du syndrome MELAS et des maladies mitochondriales. / Each mitochondrion contains its own genome in multiple copies. Mitochondrial DNA (mtDNA) mutations are responsible for respiratory chain defects. The ratio of mutant to normal mtDNA, a condition known as heteroplasmy, may determine the disease severity. The m.3243A>G mutation, which affects the leucine tRNA, is one of the most common mtDNA mutation. This variant is responsible for the MELAS syndrome, a neurodegenerative disease, characterized by pseudostrokes. Unfortunately there are no curative treatments for MELAS syndrome. We have developed series of cybrid neuronal cells lines carrying the m.3243A>G mutation with different mutant loads, within the same nuclear background. High mutation load is associated to severe respiratory chain dysfunction, an early complex I assembly defect and a mitochondrial turn-over deficit. Different strategies were used to compensate the defects in the mutant cells. Cell exposure to low glucose or ketogenic diet, combining glucose reduction and the addition of ketone bodies, greatly improves mitochondrial functions after 4 weeks. Those effects are linked to a significant increase of complex I assembly and activity mediated by those metabolic interventions. In addition, a MELAS patient treated with ketogenic diet showed significant clinical improvement. Thus, metabolic approaches may constitute promising therapeutic strategies against MELAS syndrome and mitochondrial disorders.

No description available.

Dans quelle mesure le renouvellement des sources du droit des affaires influe-t-il sur son évolution ? Telle est la question à laquelle cette étude s’efforce de répondre. L’intérêt d’examiner une telle question se pose aujourd’hui comme une nécessité pour deux raisons principales. La première est que ce domaine du droit est marqué par un foisonnement normatif sans précédent. Effectivement, outre l’émergence de nouvelles sources dans cette branche du droit, on assiste parallèlement à la mutation de ses sources traditionnelles que sont : la loi, la jurisprudence et les usages. Parmi les nouvelles sources, un grand nombre relève du droit souple. La thèse démontre comment celles-ci peuvent être admises au Panthéon des sources de la vie des affaires. La deuxième tient à la mondialisation, qui exacerbe la concurrence entre systèmes juridiques au « sein et en dehors de l’Union européenne ». Dans ce contexte, il est important de vérifier si le renouveau des sources du droit des affaires français favorise ou handicape sa compétitivité. En conséquence, la codification du droit des affaires, son attractivité, son assise épistémologique sont examinées sous le prisme du renouveau des sources de ce domaine du droit. La recherche montre, un droit des affaires renouvelé par ses sources, car celles-ci le rendent plus flexible, l’unifie et renforce son assise épistémologique. Mais ce renouveau doit aussitôt être relativisé, car il génère corrélativement aux avancées qui viennent d’être évoquées de l’insécurité juridique dans la vie des affaires.L’étude propose une approche renouvelée des sources du droit des affaires, et suggère une nouvelle définition du concept de source formelle. Elle ambitionne ainsi de contribuer à l’évolution de la théorie générale des sources du droit. / To what extent does the renewal of business law sources influence its development? This is the question this study seeks to answer. The need to address such an issue arises today as a necessity for two main reasons. The first is that this area of law is marked by an unprecedented proliferation of standards. Indeed, in addition to the emergence of new sources in this branch of law, we are witnessing a parallel shift in its traditional sources: law, jurisprudence and practices. Many of the new sources are soft law. This thesis demonstrates how they can be admitted to the pantheon of the sources of the business world. The second is globalization, which exacerbates competition between legal systems "within and outside the European Union". In this context, it is important to verify whether the renewal of the sources of French business law favours or hinders its competitiveness. Consequently, the codification of business law, its attractiveness and its epistemological basis are examined from the perspective of the renewal of the sources of this field of law. Research shows that business law is renewed by its sources, because they make it more flexible, unify it and strengthen its epistemological basis. This renewal must however be put into perspective as it generates legal uncertainty in business world as a consequence of the aforementioned developments.The study proposes a renewed approach to the sources of business law, and suggests a new definition of the concept of formal source. In this way, it aims to contribute to the evolution of the general theory of the sources of law.

Cette thèse contribue à interroger le renouvellement des rôles et statuts associés aux grands axes de circulation en milieu urbain et ce, au double prisme des théories urbanistiques qui ont pu les prendre pour objet, et des démarches de projets participant de leurs transformations effectives dans un contexte prônant le « refaire la ville sur la ville ». Chacun de ces angles d’approche a été plus particulièrement abordé dans une des deux parties constitutives de cette recherche. La première partie est ainsi centrée sur une analyse interprétative des places et valeurs fluctuantes accordées aux différentes typologies de rues dans le champ de l’urbanisme. Celle-ci a permis de mettre l’accent sur certains des ressorts ayant contribué à faire de ces typologies spécifiques de voies, des « angles morts » des principaux modèles théoriques d’organisation et de hiérarchisation du réseau viaire. Leur reconsidération amène dès lors à plus largement s’interroger sur l’étendue des potentialités programmatiques et projectuelles induites par ces évolutions de même que sur les formes potentiellement prises par un tel réinvestissement. Celles-ci ont été plus particulièrement traitées dans le cadre de la seconde partie, fondée sur une investigation plus « empirique » de cet enjeu, et articulée autour d’une démarche de « mise en regard » des projets d’High Street 2012 à Londres et de la rue Garibaldi à Lyon. La grille de lecture mobilisée pour leur analyse a permis de faire émerger le constat d’une grande diversité des objectifs et des formes données aux projets actuellement développés sur ces axes, en même temps qu’un renouvellement des ambitions, plus plurielles, qui leur sont associées. / This thesis contributes to question the renewal of the roles and status associated with the mixed-used arterial corridors in urban area and this, trough both the filter of urban planning theories relative to them as well as the project approaches participating in their effective transformation in a context claiming to “built cities on top of cities”. Each of those perspectives have been particularly explored one of the two parts of this research. The first part is thus centered on an interpretative analysis of the places and fluctuating values corresponding to the different street typologies found in urban planning and urban design theories. This bring to light few of the characteristics that participated to bring some specific street typologies in the blind spot of the principal theoretical models of organization and hierarchisation of the street network. Their reconsideration leads then to a larger inquiry about the extend of the potential programs and projects induced by those evolutions and later to the potential forms of such reinvestment. Those latest have been particularly considered within the second part, based on a more “empirical” investigation of those challenges and articulated around the comparison of the London High Street 2012 and the Lyon Garibaldi Street projects. The analytical grid employed helped to reveal a large diversity of the objectives and forms of the various projects developed on those urban axes and on the same time a renewal of the ambitions associated with them, more plurals and composites.

