L'objectif de ce travail a été de concevoir et développer un nouveau radiopharmaceutique pour la scintigraphie de perfusion pulmonaire qui ne possède pas, contrairement aux radiopharmaceutiques dérivés de l'albumine humaine utilisés actuellement, le risque de transmission d'agents infectieux. Dans ce but, un nouveau système microparticulaire à base de polysaccharides d'origine végétale a été mis au point. Afin de pouvoir former des complexes stables avec le Technétium-99m, des microparticules d'amidon ont été modifiées par oxydation puis fonctionnalisées par un ligand polyaminé, la cadavérine. L'optimisation de la formulation a été réalisée à l'aide de plans d'expériences qui ont permis de qualifier l'influence des différents paramètres réactionnels et de modéliser la réaction de couplage entre le ligand et les microparticules d'amidon oxydé. Les microparticules obtenues ont été caractérisées et fait l'objet d'études in vitro et in vivo de stabilité du marquage par le Technétium-99m. Pour la formulation la plus prometteuse, des études de biodistribution et des études scintigraphiques sur l'animal sain et dans un modèle d'embolie pulmonaire ont été réalisées. Avec une taille moyenne entre 20 et 30 μm, une pureté radiochimique élevé (>95%), une formulation sous forme de kit prêt-à-l'emploi pouvant être stérilisés par rayonnement gamma et d'excellentes caractéristiques de stabilité du marquage in vivo et in vitro le nouveau système microparticulaire possèdent toutes les exigences d'un radiopharmaceutique performant pour la scintigraphie de perfusion pulmonaire.

Depuis une vingtaine d'années, la recherche dans le domaine des nanoobjets pour de l'imagerie et de la thérapie devient de plus en plus importante. En effet, les nanoparticules présentent de nombreux avantages par rapport aux composés moléculaires : leur temps de résidence dans le système sanguin est plus long ; la nanoparticule peut contenir une grande quantité de molécules actives ; les nanoparticules peuvent contenir plusieurs fonctionnalités grâce à leur multimodalité ; et elles peuvent s'accumuler dans les zones cibles grâce à un ciblage passif ou actif. Dans ce cadre, nous proposons une nouvelle structure hybride AGuIX® de taille inférieure à 5 nm, constituée d'une matrice de polysiloxane à la surface de laquelle sont greffés des complexes de gadolinium et des ligands libres. Ces nanoparticules ont été développées pour des applications en imagerie (IRM, scintigraphie, fluorescence) ainsi que des applications en thérapie (radiothérapie). Le but de la thèse consiste d'une part à maîtriser le mécanisme de synthèse, caractériser les nanoparticules par le développement de techniques originales et enfin à exploiter les propriétés multimodales de la nanoparticule afin de proposer plusieurs solutions en imagerie et en thérapie. Les tests biologiques montrent un fort potentiel des nanoparticules pour des applications biologiques. Dans un premier temps, les nanoparticules ont été couplées à des photosensibilisateurs afin d'induire un autre mode de thérapie : la PDT. Ce couplage a permis de travailler sur les mécanismes physiques opérant dans ce modèle. Afin de proposer une dualité en imagerie, les particules AGuIX® ont été marquées par différents isotopes radioactifs. Pour cela, la nanoparticule a été modifiée par l'ajout de ligands spécifiques complexant certains isotopes. Cette étude a abouti également sur le recherche d'un autre mode de thérapie possible avec les AGuIX® : la curie thérapie / Nanoparticles research has become one of the most promising way for biological applications. They present alternative solutions to the traditional diagnostic and therapeutic methods thanks to (i) their appropriate size and surface which can enhance circulation time in the blood, (ii) their large compartments able to contain considerable amounts of imaging or drugs agents, (iii) their multimodality which makes them potential multifunctional nanoplatforms for both diagnosis and therapy (theranostic), (iv) their capacity to target disease by their appropriate size and surface of by specific targeting moieties grafted on their surface. We propose a new sub-5 nanometer nanoparticles multimodal nanoparticle (called AGuIX®), composed of a polysiloxane network surrounded by gadolinium chelates and free chelates. They have previously demonstrated their efficiency for multimodal imaging and theranostic applications, especially MRI, scintigraphy and fluorescence