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La transplantation d'organe améliore durablement la qualité de vie de patients en défaillance organique terminale. Malheureusement le nombre de greffons disponibles est insuffisant pour traiter tous les patients inscrits en liste d'attente. En France, les organes greffés proviennent essentiellement de donneurs en mort encéphalique. En cas de maladie grave, incurable et rapidement mortelle, il est également possible dans certains pays (dont la France) d'arrêter les thérapeutiques qui maintiennent artificiellement un patient en vie et de prélever ses organes une fois le décès par arrêt circulatoire constaté. La loi n°2005-370 du 22 Avril 2005 (dite loi Léonetti) autorise l'arrêt des traitements lorsqu'ils apparaissent « inutiles, disproportionnés ou n'ayant d'autre effet que le seul maintien artificiel de la vie ». Pour certains, cette fin de vie médicalement planifiée devrait prendre en compte les souhaits du patient en matière de don d'organes et l'intérêt de la greffe pour la société. La position française était néanmoins jusqu'en 2014 de ne pas considérer le patient en fin de vie comme un donneur potentiel afin d'éviter toute confusion entre la décision d'arrêter les traitements curatifs et l'intention de prélever ses organes. Alors que ce type de prélèvement a débuté fin 2014 dans quelques sites pilotes français, nous avons examiné les aspects pratiques, juridiques et éthiques du prélèvement d'organe en situation de fin de vie médicalisée, en focalisant notre réflexion sur les droits du patient, la définition de la mort, la temporalité du processus de prélèvement, et les éléments qui déterminent les modalités d'arrêt des suppléances vitales. / Organ transplantation saves lives of many persons who otherwise would die from end-stage organ disease. In the past decades the need for transplants has grown faster than the number of available organs. This increasing requirement for donated organs has led to a renewed interest in donation after circulatory determination of death (DCDD). In some countries including France, terminally ill patients who die of cardiac arrest after a planned withdrawal of life support may be considered as organ donors (controlled DCDD). Before 2005 French rules were not designed for such practices. With regard to patients in final stage of incurable diseases, the law number 2005-370 of April 22, 2005 authorizes the withholding or withdrawal of treatments when they appear "useless, disproportionate or having no other effect than solely the artificial preservation of life". Advocates of the controlled DCDD argue that the end-of-life care plan should incorporate the patient's wishes concerning organ donation and the public interest of transplantation. Until 2014, most French medical academics regarded the perceived conflict of interest that would arise for clinicians treating potential donors as a major ethical question. As the French program started at the end of 2014 in a few pilot sites, we thus examine the practical, legal and ethical issues that arise in considering controlled DCDD, including determination of the donor's overall benefit, debates relating to the diagnosis and time of death, and factors determining how life-sustaining treatment is to be withdrawn.

L’autorisation judiciaire de soins (AJS) est utilisée dans le domaine de la santé mentale afin de permettre le traitement d’une personne alors que celle-ci est jugée inapte à consentir à ses soins et qu’elle les refuse de manière catégorique. L’utilisation de cette mesure d’exception est en augmentation à travers le monde (Rugkåsa et Burns, 2017), malgré ses résultats variables en termes retombées clinique, sociale et économique et ses impacts négatifs importants sur la vie de la personne qui en est visée (Kisely, Campbell et O'Reilly, 2017). La dimension coercitive inhérente à l’AJS complexifie le travail auprès de cette clientèle, alors que l’infirmière est appelée à promouvoir le rétablissement et l’autodétermination de la personne tout en devant lui imposer un traitement non désiré (Corring, O'Reilly, Sommerdyk et Russell, 2018). La relation thérapeutique étant reconnue comme étant la pierre angulaire des soins infirmiers de santé mentale en apportant de nombreux bénéfices pour la personne soignée, il est essentiel de comprendre l’influence de l’AJS sur celle-ci. À ce jour, peu d’études ont porté sur la relation thérapeutique dans le contexte des AJS, ne permettant pas une compréhension approfondie de ce sujet. Guidée par la théorie du Recovery Alliance Theory (Shanley et Jubb-Shanley, 2007), cette étude qualitative descriptive avait pour but de décrire la relation thérapeutique en contexte