Les cancers sont l’une des causes majeures de mortalité dans le monde. Les mécanismes en jeu dans la croissance tumorale sont qualitativement connus, mais on se sait pas à l’heure actuelle prédire précisément quel sera le développement d’une tumeur donnée, ni estimer de façon certaine le protocole thérapeutique optimal pour chaque patient. Il est entendu que la modélisation mathématique pourrait apporter des éléments de réponse à ces questions. Durant cette thèse on s'est alors intéressé à la construction de formalismes mathématiques pour décrire la croissance tumorale et l’action de traitement anti-cancéreux. En particulier, on s'est intéressé à la prise en compte des mécanismes aussi bien moléculaires que cellulaires et tissulaires, par la construction d’un modèle continu, multi-échelles, de croissance de tumeur solide et d’angiogenèse. A partir de ce modèle, nous a pu envisager de façon qualitative un protocole optimal de combinaison entre un anti-angiogénique et une chimiothérapie.Le modèle multi-échelles inclut une représentation mathématique des voies de signalisation du VEGF dont on détaille la construction.Dans une autre approche, on a considéré un modèle discret, cellule-centré, reproduisant le développement de sphéroïdes de cellules épithéliales mammaires telles qu’observées lorsque ces cellules sont cultivées in vitro. On a pu mettre en évidence les différents mécanismes cellulaires impliqués dans la morphogenèse de structures composées de cellules saines, et celles composées de cellules mutées.Ces contributions montrent l’intérêt du formalisme multi-échelles adopté pour intégrer les connaissances et données sous-jacentes à l’étude du traitement des tumeurs. / Cancer is one of the leading causes of death in Europe. The mechanisms involved in tumour growth are qualitatively known, but we are still unable to precisely predict how a given tumour will evolve, nor estimate with certainty the optimal therapeutic protocol for each patient.It is well understood that mathematical modelling could give part of the answer to these questions. That is why during this thesis we considered the building of mathematical formalisms to describe tumour growth and the action of anti-cancer treatments. In particular, we investigated the molecular to tissular mechanisms of cancer development and angiogenesis through the building of a continuous multi-scale model. We were able to reproduce the effect of anti- angiogenesis treatments on tumour growth, and qualitatively study an optimal therapeutic protocol of anti-angiogenic combined with cytotoxic drugs. This multi-scale model integrates a mathematical representation of the signalling pathways of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). We detail the development of this model which is based solely on information available in the literature and dedicated databases. In another approach, we considered a discrete, cell-based model to reproduce the development of spheroid structures of mammary epithelial cells. This model considers the behaviour of these cells when observed while grown in vitro in an appropriate medium. We were able to highlight the different mechanisms involved in the morphogenesis of wild and mutated cells structures.This work shows the importance of the multi-scale formalism we used to integrate the knowledge and data related to the study of cancer treatment.

Ce travail poursuit l’exploration du potentiel thérapeutique de peptides antagonistes des domaines transmembranaires (TM) de récepteurs impliqués dans la croissance tumorale. J’ai montré l’effet anti-angiogénique de MTP-NRP1, un peptide ciblant le récepteur Neuropline-1 et confirmé sa capacité d’inhibition de prolifération, migration et de croissance d’une lignée de glioblastome (GBM) humain. J’ai ensuite démontré que le récepteur Plexine-A1 est corrélé à l’agressivité des gliomes et semble être un marqueur pronostique négatif de la survie des patients atteints de GBM. J’ai démontré le rôle du segment TM de PlexA1 dans ses interactions. Le peptide MTP-PlexA1, inhibe la signalisation et la formation du complexe NRP1-PlexA1, réduit la prolifération et la migration des cellules de GBM, impacte la croissance tumorale in vivo y compris de cellules souches tumorales. J’ai décrit le rôle pro-angiogénique de PlexA1 par des tests d’angiogenèse et de CAM où MTP-PlexA1 bloque cette fonction. / This thesis work continues the exploration of the therapeutic potential using peptides targeting transmembrane (TM) domains of receptors involved in tumor growth. I showed the anti-angiogenic effect of MTP-NRP1, a peptide targeting Neuropilin-1 and confirmed its capability to impact proliferation, migration and in vivo growth of a human glioblastoma (GBM) cell line. Then, I demonstrated that the expression of Plexin-A1 is correlated with glioma aggressiveness and seems to be a bad prognosis marker for GBM patients. We described the importance of PlexA1 TM domain in the control of their interactions. The peptide MTP-PlexA1 inhibits complex formation and signaling of NRP1-PlexA1, impacts tumor growth in vivo and cancer stem cells engrafting and development. I demonstrated the pro-angiogenic role of PlexA1 with in vitro angiogenesis assays and CAM assay in which MTP-PlexA1 is able to block this function.