L'objectif du travail effectué était la recherche de nouvelles substances actives d'origine végétale, présentant soit une activité antiplasmodiale soit une activité antifongique. Cette étude a été menée suivant deux stratégies différentes: l'étude de remèdes traditionnels antipaludiques identifiés suite à des enquêtes ethnopharmacologiques, et la mise en évidence des propriétés antifongiques d'huiles essentielles grâce à une stratégie bioinspirée. La première partie du travail a permis de mettre en évidence le rôle d'un quassinoïde connu, la simalikalactone D, dans l'activité antipaludique d'une tisane de jeunes feuilles fraîches de Quassia amara L. (Simaroubaceae). Dans le cas de la décoction de rameaux de Psidium acutangulum DC. (Myrtaceae), c'est cette fois un mélange de flavonoïdes glycosylés qui est responsable de l'activité du remède. Dans le cadre de la recherche de nouvelles substances antifongiques, le criblage effectué a permis d'identifier de nombreuses huiles essentielles présentant des activités intéressantes, validant ainsi la démarche bioinspirée retenue dans ce cas. L'huile essentielle d'Otacanthus azureus (Linden) Ronse a en particulier démontré une activité remarquable, à la fois seule et en combinaison avec des antifongiques azolés. Enfin, l'étude métabolomique de la composition des huiles essentielles a permis de mettre au point un outil pouvant orienter la sélection des huiles en fonction des données obtenues en GC/MS dans l'optique de la recherche de nouvelles substances antifongiques. Ce travail démontre donc la validité des stratégies retenues - ethnopharmacologie et bioinspiration - dans la recherche de nouvelles substances bioactives.

En collaboration avec les Laboratoires Servier, nous présentons la synthèse d'une nouvelle famille d'inhibiteurs portant un groupe thiol ou carboxyle, développé comme antagoniste du TAFIa en vue d'une nouvelle thérapie antithrombotique et thrombolytique. L'étape clé de cette synthèse consiste en la formation de motifs β-lactames gem-difluorés. Dans ce but, la synthèse chimio- et stéréosélective de β-aminoesters et de β-lactames gem-difluorés à partir du bromodifluoroacétate d'éthyle et d'imines par réaction de Reformatsky a été étudiée. L'influence de paramètres réactionnels variés, la nature de l'amine et de l'aldéhyde, la nature de l'auxiliaire chiral ont été évaluées. De hauts degrés de stéréosélectivité (jusqu'à 98%) ont été obtenus pour les gem-difluoro-β-aminoesters et les gem-difluoroazétidin-2-ones en employant soit le (R)-phénylglycinol soit le (R)-méthoxyphénylglycinol. Nous avons également développé une procédure efficace pour effectuer la synthèse de gem-difluoro-β-lactames racémiques. Ces composés ont été obtenus par réaction de Reformatsky entre le bromodifluoroacétate d'éthyle et diverses imines de la p-méthoxybenzylamine. La synthèse de gem-difluoro-β-aminoesters racémiques est accomplie par réaction de Gilman-Speeter entre un sel d'iminium généré selon la procédure de Katritzky et le bromodifluoroacétate d'éthyle. Après une déprotection efficace de ces gem-difluoro-β-aminoesters et gem-difluoro-β-lactames, nous avons étudié la N-alkylation et la N-acylation pour l'introduction du groupe chélateur du zinc, e.g. un groupe portant un acide carboxylique ou un thiol, ainsi qu'un groupe espaceur. Après déprotection, ces composés ont été évalués pour l'inhibition de la carboxypeptidase U par la Division Angiologie de l'IdRS. Malheureusement tous ces dérivés n'ont présenté qu'une IC50 supérieure à 33 rM. Néanmoins, nous avons développé une méthode générale et efficace pour synthétiser des dérivés pseudopeptidiques gem-difluorés comme des building blocks originaux, avec une large gamme d'application.