d’AJS selon la perspective d’infirmières et de personnes vivant avec un problème de santé mentale. Des analyses secondaires ont été réalisées à partir d’entrevues individuelles auprès d’infirmières (n=9) et de personnes étant ou ayant été sous AJS (n=6) provenant de trois instituts en santé mentale selon la méthode de Miles, Huberman et Saldaña (2020). La relation thérapeutique a été décrite comme fondamentalement ancrée dans une inégalité de pouvoir qui est amplifiée par l’AJS. Les résultats mettent en lumière les liens complexes existant entre la relation thérapeutique et l’AJS et font ressortir la divergence des perspectives des infirmières et des personnes quant à la possibilité de développer cette relation. Les personnes sous AJS ont rejeté l’idée de pouvoir développer une relation de confiance dans ce contexte, décrivant des interactions superficielles, utilitaires et unidirectionnelles avec les infirmières. La perspective des infirmières a montré que celles-ci croient en la possibilité de développer une relation thérapeutique, malgré les contraintes qui leur sont imposées par l’AJS. En effet, celles-ci engendrent un conflit au niveau des différents rôles que les infirmières doivent intégrer dans leur pratique, l’un étant guidé par leur responsabilité légale et l’autre par leur pratique professionnelle. À la lumière de ces résultats, les infirmières devraient être sensibilisées à la perspective des personnes sous AJS, tout en bénéficiant d’un soutien pour les accompagner dans la gestion de cette mesure amenant une complexité à leur travail et au développement de la relation thérapeutique. D’autres études sont nécessaires afin d’explorer des pistes de solution pour permettre à l’infirmière et à la personne de développer une relation thérapeutique en dehors des contraintes imposées par l’AJS. / Involuntary treatment orders (ITO) are used in the mental health field to allow for treatment of individuals living with a mental illness considered incapable of giving consent and who are actively refusing treatment. The use of this exceptional measure is increasing around the world, with a presence in 75 different jurisdictions (Rugkåsa et Burns, 2017), despite its conflicting results in terms of clinical, social and financial outcomes and its negative impacts on the patients (Kisely et al., 2017). The coercive dimension inherent to the ITO poses many challenges for the nursing practice, as nurses must promote recovery and self-determination while having to impose an unwanted treatment (Corring et al., 2018). Since the nurse-patient therapeutic relationship is the cornerstone of mental health nursing, allowing many benefits for the patient’s health and well-being, it is essential to better understand the influence the ITO has on this relationship. Few studies have been carried on the therapeutic relationship in the context of ITOs, which does not allow for a comprehensive understanding of the subject. Guided by the Recovery Alliance Theory (Shanley et Jubb-Shanley, 2007), this study aimed to describe the therapeutic relationship in the context of ITOs as reported by nurses and individuals living with a mental illness. Secondary data analysis of qualitative data was performed from individual interviews with nurses (n=9) and patients who are or have already been on an ITO (n=6). Data were collected from three mental health and forensic psychiatric institutes and were analyzed using a process of content analysis (Miles et al., 2020). The therapeutic relationship was described as fundamentally imbedded in a power imbalance amplified by the ITO. Results highlight the complex links between the therapeutic relationship and the ITO and the divergent perspectives of nurses and patients on the possibility to develop this relationship. Patients rejected the possibility of developing a trusting relationship in this context, describing interactions with nurses as superficial, utilitarian, and unidirectional. The nurses’ perspective showed that nurses do believe in the possibility to build a therapeutic relationship despite the challenges caused by the ITO. Indeed, the ITO generates conflict between the different roles of the nurses, one being guided by their legal responsibility and the other by their professional practice. In light of these results, nurses should be made aware of the perception of patients on ITOs, while benefiting from support to assist them in the management of this measure which brings many challenges to their practice and to the development of the therapeutic relationship. Further studies should explore possible solutions to allow the nurse and the patient to develop a therapeutic relationship outside the constraints of the ITO.