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge ou DMLA représente la première cause de cécité légale dans les pays industrialisés. C’est une affection multifactorielle (facteurs environnementaux et génétiques), caractérisée par la dégénérescence des photorécepteurs et une dysfonction de l’épithélium pigmentaire de la rétine (EPR). La présence de dépôts sous-rétiniens, les drusen, qui sont un facteur de risque de développer la DMLA contiennent de l’amyloïde-b (Ab), le peptide neurotoxique impliqué dans la maladie d’Alzheimer (MA) et le facteur H du complément (CFH), qui est un des inhibiteurs solubles majeurs de l’activation de la voie du complément. L’Aβ est capable de lier le CFH et il existe une corrélation inverse entre les taux de CFH et d’Aβ dans le cerveau et la rétine de modèles murins de la MA, de plus, le polymorphisme H402Y dans le gène codant pour le CFH est associé à la moitié des cas de DMLA et est aussi un facteur de risque pour la MA. Au début de ma thèse, rien n’était connu sur les fonctions de la protéine précurseur de l’amyloïde β (APP), et du CFH dans la rétine. Ainsi, le but de ma thèse a été d’étudier d’une part le rôle physiologique de l’APP au cours de la différenciation de la rétine et à l’âge adulte chez la souris, et d’autre part le CFH dans la rétine normale chez la souris normale adulte et chez la souris Rd10, un modèle de dégénérescence des photorécepteurs. Nous avons montré par l’utilisation d’une souris dont le gène de l’APP est invalidé (APPko), une diminution stable de 35% de nombre de cellules amacrines glycinergiques et de 36% de celui des cellules bipolaires, associé à une désorganisation importante des laminations des synapses au stade adulte, et une augmentation transitoire à 50% du nombre cellules horizontales au cours de la phase précoce de la différenciation rétinienne. Nous avons identifié Ptf1a, facteur de transcription indispensable à la différenciation des cellules amacrines, comme la cible de l’APP. De plus, non montrons que SorLA, le récepteur de l’APP, est indispensable à la fonction de différenciation rétinienne de l’APP. Dans la deuxième partie de mon étude, j’ai montré que le CFH protége in vitro les cellules de l’EPR contre les effets létaux du stress oxydant. Après avoir caractérisé les processus associés à la dégénérescence des photorécepteurs chez la souris Rd10 (activation gliale, microgliale, activation de l’inflammation et de la voie du complément), j’ai montré que l’injection intrapéritonéale répétée de CFH humain durant la dégénérescence protège partiellement les photorécepteurs de la mort. L’ensemble de mon étude montre pour la première fois un rôle important de l’APP dans la différenciation de la rétine et un nouveau rôle, comme antioxydant, pour le CFH, qui pourrait être un agent thérapeutique ciblant des photorécepteurs et l’EPR dans les pathologies dégénératives rétiniennes. / Age-related macular degeneration (AMD) is the first cause of central vision loss, due to photoreceptor degeneration and retinal pigmented epithelium (RPE) dysfunction. It is a multifactorial disease (genetic and environmental factors) and subretinal deposits of materials called drusen, is a major risk to develop AMD. Drusen contain amyloïd β (Aβ), the major neurotoxic peptide involved in Alzheimer disease (AD), and complement factor H (CFH), one of the major inhibitor of the complement pathway. Aβ and CFH interact and there is an inverse correlation between CFH and Aβ in the brain and retina of mouse models of AD. Polymorphism H402Y of CFH may be a cause of AMD in as many as 50% of cases. At the beginning of my thesis, nothing was known about the role of the amyloid precursor protein (APP) in the retina, as well as CFH. Therefore, the aim of my work was to investigate the retinal functions of both APP during retinal development and in adult mouse and CFH in normal mouse and in the Rd10 mouse model of photoreceptor degeneration. By using a mouse knock-out for app, we showed that APP regulates differentiation of retinal interneurons: it positively controls differentiation of glycinergic amacrine cells and bipolar cells, whereas it negatively controls differentiation of horizontal cells. Moreover, we identified the transcription factor, Ptf1-1, as a main transcriptional target of APP. Finally, we demonstrated that SorLA, an APP receptor, participates to the differentiation role of APP in the retina. In the second part of the study, I demonstrated that CFH protects RPE cells from lethal oxidative stress in cultures. Moreover, I showed that expression of CFH is very low in neural retina in comparison to the RPE/choroid/sclera complex in normal mice, and that CFH expression increases in both the neural retina and the RPE/choroid/sclera complex during photoreceptor degeneration in the Rd10 mice, suggesting an adaptive response of these tissues to degeneration. Intrapéritonéale injections of CFH partially protect photoreceptors from degeneration, suggesting a protective effect of CFH against retinal degeneration. Altogether, my study showed for the first time a physiological function of APP in the retina, and a new role for CFH in the protection of photoreceptors against degeneration, suggesting that it may be a therapeutic target against retinal degeneration.