imaging and radiotherapy. The aim of the thesis was to characterize the synthesis and the nanoparticles in order then to explore the multi-possibilities of therapy and imaging of these nanoparticles AGuIX®. Original characterizations technics were developed. The intrinsic measured properties of AGuIX® solutions fulfill the conditions for potential clinical applications, a wide series of biological tests have been performed. Then first, the coupling of the AGuIX® with another therapy method was explored: PDT effect with photosensitizers grafting on the surface of the nanoparticles. A good understanding of the mechanism was studied. The multimodality of imaging was tested by the labeling with radioactive elements on the surface of the nanoparticles. It was necessary to use a specific ligand in order to obtain high labeling yield. The coupling MRI/scintigraphy is one of the major field in order to have an imaging agent with high resolution and high sensitivity. This study was the opportunities to try to couple another therapy technic: brachytherapy

L’évolution du Syndrome Douloureux Régional Complexe (SDRC) peut aboutir à un état de douleur chronique invalidant et difficile à traiter. Parmi les stratégies thérapeutiques utilisables, la kétamine, administrée sur 5 jours à des doses infra-anesthésiques, a une place de choix. Cependant, il s'agit d'un traitement invasif et dont le mécanisme d'action antalgique n'est pas connu. Notre travail a porté sur deux aspects du traitement du SDRC par la kétamine: la prédiction de l’efficacité thérapeutique et la compréhension des mécanismes d'action. Dans un premier temps, chez 105 patients SDRC, nous avons évalué l'intérêt de la scintigraphie osseuse au Technétium 99 réalisée avant le traitement pour prédire l’efficacité thérapeutique de la kétamine. Cette efficacité était corrélée à l’augmentation relative de l'activité inflammatoire et du remodelage osseux objectivée par scintigraphie. Dans une deuxième étude, portant sur l’évaluation de l’excitabilité corticale par stimulation magnétique transcrânienne et incluant 19 patients SDRC, nous avons observé que la kétamine réprimait fortement et de façon bilatérale la facilitation intracorticale, paramètre de transmission glutamatergique, et en revanche restaurait l’inhibition intracorticale correspondant au côté douloureux, paramètre gabaergique qui était très altéré avant le traitement. L'effet antalgique de la kétamine était corrélé à cette restauration d'inhibition ainsi qu'à la réduction de la facilitation correspondant au côté sain. Ainsi, la kétamine semble jouer un rôle dans la balance d'influences gabaergiques et glutamatergiques transcalleuses. Ce travail a permis de caractériser de nouveaux mécanismes physiopathologiques ainsi qu’une nouvelle justification de l’efficacité thérapeutique de la kétamine dans le SDRC. / Regional Complex Pain Syndrome (CRPS) can result in a chronic pain condition that is disabling and difficult to treat. Among the therapeutic strategies that can be used, ketamine, administered over 5 days at infra-anesthetic doses, has a place of choice. However, it is an invasive treatment and the mechanism of analgesic action is not known. Our work focused on two aspects of the treatment of CRPS by ketamine: predicting therapeutic efficacy and understanding mechanisms of action. Initially, in 105 CRPS patients, we assessed the benefit of pre-treatment Technetium 99 bone scintigraphy to predict the therapeutic efficacy of ketamine. This efficacy was correlated with the relative increase in inflammatory activity and bone remodeling detected by scintigraphy. In a second study, evaluating cortical excitability by transcranial magnetic stimulation and including 19 CRPS patients, we observed that ketamine strongly and bilaterally repressed intracortical facilitation, a glutamatergic transmission parameter, and on the other hand restored the intracortical inhibition corresponding to the pain side, a gabaergic parameter which was very altered before the treatment. The analgesic effect of ketamine was correlated with this restoration of inhibition as well as the reduction of the facilitation corresponding to the healthy side. Thus, ketamine seems to play a role in the balance of gabaergic and glutamatergic transcallosal influences. This work allowed new physiopathological mechanisms to be characterized as well as a new justification of the therapeutic efficacy of the ketamine in the CRPS.

La dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne (DMD) est une myopathie héréditaire liée au chromosome X et causée par une mutation du gène de la dystrophine. Affectant un garçon sur 5000, cette maladie entraine une dégénérescence progressive des muscles striés squelettiques et cardiaques. A ce jour, la DMD demeure une maladie invalidante, incurable et les personnes atteintes ont une espérance de vie de 30 ans. Parmi les thérapies innovantes en cours de développement, la thérapie cellulaire est une stratégie prometteuse. Cependant elle présente plusieurs limitations notamment liées à l’efficacité des types cellulaires utilisés et le devenir des cellules après injection in vivo. Le premier objectif de cette thèse est le développement d’une méthode d’imagerie pour étudier à l’échelle de l’organisme et de façon non invasive la biodistribution et la survie des cellules suite à leur injection systémique dans un modèle préclinique pertinent, le chien GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy), un modèle animal reproduisant fidèlement le phénotype DMD. Notre attention s’est portée sur l’utilisation du symporteur sodium iode (NIS) pour le suivi non invasif des cellules. Nous avons obtenu des cellules myogéniques exprimant le NIS, autorisant leur visualisation par scintigraphie grâce à la propriété d’absorption du technétium 99m conférée par ce symporteur. Nous avons montré in vitro que le NIS est fonctionnel pour la capture de radioactivité même après une différentiation avancée des cellules. En parallèle, nous nous sommes intéressés au type cellulaire. Les cellules primaires ayant une capacité de renouvellement limitée, cela restreint leur utilisation en thérapie et leur modification génomique. Afin de contourner cette limitation, plusieurs protocoles visant à obtenir des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) dérivées de cellules canines ont été utilisés. De plus, pour ne plus être dépendant de l’immunosuppression imposée par les greffes allogéniques, nous avons utilisé le système d’édition génomique CRISPR/Cas9 pour mettre au point une correction des cellules GRMD afin de permettre la réalisation de greffes autologues. Nous avons également utilisé le système CRISPR/Cas9 pour réaliser l’insertion ciblée du gène NIS dans un site précis du génome des cellules. Les résultats obtenus autorisent le développement de programmes comparant le potentiel thérapeutique de cellules dans un modèle préclinique de la DMD. / Duchenne muscular dystrophy (DMD), an X-linked recessive myopathy, is caused by mutations in the dystrophin gene. One boy out of 5000 is affected by this disease, which induces a progressive loss of skeletal striated and cardiac muscles. To date, DMD remains an invalidating disease and there is no cure for it. People suffering from DMD usually die in their 30’s. Among the innovative therapies currently under development, cell therapy is a promising strategy. However, it has some limitations related notably to a low efficiency of tested therapeutic cells and their tracking in vivo after injection. The first aim of this thesis is to develop an imaging method allowing non-invasive monitoring of biodistribution and survival of cells at the scale of a large organism, following systemic injection in the GRMD dog (Golden retriever muscular Dystrophy, a relevant animal model of DMD, as it replicates finely the DMD phenotype). We took interest in the sodium iodide symporter (NIS) as an imaging reporter. We induced the expression of the NIS in myogenic cells to allow visualization of the cells by scintigraphy thanks to its ability to uptake technetium 99m. We showed that NIS is functional in the cells and they maintain their ability to differentiate. Primary cells have a limited self-renewal capability restraining their use in human cell therapy and gene editing. To overcome this limitation, we used several protocols to derive induced pluripotent stem cells (iPSCs) from adult canine cells. Furthermore, to avoid immune suppression protocols, we used the CRISPR/Cas9 gene editing tools to design a correction strategy of the GRMD mutation for future autologous injections. We also used CRISPR/Cas9 to perform a targeted integration of the NIS gene in a safe harbor locus. Results allow us to develop protocols to compare the therapeutic potential of candidate cells in a preclinical model of DMD.