L'Approche Centrée Patient (ACP) permet sur le plan conceptuel la réalisation d'une démarche éducative vis-à-vis du patient diabétique de type 2. Mais la question de son fonctionnement se pose en pratique clinique de médecine générale. Dans le cadre d'une étude exploratoire qualitative phénoménologique, une Démarche Educative DEADIEM a été testée auprès de 10 patients diabétiques de type 2 inclus par 5 médecins généralistes pour en comprendre son fonctionnement. Cette démarche comprenait l'exploration de la perspective du patient, ce qui est VRAI (Vécu, Représentation, Attentes, Important) pour lui, une démarche explicative, des conseils hygiéno-diététiques adaptés et un objectif de compréhension commune avec le médecin avec évaluation à 3 mois de ses résultats. En confrontant les données du discours avec les modèles transthéorique et transactionnel par procédure de triangulation théorique, cette démarche a corroboré une dynamique d'adaptation " coping ", des processus expérientiels et comportementaux favorisant ou pas des changements. Les médecins traitants ont été sollicités pour parler de leur perception de la relation. L'étude a illustré l'interaction symbolique qui existe entre des représentations " personnages " que chacun se fait de l'autre et qui peuvent bloquer ou faciliter la relation et la compréhension commune. Les médecins traitants ont pu exprimer de manière réaliste leurs limites et les difficultés de la relation transférentielle. A l'issu de cette étude, l'ACP, enrichi par d'autres modèles, est apparue comme un processus thérapeutique systémique qui peut être accessible à tout médecin généraliste, enseignable et faire l'objet de travaux de recherche complémentaires

Ce travail de recherche s’intéresse au potentiel thérapeutique de la lecture et vise à mieux comprendre le fonctionnement du dispositif littéraire, notamment dans son interaction avec le lecteur. En nous appuyant sur la théorie des mondes parallèles, nous faisons l’hypothèse que l’œuvre littéraire induit une simulation de la vie psychique du lecteur. Par le biais du canal sémiotique qu’est le texte et selon des dispositifs de représentation, le lecteur ressaisit le sens des mots et s’approprie le récit. En tant qu’expérience esthétique, la lecture littéraire fait appel au vécu du lecteur et engage ses émotions autrement que tout autre type de discours. Le geste de la lecture sous-entend déjà une certaine subjectivité du lecteur et nous pouvons donc, dès lors que nous nous intéressons de plus près à l’interaction entre texte et lecteur, concevoir une utilisation thérapeutique de la littérature. En proposant l’œuvre littéraire comme support de développement psychique, nous avons conçu, animé et évalué un atelier thérapeutique de lecture et d’écriture dans trois structures en santé mentale, à Toulouse et à Montréal. Destiné à un public souffrant de psychose, cet atelier s’appuie sur les principes de l’art-thérapie et vient concrétiser l’aspect (re)constructeur de la lecture littéraire inscrite dans notre réflexion théorique. Nos observations, d’une part, interrogent la perspective théorique littéraire, la fonction attribuée à l’œuvre et l’activité du lecteur et, d’autre part, débouchent sur des propositions thérapeutiques pour un atelier de lecture et d’écriture en milieu psychiatrique. / This research is interested in the therapeutic potential of literary reading and looks for a better understanding of the literary device, particularly in its interaction with the reader. Basing our work on fictional worlds theory, we make the hypothesis that literary work induces a simulation of the reader’s psychic life. Using the semiotic channel of the text and according to representation devices, the reader seizes the words’ sense and adapts the story for himself. As an aesthetic experience, literary reading calls for the reader’s past experiences and engages his emotions in a different way than any other type of discourse. The gesture of reading already implies a certain subjectivity for the reader and we can therefore, as we take a closer interest to text-reader interaction, imagine a therapeutic use of literature. Proposing literary work as a support for psychic development, we have designed, ran and evaluated therapeutic reading and writing sessions in three mental health infrastructures, in Toulouse and Montreal. Destined to a psychotic audience, these reading sessions are based on art therapy principles and concretize the (re)constructive aspect of literary reading within our theoritical reflection. On one hand, our observations challenge the literary studies perspective, the function of the literary work and the activity of the reader and, on the other hand, they lead on therapeutic propositions for reading and writing sessions in a psychiatric context. / Réalisé en cotutelle internationale avec l'Université de Toulouse II-Le Mirail