En France, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer. Si la mortalité relative du cancer du sein a diminué ces dernières années, de nombreux progrès restent à faire pour les 20 à 25 % de patientes qui évoluent vers un stade métastatique. Cette étude s’appuie sur la réalisation de 103 entretiens semi-directifs réalisés auprès d’acteurs de la prise en charge en oncologie et de patientes atteintes de cancer du sein métastatique. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier : l’impact des nouvelles thérapies ciblées sur l’organisation de la prise en charge et leur diffusion, le vécu des patientes avec les traitements et leur adhésion thérapeutique. Nous avons montré, dans un premier temps, que les nouvelles thérapies ciblées orales modifient la prise en charge traditionnelle des patientes qui restent moins dans la sphère d’influence de la structure de soins et qu’il existe de nombreux freins à la diffusion de ces traitements chez les oncologues. Dans un deuxième temps, nous avons mis en avant les représentations positives des patientes sur les thérapies ciblées orales qui sont sources d’espoir et améliorent la qualité de vie. Pour autant, le vécu au quotidien vient parfois nuancer ces représentations et peut révéler des freins à l’adhésion thérapeutique tels que l’apparition d’effets secondaires ou les responsabilités engendrées par la demande d’autonomie. Enfin, dans un troisième temps, nous avons mis en exergue le manque de connaissances des patientes sur les innovations thérapeutiques et l’importance de la décision partagée avec l’oncologue tout particulièrement face à la chronicisation progressive de certains cancers du sein métastatiques. / In France, breast cancer is the most common cancer amongst women and the second cause of cancer death. Although breast cancer relative mortality has decreased significantly in recent years, there is still a lot to be done for the remaining 20% to 25% of patients who have metastasized. This study is based on 103 semi-structured interviews carried out with oncology healthcare professionals and metastatic breast cancer patients. The aim of this work was to study the impact that new targeted therapies can have on managing the patient’s care and their diffusion, the patients’ experiences with these treatments, their social representations and their therapeutic adherence. First, we showed that new oral targeted therapies disrupt the traditional steps in a patient care. Patients arefar less in the hospital’s sphere of influence and there are many barriers to the dissemination of these treatments for oncologists. Second, we highlighted the positive representations of oral targeted therapies that patients have, which is bringing them hope and improving their quality of life. However, the day-to-day experience with the treatment sometimes moderates these representations and may reveal obstacles to their therapeutic adherence such as side effects or the responsibilities created by the demand for autonomy. Finally, we showed the lack of patients’ knowledge about therapeutic innovations and the importance of the implementation of shared decision making with the oncologist, especially in the face of the progressive chronicisation of a number of metastatic breast cancers.

L'encéphalopathie hypoxique ischémique néonatale (EHI) reste la cause principale de mortalité chez le nouveau-né à terme. Un tiers des survivants vont développer des séquelles neurologiques, dont la paralysie cérébrale (PC), l'épilepsie et un retard intellectuel. Afin d'améliorer leur pronostic, ces nouveau-nés sont soumis à l'hypothermie thérapeutique (HT) qui débute au plus tard 6 heures après la naissance, pour une durée totale de 72 heures, suivie d'un réchauffement graduel (0.5°C/h). Il a été démontré que cette thérapie à effet neuroprotecteur diminue considérablement l'étendue des lésions cérébrales et la fréquence des séquelles neurologiques. Or, des études animales suggèrent que l'hypothermie sans sédation avec opioïdes n'est pas bénéfique. Selon les observations qui