Le traitement initial des cancers différenciés de la thyroïde (CTD) consiste en une thyroïdectomie totale suivie, dans de nombreux cas par l’administration d’iode 131. Après thyroïdectomie totale, un traitement par iode 131 est indiqué en fonction des caractéristiques tumorales initiales. Chez les patients à risque élevé de rechute il est recommandé d’administrer une forte activité d’iode 131. Chez les patients à très faible risque il est recommandé de ne pas administrer d’iode 131. Dans le groupe intermédiaire, il a été montré par deux études prospectives multicentriques randomisées (ESTIMABL et HILO) qu’une activité de 1,1 GBq (30 mCi) administrée après TSHrh (Thyroid Stimulating Hormon recombinante humaine) était adaptée. La désescalade thérapeutique se poursuit dans le cadre d’un autre essai prospectif randomisé (ESTIMABL 2) comparant une activité de 30 mCi après injection de TSHrh à une simple surveillance. Chez les patients avec maladie résiduelle la tomographie par émission de positon couplée à un scanner (TEP/TDM) au fluorodesoxyglucose (FDG) est un examen clé avec une valeur à la fois diagnostique et thérapeutique. Les fixations de FDG permettent de localiser la maladie résiduelle, surtout lorsqu’elle ne capte pas l’iode. Chez les patients dont le site de récidive n’est pas déterminé par l’échographie cervicale, la TEP/TDM au FDG est plus sensible que la scintigraphie post-thérapeutique réalisée après administration d’une forte activité d’iode 131 (dite activité empirique) et est considéré comme l’examen de première intention. La réalisation d’une stimulation par TSHrh avant la TEP au FDG augmente le nombre de lésions détectées et donc sa sensibilité sans que les modifications thérapeutiques qui en découlent soient néanmoins significatives. Le rôle de la TEP FDG dans la sélection des patients nécessitant un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase et dans l’évaluation antitumorale des inhibiteurs de tyrosine kinase reste à démontrer. L’utilisation d’ITK pour ré-induire les fixations d’iode 131 sont une voie majeure de développement pour les patients ayant une maladie réfractaire à l’iode 131. / Initial treatment of differentiated thyroid cancer is based on a total thyroidectomy and in many cases on the administration of radioactive iodine. Following total thyroidectomy, radioactive iodine is given, based on the primary tumor characteristics. In case of a very low risk of recurrence it is recommended not to give radioactive treatment. In case of high risk patients, a high activity of radioactive iodine is given after TSH stimulation. In case of intermediate risk patients, two randomized prospective studies (ESTIMABL and HILO) have shown that an activity of 1,1 GBq (30 mCi) given after rhTSH (recombinant human Thyroid Stimulating Hormon) was adequate. A further step is taken towards less treatment has now been undertaken with the ESTIMABL2 study, a prospective randomized study comparing a treatment with 1,1 GBq (30 mCi) of radioactive iodine treatment to follow-up without ablation. In patients with persistent disease, positron emission tomography with computed tomography (PET/CT) is a key examination used for its diagnostic and prognostic value. Foci of FDG uptake can localize residual disease, especially when it does not take up radioactive iodine. In patients in whom the site of recurrence remains unknown after a neck ultrasonography PET/CT with FDG is more sensitive than a post-therapeutic whole body scan performed after the administration of a high activity of radioactive iodine (empiric iodine) and should be considered as the first examination to perform. Injections of rhTSH before doing FDG PET/CT allow to increase the number of lesions detected, however the treatment changes linked to this preparation remains minor. The role of FDG PET/CT in the selection of patients to tyrosine kinase inhibitors (TKI) and to assess metabolic tumor response remains to be explored. The use of TKI to reinduce radioactive iodine uptake is a major research subject for patients with radioactive iodine refractory disease.