Au cours du dernier siècle, les circonstances de la mort ont changé. La plupart des décès surviennent maintenant à des âges élevés. Ils ont principalement lieu en institution et sont souvent précédés d’une longue maladie chronique accompagnée de souffrances et d’angoisses qui ne peuvent être soulagées. Ces mêmes sentiments se retrouvent aussi chez les personnes accidentées de la vie. C’est pourquoi, désormais, les patients privilégient la qualité de la mort à la prolongation de la vie dans la souffrance. Ainsi, de plus en plus fréquemment, le corps médical est confronté à des demandes d’euthanasie ou de suicide assisté de la part des souffrants. C’est dans ce contexte qu’il est intéressant de s’interroger sur la législation française en matière de fin de vie et sur la place donnée tant aux professionnels de santé, qu’aux patients. Si la loi Leonetti du 22 avril 2005 a constitué une avancée considérable en la matière, elle ne répond malheureusement pas à l’ensemble des situations existantes et demeure actuellement insuffisante face aux requêtes constantes des personnes souffrantes et de la majorité de la population française. En témoigne la récente affaire Vincent Lambert dans laquelle, l’équipe médicale confrontée à des avis discordants au sein de la famille proche du patient et à l’absence de volonté exprimée de celui-ci, a été amenée à prendre une décision collégiale sur la poursuite ou non du traitement délivré à ce patient tétraplégique en état de conscience minimale, qui semble-t-il ne voulait plus survivre. S’en sont suivies plusieurs mêlées judiciaires qui ont permis de relancer le débat sur l’évolution de la législation en matière de fin de vie / During the last century, the circumstances of the death changed. Most of the deaths arise now at high ages even very high. They mainly take place in institution and are often preceded by a long chronic disease accompanied with sufferings and with fears which cannot be relieved. The same feelings also find themselves at the more or less young people, damaged by the life.That is why, from now on, the patients favor the quality of the death to the extra time of the life in the suffering. So, more and more frequently, the medical profession is confronted with requests of euthanasia or suicide assisted on behalf of the suffering.It is in this context that it is interesting to wonder on the French legislation regarding the end of life and on the place given as long to the healthcare professionals, and the patients.If the Leonetti’s law of April 22nd, 2005 constituted a considerable advance on the subject, she does not unfortunately answer all the existing situations and currently not sufficient in front of constant requests of the suffering people and the majority of the French population. The recent affair Vincent Lambert shows it in which, the medical team confronted with clashing notices within the family close to the patient and in the absence of will expressed by this one, was brought to make a collective decision on the pursuit or not of the treatment delivered to this patient tetraplegic in state of minimal consciousness, who it seems did not want to survive any more. Followed itself several judicial scrums which allowed to boost the debate on the evolution of the legislation regarding the end of life

Les lieux de soin institutionnels ont été fortement transformés par les secousses qu’a connu le champ psychiatrique depuis un demi-siècle. Aujourd’hui, des équipes de soignants travaillent dans des centres de soin plus petits, à l’intérieur des villes, plutôt que dans les espaces disciplinaires des hôpitaux. Cette thèse conduit le lecteur dans l’un de ces lieux, un centre de jour pour adolescents à Bruxelles. Elle plonge dans les détails de ses aménagements matériels et ordinaires, et pose ces questions :Comment fonctionnent les espaces matériels dans la pratique quotidienne d’un centre psychiatrique ?Comment contribuent-ils au soin institutionnel ?Quelles en sont les potentialités, avec leurs tensions, leurs réussites, leurs échecs ?Au long de sept chapitres, la thèse décrit la manière dont ces espaces contribuent à faire émerger des attachements modestes. Les attachements modestes sont des inclinations modérées et variées, qui prolifèrent alors que les soignants tentent de susciter la moindre de ces appréciations par le biais de l’environnement matériel. Ces espaces jouent un rôle actif dans la constitution de diverses manières de devenir attaché, allant des petites affinités qui se manifestent au fil