ont été réalisées, les porcelets traités avec la thérapie, mais sans l’administration d’analgésique ont manifesté des signes d’instabilités et de tremblements exagérés. On ignorait jusqu’à présent dans quelle mesure ces résultats tirés des expérimentations animales pouvaient être généralisables au nouveau-né. Ainsi, mon projet de maîtrise vise à mieux comprendre les facteurs qui risquent de compromettre les effets bénéfiques de la thérapie de refroidissement, dans le but d’optimiser la neuroprotection et d’améliorer le développement des nourrissons atteints d’EHI. Nous avons comme objectif principal d’évaluer l’association entre les doses d’opioïdes consommées pendant l’HT, le degrée de tremblement, et l’évolution de l’index de discontinuité à l’EEG au fil des 72h de l’HT, du réchauffement et jusqu’à 12 heures post-HT. Pour répondre à l’objectif, nous avons conduit une étude chez 21 nouveau-nés avec EHI soumis à l’HT, et dont les principaux résultats ont montré des associations significatives entre les fortes doses d’opioïdes administrés à l’enfant (r = - 0.493, p = 0.023), les frissons réduits pendant l’HT (r = 0.513, p = 0.017) et l’amélioration du rythme cérébrale d’EEG. Ces résultats sont décrits de manière plus approfondie dans le Chapitre 2 qui présente la version de l’article soumis à la revue Journal of Pediatrics, et le Chapitre 3 qui présente un retour sur la littérature à la lumière de nos trouvailles. Quant au Chapitre 4, nous y élaborons les possibilités de perspectives futures et les retombées cliniques de nos résultats. À long terme, nous espérons que nos travaux permettront l’ouverture d’une nouvelle piste d’amélioration de la neuroprotection, en favorisant systématiquement une meilleure prise en charge de la douleur et du stress induit par le refroidissement. / Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) remains the leading cause of death and mortality in the term infant. A third of the survivors will develop neurological sequelae including cerebral palsy (CP), epilepsy and mental retardation. In order to improve their prognosis, these newborns undergo therapeutic hypothermia (TH), which begins no later than 6 hours after birth, maintained for a total duration of 72 hours and followed by gradual rewarming (0.5°C/h). This neuroprotective therapy has been shown to significantly decrease the extent of brain injury and the frequency of neurological sequelae. Results from animal studies revealed that ongoing hypothermia without proper anesthesia is not beneficial. Based on the observations that have been reported, piglets treated with TH with no analgesics have shown signs of instability and excessive tremors. Until now, the extent to which these results from animal experiments could be generalized to the newborn remained unknown. Thus, the purpose of my master’s project was to better understand the clinical factors that may compromise the beneficial effects of TH, in an attempt to optimize neuroprotection and improve the neurological outcome of HIE infants. Our main objective was to assess the associations between opioid doses consumed during TH, shivering recorded during TH, and the evolution of EEG discontinuity index over the course of TH, rewarming and up to 12 hours post-TH. To meet the objective, we conducted a study in 21 newborns with HIE undergoing TH, and the results have shown significant associations between high doses of opioid administered (r = - 0.493, p = 0.023), reduced shivering stress (r = 0.513, p = 0.017) and improved EEG background activity. The key findings of the study are described in more detail in Chapter 2, which presents the original manuscript submitted for publication to the “Journal of Pediatrics”, and Chapter 3, which presents a review of the literature in light of our results. In Chapter 4, we discuss future perspectives and the clinical significance of our results. At last, we hope that our study will open up new avenues for improving neuroprotection, by systematically promoting a better management of pain and cooling-induced stress.