This work has tried to provide better insight in some pathophysiological factors involved in functional dyspepsia. We have identified several experimental evidences supporting the hypothesis that activation of transducers of wall tension at the level the proximal stomach might be the key to the genesis of at least some of the symptoms. One of the mechanisms by which this activation may be enhanced in patients is the presence of defective accommodation of the proximal stomach in response to a meal. This abnormality was present in a large subgroup of patients and was associated to the presence of early satiety. Pharmacological modulation of the gastric wall tension resulted in concomitant changes in symptom severity, both in health and in functional dyspepsia patients. Special attention has been given to provide the clinician with better tools to investigate his patient, in the perspective of the prescription of a treatment aimed at restoring a defective mechanism. / Ce travail a tenté d'améliorer la compréhension de certains mécanismes physiopathologiques de la dyspepsie fonctionnelle. Nous avons identifié plusieurs arguments expérimentaux soutenant l'hypothèse disant que c'est l'activation de mécanorécepteurs sensibles à la tension pariétale qui est reponsable d'au moins un des symptômes de l'affection. Un des mécanismes par lesquels cette activation peut accrue chez les patients est la présence d'un défaut de l'accommodation gastrique post-prandiale. Cette anomalie a été retrouvée dans une large proportion des patients et est associée à la présence de satiété précoce. Les modifications du tonus gastrique ont résulté dans de modifications concomitantes des symptômes aussi bien chez les volontaires que chez les patients atteints de dyspepsie fonctionnelle.Une attention particulière a été portée sur le développement de nouveaux outils permettant de caractériser les patients dans la perspective de la prescription d'un traitement visant à corriger un mécanisme défectueux.

This work has tried to provide better insight in some pathophysiological factors involved in functional dyspepsia. We have identified several experimental evidences supporting the hypothesis that activation of transducers of wall tension at the level the proximal stomach might be the key to the genesis of at least some of the symptoms. One of the mechanisms by which this activation may be enhanced in patients is the presence of defective accommodation of the proximal stomach in response to a meal. This abnormality was present in a large subgroup of patients and was associated to the presence of early satiety. Pharmacological modulation of the gastric wall tension resulted in concomitant changes in symptom severity, both in health and in functional dyspepsia patients. Special attention has been given to provide the clinician with better tools to investigate his patient, in the perspective of the prescription of a treatment aimed at restoring a defective mechanism. / Ce travail a tenté d'améliorer la compréhension de certains mécanismes physiopathologiques de la dyspepsie fonctionnelle. Nous avons identifié plusieurs arguments expérimentaux soutenant l'hypothèse disant que c'est l'activation de mécanorécepteurs sensibles à la tension pariétale qui est reponsable d'au moins un des symptômes de l'affection. Un des mécanismes par lesquels cette activation peut accrue chez les patients est la présence d'un défaut de l'accommodation gastrique post-prandiale. Cette anomalie a été retrouvée dans une large proportion des patients et est associée à la présence de satiété précoce. Les modifications du tonus gastrique ont résulté dans de modifications concomitantes des symptômes aussi bien chez les volontaires que chez les patients atteints de dyspepsie fonctionnelle.Une attention particulière a été portée sur le développement de nouveaux outils permettant de caractériser les patients dans la perspective de la prescription d'un traitement visant à corriger un mécanisme défectueux.

