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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La transplantation hépatique (TH) est la seule intervention possible en cas de défaillance hépatique terminale. Une des limitations majeures à la TH est la pénurie d'organes. Pour pallier ce problème, les critères de sélection des donneurs ont été élargis avec l'utilisation de foie de donneurs dits à "critères étendus" (extended criteria donor (ECD)). Cependant, il n'existe pas de définition univoque de ces foies ECD. Un score donneur américain a donc été mis en place : le Donor Risk Index (DRI), pour qualifier ces greffons. Mais à qui doit-on donner ces greffons "limites"? En effet, une utilisation appropriée des greffons ECD pourrait réduire la pénurie d'organes. Le but de cette thèse est d'établir un nouveau système d'allocation des greffons qui permettrait à chaque greffon d'être transplanté au candidat dont la transplantation permettra le plus grand bénéfice de survie et d'évaluer l'appariement entre donneurs et receveurs en tenant compte des greffons ECD.La première étape a consisté à effectuer une validation externe du DRI ainsi que du score qui en découle : l'Eurotransplant-DRI. Toutefois la calibration et la discrimination n'étaient pas maintenus dans la base française. Un nouveau score pronostique donneur a donc été élaboré : le DRI-Optimatch, à l'aide d'un modèle de Cox donneur ajusté sur les covariables receveur. Le modèle a été validé par bootstrap avec correction de la performance par l'optimisme.La seconde étape consista à explorer l'appariement entre donneur et receveur afin d'attribuer les greffons ECD de manière optimale. Il a été tenu compte des critères donneurs et receveurs, tels qu'évalués par le DRI-Optimatch et par le MELD (Model for End-stage Liver Disease, score pronostique receveur), respectivement. La méthode de stratification séquentielle retenue s'inspire du principe de l'essai contrôlé randomisé. Nous avons alors estimé, à l'aide de rapport de risques, quel bénéfice de survie un patient donné (repéré à l'aide du MELD) pourrait avoir avec un greffon donné (repéré à l'aide du DRI-Optimatch) en le comparant avec le groupe de référence composé des patients (même MELD), éligibles à la greffe, restés sur liste dans l'attente d'un meilleur greffon (DRI-Optimatch plus petit).Dans une troisième étape, nous avons développé un système d'allocation basé sur le bénéfice de survie alliant deux grands principes dans l'allocation de greffons; l'urgence et l'utilité. Dans ce type de système, un greffon alloué est attribué au patient avec la plus grande différence entre la durée de vie post-transplantation prédite et la durée estimée sur la liste d'attente pour un donneur spécifique. Ce modèle est principalement basé sur deux modèles de Cox : un pré-greffe et un post-greffe. Dans ces deux modèles l'évènement d'intérêt étant le décès du patient, pour le modèle pré-greffe, la censure dépendante a été prise en compte. En effet, sur liste d'attente le décès est bien souvent censuré par un autre évènement : la transplantation. Une méthode dérivée de l'Inverse Probability of Censoring Weighting a été utilisée pour pondérer chaque observation. De plus, données longitudinales et données de survie ont aussi été utilisées. Un modèle "en partie conditionnel", permettant d'estimer l'effet de covariables dépendantes du temps en présence de censure dépendante, a été utilisé pour modéliser la survie pré-greffe.Après avoir développé un nouveau système d'allocation, la quatrième et dernière étape, nous a permis de l'évaluer à travers de simulation d'évènement discret ou DES : Discret Event Simulation. / Liver transplantation (LT) is the only life-saving procedure for liver failure. One of the major impediments to LT is the shortage of organs. To decrease organ shortage, donor selection criteria were expanded with the use of extended criteria donor (ECD). However, an unequivocal definition of these ECD livers was not available. To address this issue, an American Donor Risk Index (DRI) was developed to qualify those grafts. But to whom should those ECD grafts be given? Indeed, a proper use of ECD grafts could reduce organ shortage. The aim of this thesis is to establish a new graft allocation system which would allow each graft to be transplanted in the candidate whose LT will allow the greatest survival benefit; and to evaluate the matching between donors and recipients taking into account ECD grafts.The first step was the external validation of the DRI as well as the resultant Eurotransplant-DRI score. However, calibration and discrimination were not maintained on the French database. A new prognostic donor score: the DRI-Optimatch was then developed using a Cox donor model with adjustment on recipient covariates. The model was validated by bootstrapping with correction of the performance by the optimism.The second step was to explore the matching between donors and recipients in order to allocate ECD grafts optimally. Consideration should be given to the donor and recipient criteria, as assessed by the DRI-Optimatch and the Model for End-stage Liver Disease (MELD), respectively. The sequential stratification method retained is based on the randomized controlled trial principle. We then estimated, through hazard ratios, the survival benefit for different categories of MELD and DRI-Optimatch compared against the group of candidates remaining on the wait list (WL) and waiting for a transplant with a graft of better quality (lower DRI-Optimatch).In the third step, we have developed an allocation system based on survival benefit combining the two main principles in graft allocation; urgency and utility. In this system, a graft is allocated to the patient with the greatest difference between the predicted post-transplant life and the estimated waiting time for a specific donor. This model is mainly based on two Cox models: pre-LT and post-LT. In these two models the event of interest being the death of the patient, for the pre-graft model, the dependent censoring was taken into account. Indeed, on the WL, death is often censored by another event: transplantation. A method derived from Inverse Probability of Censoring Weighting was used to weight each observation. In addition, longitudinal data and survival data were also used. A partly conditional model, to estimate the effect of time-dependent covariates in the presence of dependent censoring, was therefore used for the pre-LT model.After developing a new allocation system, the fourth and final step was to evaluate it through Discrete Event Simulation (DES).