La transition du patient entre les secteurs de soins est une période à haut risque de discontinuité de la prise en charge médicamenteuse. Les problèmes liés aux médicaments spécifiquement rencontrés résultent principalement de différences non expliquées entre les traitements médicamenteux documentés aux niveaux des différents sites de soins et/ou des différents professionnels de la santé, également appelés discordances médicamenteuses médicalement non justifiées. Leur survenue peut entrainer des préjudices pour le patient mais aussi une utilisation accrue des services de soins de santé et par conséquent une augmentation des coûts. <p><p>Dans ce contexte, la première partie de ce travail est consacrée à la mise au point d’un instrument valide et fiable permettant de caractériser les discordances médicamenteuses médicalement non justifiées lors de la sortie de l’hôpital. Il s’avère particulièrement bien approprié pour la recherche ou pour la familiarisation à la problématique. La deuxième partie de ce travail a permis de mettre en œuvre cet outil dans une situation clinique réelle. Une étude prospective d’observation incluant des patients recevant les soins usuels (groupe contrôle) et des patients pris en charge par des pharmaciens cliniciens (groupe intervention) a été réalisée. L’intervention des pharmaciens cliniciens comportait la réalisation d’une conciliation médicamenteuse à l’admission et à la sortie de l’hôpital. La conciliation médicamenteuse est un processus structuré pendant lequel le professionnel de santé collabore avec le patient, la famille et les proches pour s’assurer qu’une information correcte et exhaustive sur les médicaments est communiquée lors de la transition du patient entre les secteurs de soins. Elle consiste en la vérification (collecte d’un historique médicamenteux correct et l’identification des discordances médicamenteuses), la clarification (s’assurer que les médicaments et la posologie sont appropriés), la conciliation (documentation de chaque changement de médicament et éducation du patient à ce sujet) et finalement le transfert d’information aux autres professionnels de santé. Les résultats montrent que l’intervention des pharmaciens cliniciens diminue le risque de discordances médicamenteuses médicalement non justifiées après la sortie de l’hôpital. De plus, la satisfaction des patients vis à vis de l’information sur les médicaments prescrits à la sortie est significativement plus élevée dans le groupe pris en charge par le pharmacien clinicien. Cependant, aucun impact n’a été montré sur l’utilisation des services de soins (visites aux urgences et réadmission à l’hôpital) dans le mois après la sortie. Finalement, la dernière partie de ce travail a permis de développer une information sur les médicaments destinée aux pharmaciens d’officine à la sortie de l’hôpital du patient. Une étude prospective a évalué l’effet de la remise de cette information, dénommée feuille de transfert, par le pharmacien clinicien au patient. Une enquête en ligne ouverte à tous les pharmaciens d’officine a par ailleurs évalué leurs besoins en information. Il a été observé que la communication d’une feuille de transfert contenant des informations sur le traitement médicamenteux à la sortie de l’hôpital présente un réel intérêt pour le pharmacien d’officine. Ces informations vont en effet au-delà des informations retrouvées sur une prescription médicale. Néanmoins, la feuille de transfert devrait inclure davantage d'informations nécessaires pour la réalisation des soins pharmaceutiques. <p><p>En conclusion, ce travail a permis de développer, d’une part, un nouvel outil de détection et de classification des discordances médicamenteuses médicalement non justifiées et d’autre part, un modèle de pratique qui a montré son efficacité sur la continuité des traitements médicamenteux lors de la sortie des patients de l’hôpital à leur domicile, en maison de repos et en revalidation. Toutefois, des perspectives d’amélioration de ce modèle ont été mises en évidence et mériteraient une attention particulière dans le futur. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la première néoplasie létale du foie, représentant 80 à 90% des cas. Actuellement, la majeure partie des patients bénéficient de solutions thérapeutiques avec des efficacités très modestes. La haute variété étiologique, l’hétérogénéité des tumeurs ainsi que l’absence de médiateurs oncogéniques clés connus dans le développement de cette pathologie sont responsables du manque d’options thérapeutiques. À partir d’un crible génétique du kinome humain, nous avons identifié la tyrosine kinase Yes comme un acteur majeur de la prolifération des cellules de CHC. Yes appartient à la famille des kinases Src qui contrôlent de nombreux processus cellulaires notamment la prolifération, la motilité et la survie. La sur-expression ou activation anormale de Yes est retrouvée dans de nombreux cancers et est souvent associée à un mauvais pronostic. Nous avons démontré par des expériences in vitro et in vivo l’activité pro-proliférative de Yes ainsi que son potentiel oncogénique. Notamment, dans un modèle murin de carcinogenèse hépatique induit par le diéthylnitrosamine, la déplétion génétique de Yes abolit totalement la formation de