de la journée jusqu’aux goûts qui finissent par revêtir une grande importance. Le récit suit trois fils conceptuels enchevêtrés, chacun accentuant une dimension de l’enquête. Le premier fil est une ethnographie du soin institutionnel, hérité des communautés thérapeutiques. Ce travail communautaire est déconsidéré dans le champ psychiatrique actuel. Or il crée des possibilités pour les patients – particulièrement pour les plus réticents à la prise en charge :il les invite à répondre par le biais de leurs affinités et désintérêts, au lieu de se voir compris au prisme des déficiences d’une maladie. Cette thèse suit comme second fil le développement d’une approche des espaces matériels saisis du point de vue de leurs potentialités. Cette approche prête une attention ethnographique aux possibilités qu’ouvrent ou non les espaces dans leurs interactions avec ceux qui donnent ou reçoivent le soin. Elle développe par là une sensibilité matérielle-sémiotique à l’égard de la matérialité d’un lieu, afin de voir comment des idées prennent forme dans et avec les aménagements matériels, au cours de la pratique de soin. Le troisième fil met au travail le concept d’« attachement ». Celui-ci désigne la co-constitution d’affinités, de choses, d’engagements corporels et de collectifs, qui se développe quand une personne ou un groupe en vient à tenir à quelque chose. Dans le centre de jour, les attachements sont souvent des appréciations modestes, d’intensité tranquille, diffuses et diluées dans des moments informels et des activités journalières :une place assise devient familière, un regard s’attarde sur une peinture exposée ou encore un jeu vidéo déclenche un intérêt temporairement partagé. La thèse témoigne des potentialités des espaces matériels pour éveiller et renforcer de tels attachements modestes et montre comment ceux-ci contribuent de façon significative au travail de soin. / Institutional care buildings have been largely transformed as the psychiatric field has undergone significant changes over the last fifty years. Instead of the disciplining spaces of hospitals, teams of caregivers now work in smaller centres located in the community. This thesis brings the reader into one of these places, a psychiatric day care centre for teenagers in Brussels. It dives into the details of its everyday material arrangements, and asks, How do material spaces work in the everyday practice of a psychiatric centre? How do they contribute to institutional care? What are their potentialities, with their tensions, successes, and failures? Presented over seven chapters, the dissertation describes how these spaces help make modest attachments emerge. ‘Modest attachments’ proliferate as caregivers attempt to spark even the smallest appreciations by mediation of the material environment. Material spaces play active roles in enacting various ways of becoming attached, from small affinities in the everyday flow, towards appreciations that become of great concern. The narrative follows three conceptual threads, each accentuating a dimension of the inquiry. The first thread of the thesis is an ethnography of institutional care, shaped by the notion of therapeutic communities. This community work with patients is given less importance in today’s psychiatric field. Yet, such a care work creates possibilities for patients – especially for those most reluctant to being cared for: it invites them to respond with their specific affinities and disinterests, rather than being understood through the deficiencies of a disease. The thesis develops an approach towards the potentialities of material spaces. This approach pays ethnographic attention to the possibilities that material spaces unleash in interactions with those giving and receiving care. It therefore develops a material-semiotic sensibility regarding the materiality of a place, looking at how ideas take shape in and with the material arrangements of the space involved in the ongoing care practice.The third thread elaborates the concept of ‘attachments’, a term that designates the co-creation of affinities, things, bodily engagements, and collectives, that develop when a person or a group comes to strongly like something. In the day centre, attachments are often modest appreciations, of quiet intensity, diffuse and dilute in informal moments and daily activities: a seat that become familiar, a displayed drawing that draws a lingering gaze, or a videogame that spark a momentary shared interest. The thesis witnesses the potentialities of