L’objectif principal de la thèse a été de fournir une révision de l'édition critique, avec une traduction et un commentaire des scholia du ps.Acron au quatrième livre des Carmina. Considérer le quatrième livre a répondu à l'exigence de déterminer une section 'indépendante' dans la production lyrique d'Horace.Le corpus pseudacronian se présente comme un ensemble de scholies à l'œuvre d'Horace pas reconductible à une individualité ou à un moment historique bien précis mais qui résulte comme la conséquence d'une stratification commencée au V siècle et qui a duré jusqu'au Moyen Age attribué de manière erronée à Elenius Acron, auteur du IIè siècle d.C.J'ai proposé des interventions critiques à l'édition de O. Keller publié pour la Teubneriana (Leipzig 1902).Dans la rédaction du commentaire, une grande importance a été conférée à l'évaluation des enquêtes littéraires dans le texte pseudacronian. L’étude comporte également une focalisation attentive sur les typologies de caractéristiques, très diffuses dans les commentaires anciens, grâce auxquels on peut déduire les compétences linguistiques, rhétoriques, littéraires, mythiques, historiennes.Le travail a été complété par un essai initial organisé en sections: la première partie concerne la réception du texte des auctores, et en particulier d'Horace, dans le contexte de l'école. Une seconde section concerne les caractéristiques du commentaire au quatrième livre des Carmina, illustratifs pour l'évaluation de la technique exégétique du ps.Acron. / The main objective of the thesis was that to provide a review of the critical edition, with a translation and a commentary of the scholia pseudacroniana on The Fourth Book of the Odes of Horace. In the vast field of the Horatian lyric, it's been considered un 'independent' section. The pseudacronian corpus looks like a jumble of Horace's scholia not due to an individuality or to a precise historic moment: they are the result of a stratification began in the fifth century and lasted until the Middle Ages, mistakenly attributed to Elenius Acron, author of the second century AD. Some critical interventions have been proposed to the edition of reference, that of O. Keller, published for the series Teubneriana (Pseudacronis Scholia in Horatium vetustiora, Leipzig 1902).During the draft of the commentary I've given great importance to the evaluation of the literary investigations proposed in the pseudacronian text. It's not even a careful focus on the types of notes, too, from which we deduce the linguistic, rhetorical, literary, mythical, historical competences. The work has been completed by an essay divided by sections: the first part concerning the receipt of the text of auctores, and in particular Horace, in the context of the school. The second section concerns the characteristics of the commentary on the fourth book of Odes, taken as an example for the evaluation of ps.Acron's exegetical technique.