L’expérience de douleur et la réponse à son traitement sont teintées par les facteurs psychologiques, parmi lesquels figurent les attentes. Cette thèse propose de raffiner la compréhension de l’effet des attentes sur la régulation de la douleur par l’entremise de deux études quantitatives. D'abord, une étude expérimentale explore l'impact des attentes sur l'analgésie induite par contre-stimulation. Des volontaires sains ont été assignés à une condition contrôle ou à l’un des trois groupes au sein desquels les attentes étaient évaluées (attentes a priori) ou manipulées par l’entremise de suggestions (hyperalgésie ou analgésie). La douleur, l’anxiété et le réflexe nociceptif de flexion en réponse à des stimulations électriques ont été mesurés avant, pendant et après l’application d’un sac de glace. Les résultats suggèrent que les attentes a priori prédisent l’amplitude de l’analgésie, tandis que les attentes suggérées parviennent à potentialiser ou à bloquer les mécanismes endogènes d'inhibition de la douleur déclenchés par la contre-stimulation, indépendamment du niveau d’anxiété. Ensuite, une étude clinique se penche sur l'apport des attentes aux issues thérapeutiques de patients traités en centres multidisciplinaires de gestion de la douleur chronique. Préalablement au traitement, les attentes des patients quant aux résultats anticipés après six mois de traitement ont été évaluées. Les changements dans l’intensité douloureuse, les symptômes dépressifs, l’interférence de la douleur et la dramatisation face à la douleur, ainsi que l’impression de changement et la satisfaction face au traitement ont été évalués au suivi de six mois. Les résultats d'analyses de modélisation par équations structurelles appuient la relation prédictive entre les attentes et les issues thérapeutiques et soulignent l’impression de changement du patient comme variable médiatrice de cette association. En plus de se montrer supérieur à un modèle alternatif, ce modèle s'est avéré pertinent à travers différents sous-groupes. Dans l'ensemble, cette thèse contribue à démontrer le rôle déterminant des attentes dans le contexte de la douleur, tant au niveau physiologique que thérapeutique. Les conclusions qui se dégagent de cet ouvrage entraînent des retombées non négligeables et réitèrent la nécessité de considérer la perspective du patient afin d'optimiser les soins destinés au soulagement de la douleur. / The experience of pain and response to pain treatments are influenced by psychological factors, such as expectations. This doctoral dissertation aims at refining the comprehension of the impact of expectations on pain regulation through two quantitative studies. First, an experimental study examined the impact of expectations on analgesia induced by heterotopic noxious counter-stimulation. Healthy volunteers were assigned to a control group or one of three experimental groups in which expectations were either assessed (a priori expectations) or manipulated using suggestions (hyperalgesia or analgesia). Acute shock-pain, shock-related anxiety and the nociceptive flexion reflex were measured in response to electrical stimulations before, during and after the application of a tonic cold pain. Results suggest that a priori expectations predict the magnitude of analgesia, while manipulated expectations either enhance or block counter-stimulation analgesia, independently of anxiety processes. Subsequently, a clinical study examined the association between expectations and clinical outcomes of chronic pain patients treated in multidisciplinary pain centers. Prior to their initial visit, patients' expected treatment outcomes were assessed. Six months after their initial visit, changes in pain intensity, depressive symptoms, pain interference and pain catastrophizing, along with satisfaction with treatment and impression of change were measured. Structural equations modeling analyses support the predictive association between expectations and all clinical outcomes as well as the mediating effect of patient’s impression of change. In addition to being superior to an alternative model, the proposed model was shown to be relevant across subgroups. Overall, this thesis contributes to the demonstration of the determinant role of expectations on physiological and therapeutic processes in the context of pain regulation. These findings reiterate the need to consider the patient's perspective and offer a valuable avenue towards the optimization of treatments intended at relieving pain.