material spaces for awakening and strengthening such modest attachments and shows how these significantly contribute to the care work. / Doctorat en Art de bâtir et urbanisme (Architecture) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’angiogénèse tumorale correspond à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins afin d’alimenter la tumeur et d’amplifier son développement. Cette étape constitue un facteur pronostique défavorable pour les patients et son inhibition représente un fort intérêt thérapeutique. Parmi les acteurs participant à l’angiogénèse tumorale, on retrouve l’enzyme de dégradation héparanase au sein du microenvironnement tumoral de nombreux cancers. Ces travaux de thèse ont pour objectif de développer des inhibiteurs spécifiques de l’héparanase à partir de polysaccharides sulfatés pour le traitement de l’angiogénèse tumorale. La première partie de ces travaux a été consacrée à l’élaboration de polysaccharides sulfatés de bas poids moléculaires issus de sources animales (Héparine, Chrondroïtine sulfate), algales (Fucoïdanes, Carraghénane-λ-ι-κ) ou bactérienne (Dextran sulfate). Nous avons utilisé pour cela un procédé de dépolymérisation radicalaire assisté par ultrasons, développé en 2013 au laboratoire, que nous avons associé à un procédé de modification chimique appelé glycol-split. Les composés produits ont été évalués pour leurs activités d’inhibition de l’héparanase et de la coagulation sanguine. Ce criblage a notamment permis l’identification d’un dérivé de bas poids moléculaire issu de Carraghénane-λ possédant une forte inhibition de l’héparanase pour une faible inhibition de la coagulation. La deuxième partie de ces travaux s’est ensuite concentrée sur l’évaluation du potentiel anti-angiogénique des inhibiteurs de l’héparanase. Dans ce but, nous avons dans un premier temps évalué le rôle de l’hypoxie et/ou le manque de nutriments sur la production d’héparanase par des cellules de cancers mammaires. Dans ces conditions de stress, nous avons observé que la lignée MCF-7 excrétait une forte quantité d’héparanase. L’analyse en Matrigel 3D du réseau angiogénique formé par des cellules microvasculaires HskMEC, en présence du surnageant de MCF-7 riche en héparanase, a montré une forte stimulation de l’angiogénèse. Les mêmes tests réalisés en présence des inhibiteurs de l’héparanase ont montré une inhibition de l’angiogénèse qui semblait corrélée avec l’inhibition de l’héparanase. / Tumor angiogenesis is defined by the spouting of new blood vessels from preexisting ones in order to sustain and amplify the tumor development. This crucial step is associated with poor prognosis for patients and it’s inhibition is therefore considered as a primising way to treat cancer. Among several actors participating in the angiogenesis process, the degradative enzyme heparanase is active in the tumor microenvironment of many cancers. The work presented in this thesis aim to develop specific heparanase inhibitors using sulfated polysaccharides for the treatment of tumor angiogenesis. The first part of this work is dedicated to the conception of low molecular weights sulfated polysaccharides obtainable from animal source (Héparine, Chondroïtine sulfate), algal source (Fucoidan, Carrageenan-λ-ι-κ) and bacterial source (dextran sulfate). To do so, we used a depolymeriation process based on free radicals associated to ultrasonic waves developed in 2013 in the laboratory. This depolymerization method was then coupled with a chemical process called glycol-split. The produced compounds were evaluated for their capacity to inhibit heparanase and blood coagulation. This screening phase lead to the identification of a low molecular weight compound produced from λ-carrageenan endowed with a strong heparanase inhibition power and a low impact on the blood coagulation. The second part of this work was then focused on the evaluation of the anti-angiogenic properties of our best heparanase inhibitors. To do so, we first evaluated the role of hypoxia and lack of nutrients on the heparanase production from breast cancer cell lines. In these higly stressful conditions, we observed that the MCF-7 cell line secreted a huge amount of heparanase. 3D Matrigel angiogenesis network formation using Hsk-MEC microvascular cells in the presence of MCF-7 heparanase rich supernatant showed a strong angiogenesis stimulation. Same tests realized in the presence of heparanase inhibitors showed an angiogenesis inhibition power that seemed correlated with heparanase inhibition.