Dans cette thèse, j'étudie des jeux de données concernant des liens sociaux entre personnes (appels et SMS), leur mobilité ainsi que des informations économiques sur ces personnes, comme leur revenu et leurs dépenses. Les sept travaux couvrent un spectre assez large et apportent des contributions en informatique des réseaux mais aussi en sociologie, économie et géographie. Les questions posées sont très diverses. Comment quantifier la perte d'information causée par une agrégation de flot de liens en série de graphe ? Comment inférer les mouvements des utilisateurs quand on ne connaît que les localisations des utilisateurs aux moments des appels, et que l'on ne détecte donc que les mouvements qui ont eu lieu entre deux appels consécutifs, sans connaître leur nombre ni les instants auxquels ils ont lieu ? Est-il possible de transmettre des SMS dans une région dense en utilisant la densité des téléphones, la mobilité des utilisateurs ainsi que la localité des messages échangés ? Est-il possible de comprendre les inégalités sociales avec une approche Big Data ? Cette dernière question fait l'objet d'une première étude socio-économique approfondie au prisme du Big Data. Il a été possible d'étudier à grande échelle la stratification de la société, l'existence de clubs de riches, la ségrégation spatiale et la structure des dépenses par classe sociale.Au delà de la variété de ces études et de ces nombreuses applications, cette thèse montre que l'analyse de données individuelles riches à l'échelle d'une population permettent de répondre à de nouvelles questions et à d'anciennes hypothèses avec une approche Big Data. Cette thèse tient à mettre l'accent sur la potentialité d'une approche Big Data mais aussi de sa complémentarité avec les approches classiques (modélisation, sociologie avec enquêtes, …). Un effort particulier a été mis dans l'explication des étapes qui amènent aux résultats et dans la prise en compte des biais ce qui est trop souvent négligé. / In this thesis, I have carried out data-driven studies based on rich, large-scale combined data sets including social links between users (calls and SMS), their demographic parameters (age and gender), their mobility and their economic information such as income and spendings. These seven studies bring insights in network science but also in sociology, economy and geography. The questions asked are very diversified. How can one quantify the loss of temporal information caused by the aggregation of link streams into series of graphs? How can one infer mobility of a user from his or her localisations of calls? Is it possible to transmit SMS in a dense region by using the density of phones, the mobility of users and the locality of the messages? How can one quantify and prove empirically the social stratification of the society at a large population scale? I present, for this last question, a first socio-economic study with a data-driven approach. It has been possible to study, at a very large scale, the stratification of the society, the existence of "rich-clubs", the spatial segregation and purchase patterns for each social class. Beyond the variety of studies and their numerous applications, this thesis shows that the analysis of individual rich combined datasets at a large population scale gives the opportunity to answer long-standing hypotheses and to address novel questions. This work not only points out the potentiality of Big Data approach but also its complementarity to classical approaches (modelization, surveys, …). Particular attention was given in order to explain each steps that lead to results and to take into account biases which is too often neglected.

Le pronostic est depuis longtemps un concept de base de la médecine. Hippocrate envisageait déjà le pronostic des maladies par l’étude des circonstances passées, l’établissement des faits présents, et enfin la prédiction des phénomènes à venir. Pour lui, tout l’art du pronostic était de savoir interpréter intelligemment ces informations, et ainsi moduler le pronostic en fonction de leur valeur relative. Une recherche à visée pronostique consiste toujours actuellement en l’examen des relations entre un état de santé connu au moment de l’investigation et un évènement futur. L’augmentation de l’espérance de vie implique que de plus en plus de personnes vivent avec une ou plusieurs maladies ou problèmes altérant leur santé. Dans ce contexte, l’étude du pronostic n’a jamais été aussi importante. Cependant, contrairement au domaine des essais cliniques randomisés dans lequel les recommandations CONSORT sont appliquées depuis plus de 20 ans et garantissent une recherche de qualité, la recherche pronostique commence seulement à se doter d’initiatives similaires. En effet, des recommandations TRIPOD ont été élaborées en 2015 et un groupe de travail, PROGRESS, s’est constitué en 2013 au Royaume-Uni et a fait le constat que les recherches a visée pronostique sont réalisées de façon très hétérogènes et malheureusement ne respectent pas toujours des standards de qualité nécessaires pour supporter leurs conclusions et garantir la reproductibilité des résultats (...) / Prognosis is historically a basic concept of medicine. Hippocrates already considered the prognosis of disease as the study of the past circumstances, the establishment of the present state of health and finally the prediction of future events. He presented the prognosis as the ability to interpret these elements and to adapt the prognosis regarding their relative values. Currently, the prognostic research is still based on the examination of the relationship between a well-established health condition at the time of the investigation and the occurrence of an event. The increase in life expectancy implies that more and more people are living with one or more diseases or with problems that can impair their health status. In this context, the study of the prognosis has never been more important. However, in comparison with the field of randomized clinical trials in which the CONSORT statement recommendations are implemented for more than 20 years in order to guarantee quality research, the prognostic research only begins to develop similar initiatives. Indeed, in 2015 the TRIPOD statement recommendations were provided and in 2013 a working group called PROGRESS was constituted in the United Kingdom and its members made the observation that prognostic researches are developed with considerable heterogeneity in the methodology used and unfortunately do not always meet the quality standards required to support their conclusions and their reproducibility (...)

Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie génétique responsable de troubles du rythme cardiaque. En raison de la nature complexe et multifactorielle de cette pathologie, la stratification du risque peut s’avérer particulièrement difficile et il est nécessaire de pouvoir définir de nouveaux marqueurs avec des valeurs prédictives élevées afin d’identifier les patients à haut risque. Les événements arythmiques dans cette population étant souvent liés à des modifications de fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), l’objectif de la thèse est l’évaluation et comparaison de la réponse cardiovasculaire aux modulations du SNA pendant la nuit, ainsi qu'en réponse à des manœuvres normalisées, telles que l'épreuve d'effort ou le test d'orthostatisme, chez une série de patients BS présentant différents niveaux de risque (sujets symptomatiques et asymptomatiques). Une première partie du travail de thèse est dédiée à l’application de méthodes d'analyse de complexité cardiaque, de sensibilité baroréflexe et de variabilité non-stationnaire du rythme cardiaque, jamais étudiées dans le cadre des patients BS. Dans une deuxième partie, afin d'aborder la nature multifactorielle de la maladie, une approche multivariée basée sur une méthode de machine learning est introduite. En employant des marqueurs extraits à l'analyse du traitement du signal précédent, des classificateurs robustes capables de distinguer les patients à différents niveaux de risque sont proposés. Dans la troisième partie de ce travail, deux modèles mathématiques de connaissances ont été proposés et analysés, afin d'étudier les réponses autonomiques et hémodynamiques au test d’orthostatisme et à l’épreuve d’effort. Enfin, une application prospective d’une approche multivariée intégrant les paramètres extraits à l'étape de modélisation est également présentée. L’ensemble des résultats de la thèse permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients BS et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation d'un défibrillateur implantable. / Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk. Since the autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), the main objective of this thesis is to evaluate and compare the cardiovascular response to ANS modulations overnight, as well as in response to exercise and HUT testing, on a series of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects). In a first part of this work, we apply previously described methods for the analysis of heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients. In a second part, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method is introduced. By employing markers extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of distinguishing patients at different levels of risk are proposed. The third part of this work has been focused on the proposal of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic and hemodynamic responses to exercise and HUT testing. Finally, a prospective application of a multivariate approach integrating parameters extracted at the model-based stage is also presented. Overall, the obtained results provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation. The proposed approach may be used as an instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation. / El síndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico característico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatías estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrítmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavía necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permite una mejor caracterización de la función autonómica. El principal objetivo de esta tesis doctoral es, por tanto, la evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA en una serie de pacientes con SB y diferentes niveles de riesgo (sujetos sintomáticos y asintomáticos), a través de diferentes maniobras autonómicas, con la finalidad de identificar nuevos marcadores potencialmente útiles para la estratificación de riesgo en esta población. En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardíaco, así como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, así como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiología multifactorial del síndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraídos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, así como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar características extraídas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clínica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodología propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrían beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.

Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

In-cylinder fuel-air mixing in a compressed natural gas (CNG)-fuelled, single-cylinder, spark-ignited engine is analysed using a transient three-dimensional computational fluid dynamic model built and run using STAR-CD, a commercial CFD software. This work is motivated by the need for strategies to achieve improved performance in engines utilizing gaseous fuels such as CNG. The transient in-cylinder fuel-air mixing is evaluated for a port gas injection fuelling system and compared with that of conventional gas carburetor system. In this work pure methane is used as gaseous fuel for all the computational studies. It is observed that compared to the premixed gas carburetor system, a substantial level of in-cylinder stratification can be achieved with the port gas injection system. The difference of more than 20% in mass fraction between the rich and lean zones in the combustion chamber is observed for the port gas injection system compared to less than 1% for the conventional premixed system. The phenomenon of stratification observed is very close to the “barrel stratification” mode. A detailed parametric study is undertaken to understand the effect of various injection parameters such as injection location, injection orientation, start of injection, duration of injection and rate of injection. Furthermore, the optimum injection timing is evaluated for various load-speed conditions of the engine. It is also observed that the level of stratification is highest at 50% engine load with a reduced level at 100% load. For low engine loads, the level of stratification is observed to be very low. To analyse the effect of stratification on engine performance, the in-cylinder combustion is modeled using the extended coherent flame model(ECFM). For simulating the ignition process, the arc and kernel tracking ignition model(AKTIM) is used. The combustion model is first validated with measured in-cylinder pressure data and other derived quantities such as heat release rate and mass burn fraction. It is observed that there is a good agreement between measured and simulated values. Subsequently, this model is use to simulate both premixed and stratified cases. It is observed that there is a marginal improvement in terms of overall engine efficiency when the stoichiometric premixed case is compared with the lean stratified condition. However, a major improvement in performance is observed when the lean stratified case is compared with lean premixed condition. The stratified case shows a faster heat release rate which could potentially translate to lower cycle-to-cycle variations in actual engine operation. Also, the stratified cases show as much as 20% lower in-cylinder NOx emissions when compared with the conventional premixed case at the same engine load and speed, underscoring the potential of in-cylinder stratification to achieve improved performance and lower NOx emissions.