La prise en charge des patients souffrant d’un trouble mental justifie une meilleure compréhension des mécanismes influençant les comportements des patients et des cliniciens vis-à-vis des stratégies thérapeutiques. Le principal objectif de cette thèse est d’étudier et d’identifier le rôle des attitudes des patients et des cliniciens vis-à-vis du comportement d’usage d’une thérapeutique. Pour cela, nous avons réalisé plusieurs études permettant d’appréhender cette problématique dans différentes pathologies et envers différentes thérapeutiques.Concernant les attitudes des patients envers leur traitement, nous avons détaillé un travail visant à évaluer les croyances de patients souffrant de schizophrénie envers leur antipsychotique et une étude qualitative sur les attitudes des patients bipolaires envers leur prise en charge en phase d’euthymie. Nous avons montré l’impact des attitudes négatives sur le niveau d’observance ou d’adhésion des patients à leur prise en charge et l’intérêt de cibler des stratégies de prise en charge individualisées visant à améliorer ces attitudes. Concernant les psychiatres, nous avons présenté une étude évaluant les attitudes des cliniciens vis-à-vis des recommandations professionnelles ainsi qu’un travail concernant leurs attitudes envers les antipsychotiques d’action prolongée. Certaines attitudes des psychiatres apparaissaient associées à une plus faible utilisation des recommandations ou des formulations d’action prolongée. Nos résultats montrent ainsi que l’observance ou l’adhésion des patients à une prise en charge ou le choix thérapeutique des cliniciens sont sous-tendus par leurs attitudes. L’étude des attitudes dans le domaine de la santé mentale apparaît comme une étape indispensable dans la compréhension de certains comportements d’usage des thérapeutiques. Les données issues des travaux présentés mais aussi d’études récentes permettent d’envisager un changement de paradigme dans l’appréhension des comportements d’observance des patients et de décision médicale des cliniciens dans le choix d’une thérapeutique centré sur leurs attitudes. / The management of patients with severe mental illnesses needs a better understanding of thefactors affecting the behaviours of clinicians and patients toward therapeutic strategies.The main objective of this thesis was to assess and identify the role of the clinician’s attitudes and patients’ attitudes toward the medication use behaviour. We conducted several studies to address this point in different mental disorders and for different type of treatment. Concerning the patients ‘attitudes toward treatment, we reported data from a study assessing the beliefs toward antipsychotics of schizophrenic patients and from a qualitative study assessing the patient’s attitudes toward the management of bipolar disorder in euthymic periods. We showed that the negative attitudes had a marked impact on the level of adherence of patients and could determine individual targets of interventions to improve them. Concerning the psychiatrists, we reported two studies assessing the clinician’s attitudes toward guidelines and long-acting injectable antipsychotics. Some specific attitudes were associated with a lower use of guidelines or long-acting formulations. These findings showed that the adherence of patient to treatment and the medical decisions of clinicians were related to their attitudes. The assessment of attitudes or beliefs in the field of mental health appears to be an essential step to promote a better comprehension of some treatment use behaviours. Our results and from other recent studies support a new paradigm for the patient adherence to treatment and the medical decision of clinicians focused on their attitudes as predicting variables.

No description available.

No description available.

La myopathie myotubulaire (XLMTM, OMIM 310400) est causée par des mutations dans le gêne MTM1 situé sur le chromosome X et apparaît à une fréquence de 1/50 000 naissances mâles. Les patients présentent une hypotonie et une faiblesse musculaire généralisées et de graves problèmes respiratoires à la naissance. En absence de traitement, les patients sont nombreux à décéder durant la première année de vie. Mon travail de thèse consiste à développer un traitement de thérapie génique pour la myopathie myotubulaire. L'injection intraveineuse du vecteur thérapeutique rAAV9-DES-Mtm1 chez le modèle murin de la myopathie myotubulaire permet d'obtenir de la protéine transgénique dans l'ensemble des muscles squelettiques de l'organisme. Un an après le traitement, les muscles malades retrouvent une morphologie normale et les souris sont en vie. La seconde partie porte sur l'évaluation des effets de la protéine MTMR2, un homologue de la myotubularine (MTM1), sur le muscle déficient en myotubularine, comme alternative à la thérapie génique avec MTM1. L'administration d'un vecteur AAV comportant le transgène MTMR2 dans le muscle malade améliore, partiellement, le phénotype musculaire. Ces résultats suggèrent que l'augmentation du niveau d'expression de MTMR2 dans le muscle malade pourrait être un traitement efficace. Enfin j'ai étudié le rôle de l'activité phosphatase de la myotubularine dans son action thérapeutique. J'ai comparé l'effet d'une forme inactive de myotubularine (MTMIC375S) à celui du transgène thérapeutique sur le muscle atteint de myopathie myotubulaire. Les résultats montrent que l'activité phosphatase de la myotubularine est nécessaire pour son activité thérapeutique. / Myotubular myopathy (XLMTM, OMlM 310400) is caused by mutations in the MTM1 gene located on the X chromosome and appeared at a frequency of 1/50 000 male births. Most of the patients arc affected by hypotonia and generalized muscular weakness as weIl as grave respiratory problems in the birth. In absence of an effective therapeutic treatment they are many to die during the first year of their life. My thesis work consists in developing a treatment of gene therapy for myotubular myopathy. The intravenous injection of the therapeutic vector rAAV9-DES-MTM1 into the murin model of the myotubular myopathy allows transgenic protein in the whole skeletal muscle of the body. The therapeutic protein cures the muscular phenotype rapidly after injection. At one year after treatment, the thick muscles still be cured, mice are alive and recovered a normal development. Then, I estimated the effects of the protein MTMR2, a counterpart of the myotubularine (MTM1), on muscles from mice devoid of myotubularin, as alternative at the gene therapy with MTM1. The administration of a vector AAV containing the transgene MTMR2 in the thick muscles improves, partially, the muscular phenotype. These results suggest that the increase of MTMR2 protein level MTMR2 thick muscle could be an effective treatment. Finally, I studied the role of myotubularin phosphatase activity on its therapeutic action, I compared the effect of an inactive shape of myotubularin (MTM1C375S) on muscle affected by myotubular myopathy as the effect of therapeutic transgene on the same muscle. The results show that the phosphatase activity of the myotubularin is necessary for its therapeutic activity.