Le microenvironnement des cellules tumorales présente plusieurs particularités comme l'hypoxie, l'acidification du milieu extracellulaire et l'hypersécrétion d'enzymes hydrolytiques. Ces hydrolases, comme la cathepsine D et l'héparanase, interviennent dans les étapes de la progression tumorale et notamment l'angiogenèse. Cette thèse s'intègre dans un projet dont la finalité est de concevoir un nano-objet moléculaire enzymo-sensible qui réagirait d'une manière spécifique aux enzymes hypersécrétées dans le microenvironnement tumoral pour assurer de façon simultanée, une fonction de détection et de ciblage des tumeurs. La première partie de nos travaux a été consacrée à la conception et à la validation d'un lien peptidique intégrable dans l'objet moléculaire, sensible aux formes de la cathepsine D actives du microenvironnement tumoral de cancers mammaires. Cet objectif a été réalisé suite à l'étude cinétique de l'hydrolyse de 5 peptides par la cathepsine D mature et la pro-cathepsine D dans les conditions de pH du microenvironnement tumoral. Nous avons également étudié l'effet de l'hypoxie et de l'acidification du milieu extracellulaire sur la sécrétion des formes actives de la cathepsine D par la lignée tumorale de cancer mammaire MCF-7. Dans une deuxième partie, nous avons travaillé sur l'élaboration d'héparines de bas poids moléculaire pouvant assurer la fonction thérapeutique de l'objet moléculaire grâce à leur activité anti-angiogénique. Nous avons mis au point une méthode innovante pour la dépolymérisation de l'héparine qui consiste en une hydrolyse radicalaire par le péroxyde d'hydrogène assistée par les ultrasons. Cette technique permet la production d'oligosaccharides d'héparines caractérisées par des poids moléculaires et des degrés de sulfatation contrôlés. En fonction des conditions de dépolymérisation par cette technique, les héparines de bas poids moléculaires produites peuvent être utilisées comme anticoagulant ou anti-angiogénique. / Tumor microenvironment is characterized by several particularities such as hypoxia, extracellular media acidification and the hyper-secretion of hydrolytic enzymes. These hydrolases, such as cathepsin D and heparanase, are involved in many steps of tumor progression like angiogenesis. This thesis is a part of a project that aims to develop a "smart" molecular nano-object that specifically reacts to hyper-secreted enzymes in the tumor microenvironment for the simultaneous detection and targeting of tumor. The first part of our work concerned the design and the validation of a peptide that is sensitive to active forms of cathepsin D which is a protease, unregulated in many tumors microenvironment such as breast cancers. This objective has been achieved following the kinetic study of the hydrolysis of 5 peptides by mature cathepsin D and procathepsin D in the pH conditions of the tumor microenvironment. On the other hand, we studied the effect of hypoxia and the acidification of the extracellular medium on the secretion of active forms of cathepsin D by the breast cancer cell line MCF-7. In a second part, we worked on the development of low molecular weight heparins that may provide therapeutic function of the molecular object through their anti-angiogenic activity. We have developed an innovative method for the depolymerization of heparin that consists on a radical hydrogen peroxide hydrolysis assisted by ultrasound. This technique allows the production of heparins oligosaccharides characterized by controlled molecular weight and degree of sulfatation. Depending on the depolymerization conditions by this technique, the produced low molecular weight heparins can be used as an anticoagulant or anti-angiogenic.

Le théâtre thérapeutique est une espèce de spectacle vivant qui augmente la sensibilité des participants afin qu’ils puissent améliorer leur habileté à exprimer des émotions et des pensées verbales et gestuelles. Comme genre hybride, il fonctionne de la même manière que le théâtre pour le changement social (TPCS) dans lequel la praxis théâtrale est utilisée pour le changement des participants et des communautés ainsi que pour la promotion du bien-être. Cette pratique (le TPCS) est donc utilisée pour le changement social, mental, et surtout émotionnel. Au cours de ces dernières décennies, ces deux pratiques ont été considérées et traitées distinctement. Contrairement à cette perception historique, cette thèse prétend qu’il existe un paradigme dans lequel ces formes se rejoignent. Appelé théâtre thérapeutique, il est beaucoup plus appliqué au Cameroun dans des communautés. Ce cas hypothétique est examiné sous le titre :« Pour un Développement du Théâtre Thérapeutique au Cameroun :enquête sur sa pratique et sa réception à travers une évaluation de cas. » Trois productions du TPCS/théâtre thérapeutique sont donc utilisées :The Boomerang, Ndop et SOS Village Mbalmayo workshops. <p>Le cadre théorique convoqué à cet effet est la sémiologie théâtrale telle que vue et énoncée par André Helbo. Développée de la pragmatique, sa sémiologie théâtrale est basée sur l’émission et la réception d’un message dans le spectacle. À cet égard, il existe des fonctions réciproques d’acteurs et de spectateurs dans l’événement théâtral. Ceci signifie que la distinction entre la production et la réception est tout simplement considérée comme