Avec 8,8 millions de morts en 2015, le cancer est la deuxième cause de mortalité dans le monde et le nombre de nouveaux cas ne devrait cesser d'augmenter dans les décennies à venir. Il est donc primordial de développer de nouveaux outils pour le diagnostic et la thérapie de ces maladies. Dans ce contexte, l'Institut Lumière Matière a développé une nanoparticule appelée AGuIX® (Activation et Guidage de l'Irradiation X). De taille inférieure à 5 nm, elle est constituée d'une matrice de polysiloxane, à la surface de laquelle sont greffés de manière covalente des complexes de gadolinium. La présence de ces complexes lui permet d'être utilisée comme agent de contraste en Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) et d'améliorer l'efficacité de la radiothérapie (effet radiosensibilisant).Cette thèse traite du développement d'une deuxième génération de nanoparticules AGuIX® afin de permettre des diagnostics encore plus précis ou des thérapies encore plus performantes. Pour cela, on a cherché : (i) à améliorer l'effet radiosensibilisant de cette nanoplateforme en ajoutant des complexes de bismuth à sa surface ; (ii) à complexer des radiométaux variés pour permettre la détection des particules en scintigraphie ; (iii) à fonctionnaliser les particules pour mettre en place de la photothérapie dynamique guidée par IRM. Dans tous les cas, après avoir optimisé les synthèses, différentes techniques de caractérisation ont été mises en place afin d'obtenir une description précise des particules. L'efficacité de ces nano-objets pour le diagnostic et/ou le traitement des cancers a ensuite été évaluée grâce à de nombreuses collaborations, en France ou à l'international / With 8.8 million deaths in 2015, cancer is the second leading cause of death in the world and the number of new cases should continue to increase in the decades to come. It is therefore essential to develop new tools for the diagnosis and therapy of this disease. In this context, the Institute of Light and Matter has developed a nanoparticle called AGuIX® (Activation and Guidance of Irradiation X). With a size below 5 nm, it is made of gadolinium chelates covalently grafted to a polysiloxane core. Thanks to these complexes, the nanoparticle can be used as a contrast agent for Magnetic Resonance Imaging (MRI) and can improve the radiotherapy efficacy (radiosensitizing effect).The goal of this PhD is to develop a second generation of AGuIX® nanoparticles to allow even more precise diagnosis or even more effective therapies. For this, we focused on: (i) improving the radiosensitizing effect of this nanoplateform by adding bismuth complexes to its surface; (ii) complexing various radiometals to enable the NPs detection by scintigraphy; (iii) functionalizing the NPs for MRI-guided photodynamic therapy. In all cases, after optimization of the syntheses, various characterization techniques were put in place to obtain an accurate description of the particles. The effectiveness of these new nano-objects for the diagnosis and/or treatment of cancers was then evaluated thanks to several collaborations, in France or internationally

La miniaturisation des systèmes a montré qu’à l’échelle nanométrique, les matériaux possèdent des propriétés différentes de leur état massif. Aujourd'hui, la synthèse d’objets de taille nanométrique est en parfaite adéquation avec les systèmes biologiques pour des applications médicales. La possibilité pour les chimistes de combiner dans un même « nano-objet » différent types de matériaux aux propriétés complémentaires a ouvert la voie au développement de nanoparticules multifonctionnelles pour des applications biologiques. C’est dans ce domaine, en utilisant les propriétés remarquables des terres rares que le LPCML de l’Université de Lyon en collaboration avec le laboratoire MATEIS de l’INSA de Lyon a pu mettre au point des nanoparticules hybrides multifonctionnelles ayant une structure cœur/coquille en combinant un cœur inorganique d’oxyde de lanthanide protégé par une coquille organique composée de polysiloxanes. L’utilisation d’un cœur d’oxyde de terre rare permet de disposer à la fois d’outils de détection (optique avec Eu et Tb, IRM avec Gd, Dy et Ho ou en scintigraphie avec Ho) et d’agent thérapeutique avec Gd et Ho. Après avoir longuement étudié les propriétés comme agent de contraste et de thérapie par capture neutronique du gadolinium, nous nous sommes intéressés aux propriétés atomiques de l’holmium qui après irradiation neutronique émet des rayonnements  et - potentiellement intéressants pour un traitement en curiethérapie. Le travail de thèse présenté ici rend compte de l’étude réalisée d’une part sur les propriétés optiques et magnétiques de ces nanoparticules hybrides à base d’oxyde de terre rare et d’autre part sur les possibilités d’applications médicales avec l’utilisation d’holmium. / The everlasting search for the miniaturization of the processes has shown that at the nanometer scale materials exhibit different properties than from the bulk. Today, the synthesis of nano-sized objects is in perfect harmony with biological systems for medical applications. The opportunity for chemists to combine into a single nano-oject different kind of materials with complementary properties has opened the way for the development of multifunctional nanoparticles for biological applications. In this area, using the remarkable properties of rare earths, LPCML laboratory from Lyon University in collaboration with MATEIS laboratory from INSA-Lyon was able to develop multifunctional hybrid nanoparticles with a core/shell structure by combining an inorganic rare earth oxide core coated by a polysiloxane shell. The using of a lanthanide in the core enables the combination of detection tools (optical with Eu and Tb, MRI with Gd, Dy and Ho or scintigraphy with Ho) and therapeutic agents with Gd and Ho. After having studied the properties of gadolinium as a contrast and neutron capture therapeutic agent, we were interested in atomic properties of holmium after neutron irradiation which emits  and - radiations, potentially interesting for scintigraphic imaging and brachytherapy. The thesis presented here reports studies on the one hand on optical and magnetic properties of these hybrid nanoparticles and on the other hand the possibilities of medical applications by using holmium-based particles.