tumeurs. Grâce aux profils transcriptionnels obtenus dans plusieurs modèles cellulaires de CHC, nous avons découvert que l’activité de Yes est associée à une augmentation des signatures géniques des régulateurs transcriptionnels YAP et TAZ ainsi que du facteur transcriptionnel c-Myc. Ces observations ont abouti à identifier YAP, TAZ et c-Myc comme des nouveaux substrats de la tyrosine kinase Yes. Nous avons montré que la phosphorylation par Yes de YAP et TAZ médie leur recrutement dans le noyau ce qui conduit à une hausse de leur activité transcriptionnelle. Nous avons d’ailleurs confirmé l’importance de YAP et TAZ dans les propriétés prolifératives de Yes, notamment dans différents modèles murins de carcinogenèse hépatique. De manière intéressante, nous avons observé que près de 50% de CHCs humains présentent une activation anormale des kinases Src qui corrèle avec la phosphorylation et activation de YAP. Enfin, nous avons observé in vitro et in vivo que Yes stabilise c-Myc. En effet, l’expression transgénique de Yes constitutivement actif dans des hépatocytes entraine la stabilisation de c-Myc à des stades précoces du développement tumoral et une induction de plusieurs de ses gènes cibles à des stades plus tardifs. En plus de leur synergie d’action, cette étude propose que la tyrosine Yes intervient dans les propriétés oncogéniques de c-Myc. Finalement, nous avons découvert que la kinase Yes joue un rôle dans la progression de la stéatose hépatique. En effet, la progression de la pathologie est abolie à la suite de la déplétion de Yes ou suivant l’inhibition pharmacologique des kinases Src. De plus, la survie des cellules tumorales face à leur élimination par le système immunitaire semble être favorisé par la signalisation Yes qui induit l’expression des points de contrôle immuns PD-L1/2. En conclusion nous avons découvert et caractérisé trois nouveaux effecteurs clés de la signalisation oncogénique de la tyrosine kinase Yes dans le CHC. D’ailleurs, la signature génique induite par Yes permet de prédire la survie des patients atteints de CHC. Ces données fournissent de robustes évidences qui placent la tyrosine kinase Yes comme une cible thérapeutique de choix pour la maladie du CHC. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the first lethal neoplasia of the liver, representing 80 to 90% of cases. Currently, for most patients the therapeutic option only provides modest efficiencies. The high etiological variety and heterogeneity of the tumors as well as the absence of known key oncogenic mediator in the development of this pathology is mainly responsible for the lack of therapeutic option. Based on a genetic screen of the human kinome, we identified the tyrosine kinase Yes as a major player in the proliferation of HCC cells. Yes belongs to the family of Src kinases which control many cellular processes including proliferation, motility and survival. The over-expression or abnormal activation of Yes is detected in many cancers and is often associated with poor prognosis. We have demonstrated in vitro and in vivo the pro-proliferative activity of Yes as well as its oncogenic potential. In particular, in a mouse model of hepatic carcinogenesis induced by diethylnitrosamine, the genetic depletion of Yes completely abolishes the formation of tumors. Thanks to the transcriptional profiles obtained in several cellular models of CHC, we discovered that the activity of Yes is associated with an increase in the gene signatures of the transcriptional regulators YAP and TAZ as well as of the transcriptional factor c-Myc. These observations led to the identification of YAP, TAZ and c-Myc as new substrates for the tyrosine kinase Yes. We have shown that the phosphorylation of YAP and TAZ by Yes mediates their recruitment into the nucleus associated with an increase in their transcriptional activity. We have also confirmed the importance of YAP and TAZ in the proliferative properties of Yes in various mouse models of hepatocarcinogenesis. Interestingly, we observed that nearly 50% of human CHCs exhibit an abnormal activation of Src kinases that correlates with phosphorylation and activation of YAP. Moreover, in vitro and in vivo experiments revealed that Yes stabilizes c-Myc. Indeed, the transgenic expression of constitutively active Yes into hepatocytes leads to the accumulation of c-Myc protein at early stages of tumor development and to the induction of several of its target genes at later stages. In addition to their synergistic action, this study suggests that Yes is involved in the oncogenic properties of c-Myc. Finally, we discovered that Yes kinase plays a role in the progression of fatty liver diseases. Indeed, the progression of the pathology is abolished following the depletion of Yes or the pharmacological inhibition of Src kinases. In addition, the survival of Yes-active tumor cells is associated with the induction of PD-L1/2 immune checkpoints that protect cells from immune elimination. In conclusion, we have discovered and characterized three new key effectors of the oncogenic tyrosine kinase Yes in HCC. Interestingly, the gene signature induced by Yes can predict the survival of patients with HCC. These data provide strong evidence for targeting the tyrosine kinase Yes in HCC.