une « distinction pédagogique ». <p>Le langage du théâtre dans sa production et/ou sa réception fonctionne dans un contexte d’expérience sociale partagée. Dans cette perspective, Helbo parle de « codes de spectacle (conventions spécifiquement applicables au spectacle, au genre, à la période historique), de codes généraux (linguistiques, idéologiques/culturels, perceptuels), et de codes mixtes (codes généraux fonctionnant dans un contexte spécifique de spectacle) » .Néanmoins, dans la démarche sémiologique d’Helbo tout comme dans ce travail, le privilège est accordé au dépassement de la division précédemment mentionnée, pour aboutir à ce qu’il nomme « l’énonciation collective » et la « notion d’observateur actant ». <p>Ces concepts dépassent le modèle de la communication linéaire évoqués par Mounin, pour souligner que les participants dans un phénomène théâtral sont impliqués dans le processus de création collective ou de l’énonciation collective sous des normes culturelles spécifiques. Dans ce processus, l’observateur représente une fonction spécifique, l’une des conditions de l’existence de l’énoncé spectaculaire. La notion de l’observateur actant « raffine considérablement l’analyse de l’identification initiée par Brecht », notion qui a été incorporée ou prolongée dans le théâtre thérapeutique de la même manière que le processus de co-création. Ce qui est central dans l’application de la sémiologie théâtrale dans cette thèse, c’est le postulat selon lequel le destinataire d’aujourd’hui deviendra le destinateur de demain.<p>À la fin de cette étude, nous montrons (sans chercher une reproduction du modèle occidental), que le théâtre thérapeutique est pratiqué au Cameroun. L’utilisation des techniques théâtrales favorise le bien-être des participants et contribuent au changement à tous les niveaux de la vie. Cette approche est orientée vers la communauté et par conséquent constitue un paradigme thérapeutique à visé communautaire nommé « théâtre communautaire à visé thérapeutique ». Considéré comme tel, ce paradigme peut être utilisé concomitamment dans le cadre de la santé mentale et de la santé communautaire au Cameroun. Dans ce cas, il sert comme une modalité thérapeutique intégrée et établit un lien entre le spectacle vivant, la santé en générale et la santé mentale en particulier. <p><p><p>Therapeutic theatre is an improvisational method of performing arts that heightens participants' sensitivity to improve their ability to communicate feelings and thoughts verbally and by gestures. As a hybrid form, it functions in the same way as theatre for social change (TFSC) wherein theatre praxis is used to change participants or communities and promote wellbeing. TFSC is seen as an articulated intention to use theatre praxis in the service of change (social, mental, and emotional). Tradition has held these practices distinctly for the past decades. This thesis however, contends that despite these historic perceptions, there is a paradigm where these forms, previously viewed as distinctly different, come together in a spectacle that is therapeutic and applied to mental health in hospitals and community settings in Cameroon. This hypothetical case is examined under the general topic: ‘Towards the development of a therapeutic theatre in Cameroon: investigating its practice and reception through a cross-case evaluation.’ This thesis is based on the analysis of three TFSC/therapeutic theatre productions from the same practitioner: The Boomerang, Ndop and SOS Village Mbalmayo workshop productions respectively. <p>The research is inserted under theoretical considerations of theatre semiology and particularly, André Helbo's semiotic concepts. Developed from pragmatics, this method of theatre semiology focuses on the manner in which a message is sent and received. In this respect, there are reciprocal functions of actor and spectator in the theatrical event. From this, semiology is applied to understand the theatrical phenomenon in its entirety: production and reception. This implies, the division between production and reception is viewed as “a pedagogical distinction” only. Privilege in this thesis therefore is given to the surpassing of the aforementioned division to what he terms “enunciating collective” (co-creation process), and the “notion of the observer actant”. <p>These concepts go beyond the linear form of communication in theatre evoked by Mounin to highlight that the participants in a theatrical phenomenon are involved in a collective creation process or enunciating collective under specific cultural norms, and the observer represents a specific function, one of the conditions of existence of the performance utterance (l’énoncé spectaculaire). The notion of the observer actant in effect “refines considerably the analysis of identification initiated by Brecht” and which has been incorporated or prolonged in therapeutic theatre in the same way as the process of co-creation. Vital therefore to the application of theatre semiology in this work is the postulate that the theatrical phenomenon is an act of interaction wherein today’s receiver can be transformed into tomorrow’s sender. <p>At the end of this research, it is proven that without seeking a reproduction of a Western form, "therapeutic theatre" is practised in Cameroon. The utilisation of theatrical techniques fosters participants’ wellbeing and enhance change at all levels. It is community centred thereby constituting a community-based therapeutic paradigm which is named "community-based therapeutic theatre". Understood as such, this paradigm can be used concomitantly in cases of mental and community health in Cameroon. In this case, it serves as an integrated therapeutic modality and bridges the gap that exists in the health domain in general and mental health in particular.