Introduction: La stratégie diagnostique de l’EP au cours de la grossesse est incertaine du fait du manque d’études solides d’un point de vue méthodologique, et du risque lié à l’irradiation des examens diagnostiques (angioscanner thoracique et scintigraphie pulmonaire). L’enjeu est donc de valider des stratégies performantes d’une part, et d’identifier des marqueurs cliniques permettant de réduire le recours aux examens irradiants d’autre part. Notre premier objectif a été d’identifier les pièges au cours de la stratégie diagnostique de l’EP (baisse de la performance du dosage des D‐dimères, des scores de probabilité clinique et de l’imagerie) au cours de la grossesse. Le deuxième objectif a été de comparer les performances diagnostiques et les risques des deux examens d’imagerie de référence que constituent la scintigraphie pulmonaire et l’angioscanner thoracique. Le troisième objectif a été de valider une stratégie diagnostique permettant une réduction du recours aux examens irradiants (ajustement du taux de D-dimères sur la probabilité clinique). Le dernier objectif a été de mettre en place un programme de recherche centré sur le poids des antécédents familiaux de MVTE, paramètre lui aussi susceptible de réduire le recours aux examens paracliniques. Conclusion : Au terme de ces analyses, nous avons développé un programme de validation d’une stratégie diagnostique de l’EP chez la femme enceinte ; en outre, l’identification d’un ajustement du taux de D‐dimères sur la probabilité clinique ainsi que, en termes de perspective, sur les antécédents familiaux de MVTE a le potentiel de conduire à des stratégies diagnostiques moins irradiantes et plus performantes chez les femmes enceintes ayant une suspicion d’EP. / Introduction : The diagnostic strategy for PE during pregnancy is uncertain due to the lack of high quality studies and the risk of radiation exposure with computed tomography pulmonary angiography (CTPA) and ventilationperfusion (V-Q) lung scan. The challenge is to validate diagnostic strategies, and to identify predictive factors to reduce the number of additional imaging tests with radiation exposure.First, we aim to identify pitfalls during the diagnostic strategy of PE (the D-dimer assay threshold, clinical probability scores, imaging) during pregnancy. Second, our objective was to compare the diagnostic efficiency of CTPA and (V-Q) lung scan during pregnancy.Third, our objective was to validate a diagnostic strategy wich reduces the number of imaging tests (adjustment of the D-dimer level on the clinical probability). Finally, the last objective was to set up a research program focused on the weight of the family history of MVTE, that may also reduce the need of additional tests. Conclusion : We identified an ongoing validation protocol with a new diagnostic algorithm in pregnant patients withPE suspicion ; Furthermore, identifying a D-dimer level adjustement as well as a family history of VTE can lead tomore effective diagnostic stragegies with less radiation exposure for pregnant women with suspected PE.