Cette thèse de doctorat met l’emphase sur les défis rencontrés par les patients atteints de maladies rares. Elle est structurée en trois parties, chacune d’entre elles dédiée aux enjeux d’un acteur au cœur de l’Odyssée diagnostique et thérapeutique des patients atteints de maladies rares. La première partie de la thèse s’intéresse au patient et à son réseau social. Le chapitre 1 considère les sources de délai à l’accès au diagnostic, et explore notamment l’effet du capital social sur le délai d’obtention du diagnostic. Le chapitre 2 évoque les externalités négatives sur la santé maternelle d’un diagnostic d’une maladie chronique chez l’enfant. La seconde partie de la thèse est dédiée à l’industrie pharmaceutique et s’intéresse aux décisions d’investissements de R&D ciblant les maladies rares. Le chapitre 3 évalue l’effet causal de l’Orphan Drug Policy sur l’effort de recherche, et le chapitre 4 envisage les inégalités d’allocation des investissements de R&D entre les maladies rares. La partie 3 est dédiée aux décideurs publics et discute des enjeux d’évaluation des bénéfices de l’innovation thérapeutique et de la définition des conditions d’accès à cette innovation. Le chapitre 5 évalue l’effet causal de l’innovation thérapeutique sur la longévité des patients atteints de maladies rares. Le chapitre 6 est une discussion critique relative à l’utilisation d’outils. / This dissertation emphasizes the challenges raised by the management of rare diseases and is structured around three key actors of the diagnostic and therapeutic “odyssey” of patients with rare diseases. Part I is devoted to patients and their social networks. Chapter 1 considers demand-side sources of delay in receiving a diagnosis; Chapter 2 explores the health spillover effects from patients’ health to their direct support structure. Part II considers pharmaceutical firms and examines how firms’ decisions to allocate R&D investment to rare diseases are impacted by innovation policies in rare arenas. Chapter 3 evaluates the causal impact of the EU Orphan Drug policy on R&D efforts in orphan drugs, while Chapter 4 investigates the inequality in allocation of R&D investment within rare diseases. Part III focuses on policymakers and addresses the issues in measuring pharmaceutical innovation benefits along with costs in rare disease arenas, while considering the opportunity cost of healthcare expenditures. Chapter 5 measures the causal impact of pharmaceutical innovation in rare diseases on longevity, while Chapter 6 is a critical discussion of decision-making tools for rational allocation of healthcare resources, and the use of a cost-effectiveness threshold.

Cette thèse s’intéresse aux souffrances morales dans la philosophie de Vladimir Jankélévitch, plus particulièrement le remords, l’ennui et la nostalgie. L’analyse suit deux axes, d’abord un axe herméneutique où il s’agit de comprendre la signification de ces souffrances en les replaçant dans une anthropologie philosophique et une ontologie qui leur donne sens. Ensuite un axe thérapeutique qui indique comment ces formes de souffrances peuvent orienter le devenir de manière à vivre plus harmonieusement. Sur ces bases, la thèse élabore une étude en profondeur de la joie chez Jankélévitch, laquelle s’est dessinée en creux dans l’analyse des souffrances. En effet, le remords permet de bien comprendre le lien puissant entre la joie et l’amour. Les analyses de l’ennui et de la nostalgie permettent quant à elles de saisir son ancrage temporel. / This thesis investigate the question of moral suffering in the philosophy of Vladimir Jankélévitch, specifically remorse, boredom and nostalgia. The analysis uses two different perspectives. First of all, a hermeneutic one working on the meaning of these sufferings and showing their roots in a philosophical anthropology and in an ontology. Secondly, a therapeutic point of view showing how these suffering can help becoming more harmoniously. Based on this analysis, this thesis concludes on an analysis of joy. The analysis of remorse permits to seize the fundamental love dynamic at work in joy. The analysis of boredom and nostalgia provide the temporal part of it.