Cette thèse traite de trois modèles de géométrie aléatoire: les mosaïques de Poisson-Voronoi, les mosaïques poissoniennes d'hyperplans et le modèle de fissuration unidirectionnel de Rényi-Widom. Nous montrons tout d'abord l'équivalence entre les deux approches historiques pour l'étude statistique des mosaïques: la convergence des moyennes ergodiques et la définition au sens de Palm de la cellule typique. Nous donnons ensuite en dimension deux la loi du nombre de sommets de la cellule typique et conditionnellement à ce nombre, les lois des positions des frontières, de l'aire et du périmètre. De plus, nous explicitons la loi conjointe des rayons des disques centrés en l'origine inscrit dans (resp. circonscrit à) la cellule typique et nous en déduisons le caractère circulaire des "grandes cellules". Dans le cas Poisson-Voronoi, nous relions en toute dimension la fonction spectrale de la cellule typique au pont brownien, ce qui permet en particulier d'estimer asymptotiquement la loi de la première valeur propre en dimension deux. Dans le cas des mosaïques poissoniennes d'hyperplans, nous exploitons les techniques de Palm pour en déduire une construction explicite en toute dimension de la cellule typique à partir de sa boule inscrite et de son simplexe circonscrit. Une preuve rigoureuse d'un résultat de R. E. Miles lorsqu'on épaissit les hyperplans est également donnée. Par ailleurs, nous modélisons un phénomène de fissuration par un processus unidimensionnel stationnaire dont nous calculons la loi de la distance inter-fissures typique. Nous montrons en outre que les points successifs sont ceux d'un processus de renouvellement conditionné explicite.

La Forêt Tropicale Humide (FTH) est l'un des écosystèmes les plus riches et les plus complexes de la planète, que la disparition accélérée sous l'effet des activités humaines met au premier plan des préoccupations environnementales internationales. Dans le même temps, la relative méconnaissance de son fonctionnement en fait un enjeu prioritaire de la recherche fondamentale en écologie. Ce travail s'intéresse aux peuplements d'arbres des FTH et plus particulièrement à leur diversité spécifique et structurale, c'est-à-dire à la fois : à l'hétérogénéité de son mélange d'espèces qui renvoie à l'interaction entre processus évolutifs et écologiques présidant à l'apparition et la coexistence des espèces ; et à la variabilité de l'organisation tridimensionnelle des attributs physiques des arbres résultant des effets conjoints des processus biophysiques et de la dynamique forestière. Ces deux aspects sont étudiés de manière complémentaire par des méthodes d'analyse quantitatives adaptées aux spécificités des FTH. Les résultats obtenus conduisent à définir un cadre d'appréhension des phénomènes à une échelle intermédiaire dans le but d'évaluer la part relative des processus de colonisation-dispersion, de filtrage environnemental et d'interactions locales dans le maintien de la diversité des FTH.

Les marches aléatoires en<br />milieu aléatoire constituent un modèle permettant de décrire<br />des phénomènes de diffusion et de transport en milieux<br />inhomogènes, possédant néanmoins des propriétés de<br />régularité à grande échelle. Le premier chapitre,<br />introductif, illustre la richesse de comportements des marches<br />aléatoires en milieu aléatoire. Le second chapitre concerne la<br />marche de Sinai (cas récurrent) et répond négativement à une<br />conjecture d'Erdös et Révész initialement posée pour la<br />marche aléatoire simple. Il révèle un paradoxe lié au<br />phénomène de localisation obtenu par Sinai. Dans le troisième<br />chapitre, nous nous intéressons à la limite supérieure de la<br />marche de Sinai en paysage aléatoire et traitons une conjecture de<br />Révész. Les quatrième et cinquième chapitres concernent les<br />marches aléatoires en milieu aléatoire transientes de vitesse<br />nulle. Un résultat classique de Kesten, Kozlov et Spitzer dit que<br />le temps d'atteinte du niveau n converge en loi, après<br />renormalisation, vers une variable aléatoire positive stable, mais<br />ils n'obtiennent pas la description de son paramètre. Nous<br />présentons ici une nouvelle preuve de ce résultat: une analyse<br />fine du potentiel associé à l'environnement nous permet<br />d'obtenir une caractérisation complète de la loi stable limite.<br />Le cas d'environnements de Dirichlet s'avère être<br />particulièrement explicite.