<p> / Doctorat en Information et communication / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Moduler l’agrégation de protéines amyloïdes est thérapeutiquement pertinent (p. ex. la polyneuropathie amyloïde familiale traitée avec le Tafamidis). Cependant, pour de nombreuses amyloïdoses, il n’existe pas encore de modulateur d'agrégation efficace pour thérapie. Il a été récemment montré que combiner des composés qui modulent l’agrégation d’amyloïdes peut résulter en des effets synergiques. Une stratégie de criblage combinatoire, pour identifier des cocktails synergiques de composés, pourrait donc conduire à une percée thérapeutique pour de nombreuses amyloïdoses. Cependant, les technologies à haut débit existantes ne sont pas adaptées pour le criblage combinatoire.J’ai développé SynAggreg – une technologie in vitro à haut débit très sensible, précise, reproductible, peu coûteuse et flexible - qui permet d'identifier à la fois des inhibiteurs et des accélérateurs d'agrégation, de caractériser leur mécanisme d'action sur la cinétique d'agrégation et de les classer par leur efficacité. SynAggreg est également la première technologie adaptée au criblage combinatoire et pour l’étude d’effets synergiques de manière fiable. Enfin, cette nouvelle technologie peut être facilement adaptée à plusieurs amyloïdoses en remplaçant la partie amyloïde de la protéine de fusion par des techniques de biologie moléculaire. Ainsi, SynAggreg apparaît comme une boîte à outils pour la recherche fondamentale et appliquée et possède un fort potentiel de valorisation. / Modulating amyloid proteins aggregation is therapeutically relevant (e.g. the familial amyloid polyneuropathy treated with Tafamidis). However, for many amyloidoses, there is yet no efficient aggregation modulator for therapy. It was recently shown that combining compounds that modulate the aggregation of amyloids can result in synergistic effects. A combinatorial screening strategy to identify synergistic cocktails of compounds could thus lead to a therapeutic break through for many amyloidoses. However, existing high-throughput technologies are not adapted for combinatorial screening.I developed SynAggreg - a very sensitive, accurate, reproducible, cost effective, flexible and high-throughput in vitro technology - which allows identifying both aggregation inhibitors and accelerators, characterizing their mechanism of action on aggregation kinetics and ranking them by their efficiency. SynAggreg is also the first technology suitable for combinatorial screening and for studying reliably synergistic effects of combinations of compounds. Finally, this new technology can be easily adapted to several amyloidoses by replacing the amyloid part of the fusion protein with molecular biology techniques. Thus, SynAggreg appears as a toolbox for fundamental and applied research, and has a high potential for valorization.

Nous avons développé un nouveau test de prédiction de l’efficacité de thérapies anti-cancéreuses. Ce concept se base sur la détermination d’une signature moléculaire tumorale par RT-qPCR. Cette signature est issue d’un algorithme de normalisation innovant de comparaison des données d’expression relative des cibles de la tumeur avec celles de tissus de référence. Cette normalisation offre à chaque cible de la signature un rang et un score spécifique permettant de hiérarchiser les voies pro-tumorales afin de trouver la ou les cibles dominantes responsables du développement de la tumeur. La signature comprend des cibles donnant des informations générales sur le statut et l’hétérogénéité de la tumeur, sur l’angiogenèse et la lymphangiogenèse, sur le microenvironnement tumoral et enfin sur l’activité migratoire. Une validation préclinique dans les modèles du cancer colorectal, de la prostate et du glioblastome, a montré que le test est prédictif de l’efficacité thérapeutique. / We developed a new tool for prediction of cancer treatment efficacy. Our process is based on the determination of the molecular signature which is intended to provide a clinician’s decision tool helping to select which tumor signaling pathway(s) has/have to be targeted for best therapeutic effect. This signature representing a scoring obtained by RT-qPCR through a sequential normalization process of the expression level of target genes in the tumor compared to cancer type-specific references. These genes were selected because of a good knowledge of related biological functions, a correlation between expression level and aggressiveness of the tumor, the existence of a therapeutic arsenal already in clinical use. This signature is validated in a preclinical model of colorectal cancer and prostate cancer and glioblastoma. The results obtained show that the test we developed allows to identify the most important signaling pathway implicated in the disease and to choose the best drug.