La recherche démontre que les personnes en situation d’itinérance (PSI) sont contrôlées, exclues, (sur)judiciarisées et qu’elles sont confrontées à de nombreux obstacles lorsqu’elles se retrouvent devant les tribunaux (accès à un avocat, capacité à négocier, sentences mésadaptées, etc.). Toutefois, malgré leur influence sur les procédures judiciaires et l’accès à la justice, nous en savons peu sur le travail des avocats de la défense qui représentent les PSI. Comment identifient-ils une situation d’itinérance (visible ou cachée) et de quelle manière adaptent-ils leur pratique lorsqu’ils travaillent avec cette clientèle ? Quelles stratégies utilisent-ils pour négocier avec les autres acteurs impliqués (procureurs, juges, intervenants socio-judiciaires, etc.) aux différentes étapes du processus judiciaire, notamment le cautionnement et la détermination de la peine ? Enfin, dans quels contextes collaborent-ils avec les programmes de justice thérapeutique et quels sont les impacts de leurs interactions avec les parties prenantes non juridiques, comme les travailleurs sociaux ou les intervenants communautaires ? Pour répondre à ces questions, je me base sur les données provenant d’entretiens semi-dirigés réalisés auprès d’avocats de la défense criminelle et pénale (N=41) œuvrant dans la région du Grand Montréal (Montréal, Laval, Longueuil) entre juillet et décembre 2021. Suivant une analyse de type « codebook » fondée sur les entretiens et la littérature socio-légale, je soutiens que les avocats qui représentent des PSI sont limités dans leur capacité de négociation, principalement en raison du manque de ressources (sous-financement de l’aide juridique, manque de logements abordables, de services en santé mentale et de thérapies, etc.) ainsi que du fonctionnement même du système judiciaire (rythme expéditif, emphase mise sur la responsabilité individuelle, etc.). Afin de pallier les obstacles, ils sont appelés à remplir diverses tâches extrajudiciaires (accompagnement pour la demande d’aide juridique, référencement vers ressources psychosociales, collaboration avec intervenants, etc.), allant parfois jusqu’à adopter un rôle s’apparentant à celui d’un travailleur social. Ces constats soulignent l’importance de modifier les lois qui ciblent disproportionnellement les PSI, d’investir dans le soutien communautaire et d’offrir les outils nécessaires aux professionnels du droit afin qu’ils puissent dégager des alternatives à la judiciarisation non seulement des PSI, mais aussi de plusieurs accusés socio-économiquement défavorisés et/ou marginalisés. / Research shows people experiencing homelessness (PEH) are controlled, excluded, (over)criminalized and that they face many obstacles when they find themselves in court (access to a lawyer, ability to negotiate, inappropriate sentences, etc.). Despite the influence they have on legal proceedings and access to justice, we know little about the work of defense lawyers representing PEH. How do they identify who is experiencing homelessness (visible or hidden) and how do they adapt their practice when working with this clientele? What strategies do they use to negotiate with other actors involved (crown attorney, judges, socio-judicial stakeholders, etc.) at different stages of the judicial process, in particular bail and sentencing? Finally, in what contexts do they collaborate with therapeutic justice programs and what are the impacts of their interactions with non-legal actors, like social workers or community stakeholders? To answer these questions, I rely on data from semi-structured interviews conducted with criminal defense lawyers (N=41) working in the Greater Montreal area (Montreal, Laval, Longueuil) between July and December 2021. Following a “codebook” type analysis based on interviews and socio-legal literature, I argue that lawyers who represent PEH are limited in their ability to negotiate, mainly due to lack of resources (underfunding of legal aid, lack of affordable housing, mental health services and therapies, etc.) as well as the very functioning of the judicial system (fast pace, emphasis on individual responsibility, etc.). To overcome these obstacles, criminal defense lawyers are called upon to perform various extrajudicial tasks (accompaniment for the application for legal aid, referral to psychosocial resources, collaboration with community organizations, etc.), sometimes going as far as adopting a role similar to the one of a social worker. My findings underscore the importance of modifying laws that disproportionately target PEH, investing in community support and providing the necessary tools to legal professionals so that they can find alternatives to the criminalization not only of PEH, but also of several socio-economically disadvantaged and/or marginalized defendants.