Le cancer du foie est la deuxième cause de mortalité due au cancer dans le monde, avec près de 83% des cas et 84% des décès ayant lieu dans les pays en voie de développement. Le type histologique de cancer du foie le plus fréquemment répandu est le carcinome hépatocellulaire (HCC). Selon la littérature disponible, le HCC affecte électivement des sujets masculins de plus de 50 ans ayant développé préalablement une cirrhose hépatique. Nos objectifs étaient donc i) de confirmer au niveau moléculaire la singularité du HCC chez les patients péruviens, ii) d'évaluer les stratégies d'intervention chirurgicale dans le contexte clinique iii) d'étudier les pratiques de médecine traditionnelle, complémentaire et alternative (TCAM) chez les patients iv) d'étendre cette étude à d'autres pays en développement afin d'obtenir une vision plus globale de la problématique liée au cancer du foie. Nous avons montré que le HCC péruvien présentait un spectre de mutations unique. De plus, nous avons démontré que les arbres décisionnels thérapeutiques développés jusqu'alors ne sont pas adaptés au contexte clinique rencontré au Pérou, et qu'ils sont susceptibles d'être réévalués afin d'augmenter la proportion de patients pouvant être candidats à une intervention chirurgicale. Nous avons caractérisé le fait que la majorité des patients avec un HCC a recours à la phytothérapie de manière complémentaire et alternative. Enfin, nous avons réalisé une étude d'épidémiologie clinique préliminaire sur le cancer du foie au Cambodge. Nous avons décrit une situation clinique distincte de celle rencontrée au Pérou, mais qui nécessite également des recherches scientifiques et cliniques plus approfondies. / Liver cancer is the second leading cause of cancer related death in the world. About 83% of liver cancer cases occur in the developing world. The preeminent histotype of liver cancer is hepatocellular carcinoma (HCC). According to the relevant literature, HCC is defined by patient profile corresponding grossly to cirrhotic males over 50 years old. The aims of the present work were thus to i) confirm at the molecular level the pecularity of Peruvian HCC; ii) evaluate the surgical intervention strategies for HCC in the clinical context encountered in Peru; iii) study the practices of traditional, complementary and alternative medicine ( TCAM) among patients; iv) widen the study to other low- and middle income countries in order to provide deeper insights on liver cancer. We found that Peruvian HCC displayed a unique mutation spectrum. Furthermore, we demonstrated that current therapeutic algorithms for liver cancer are not suited to the clinical context found in Peru. These therapeutic algorithms should be reevaluated in order to increase the number of patients who could be eligible for surgical intervention. Moreover, we characterized the fact that the majority of Peruvian HCC patients rely on phytotherapy in a complementary and alternative way. Finally, we undertook a preliminary clinical, epidemiological study on liver cancer in Cambodia. We delineated a clinical context distinct from the one described in Peru that also requires further clinical and scientific investigation.