Le virus humain T lymphotrope de type 1 (HTLV-1) est l’agent étiologique de la leucémie/lymphome T de l’adulte (ATLL) qui se développe après plusieurs décennies et pour laquelle il n’existe à ce jour pas de traitement efficace. Parmi les protéines virales de HTLV-1, Tax et HBZ jouent un rôle déterminant dans le développement de l’ATLL. Si Tax participe au processus leucémogène dès les étapes précoces, HBZ jouerait plutôt un rôle dans le maintien du phénotype tumoral dans les étapes tardives. Dans ce contexte, là nous nous sommes intéressés à la régulation de l’expression des protéines anti-apoptotiques Bfl-1 et Bcl-xL, par les protéines virales Tax et HBZ. Nous avons montré que Tax induit l’expression des protéines anti-apoptotiques Bfl-1 et Bcl-xL de la famille Bcl-2 via la voie NF-κB, alors que HBZ n’a aucun effet sur leur expression. De plus, Tax coopère avec les facteurs de transcription c-Jun et JunD de la voie AP-1 pour augmenter l’expression de ces gènes anti-apoptotiques. En revanche, HBZ module uniquement la trans-activation de bfl-1 induite par Tax. L’ensemble de nos résultats indique donc que Tax joue un rôle prépondérant dans l’activation de l’expression de Bfl-1 et de Bcl-xL et suggère que Bfl-1 et Bcl-xL sont exprimées au cours des étapes précoces et tardives du développement de l’ATLL. Par une stratégie d’ARN interférence, nous avons ensuite montré que Bfl-1 et/ou Bcl-xL sont impliquées dans la survie de lignées cellulaires T infectées par HTLV-1, suggérant que Bfl-1 et Bcl-xL représentent des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter l’ATLL. Actuellement, il existe des petites molécules ciblant les membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, mais aucune ne cible spécifiquement Bfl-1. En collaboration avec la société IMAXIO, nous avons identifié par deux cribles à haut débit 83 molécules capables d’inhiber l’activité anti-apoptotique de Bfl-1. L’une de ces molécules induit spécifiquement la mort de lignées cellulaires T infectées par HTLV-1 pour lesquelles Bfl-1 représente un gène de survie. Ainsi, ce travail doit permettre à terme de développer de futurs médicaments dirigés contre Bfl-1 et de proposer une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée contre l’ATLL / Human T lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is the etiological agent of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) that develops after several decades and for which there is no effective treatment. Among the viral proteins of HTLV-1, Tax and HBZ play a major role in the development of ATLL. If Tax participates in the initiation of leukemogenesis from the early stages, HBZ rather plays a role in maintaining the tumor phenotype in the late stages. The aims of our study were to better understand the regulation of Bfl-1 and Bcl-xL anti-apoptotic protein expression by Tax and HBZ viral proteins, as well as their role in the survival of HTLV-1-infected T-cells to propose new therapeutic strategies. We showed that Tax induces Bfl-1 and Bcl-xL expression via the NF-κB pathway, whereas HBZ has no effect on their expression. Tax also cooperates with c-Jun and JunD transcription factors of AP-1 family to increase the expression of these anti-apoptotic genes. By contrast, HBZ modulates the Tax-induced bfl-1 trans-activation. Altogether, our data indicate that Tax plays a key role in activating Bfl-1 and Bcl-xL expression and suggests that Bfl-1 and Bcl-xL are potentially expressed during the early and the late stages of ATLL development. Using short hairpin RNA strategy, we then showed that Bfl-1 and/or Bcl-xL are involved in HTLV-1-infected T-cell line survival, indicating that Bfl-1 and Bcl-xL represent potential therapeutic targets in the case of ATLL. One approach currently being developed in anti-cancer drug discovery is to search for small inhibitory compounds targeting anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family. But so far, no drug specifically targeting Bfl-1 is available. In collaboration with the IMAXIO Company, we have identified 83 molecules able to inhibit Bfl-1 anti-apoptotic activity using two high-throughput screening. One of these molecules specifically induced the death of HTLV-1-infected T-cell for which Bfl-1 represents a survival gene. This work provides new insight for long-term development of future drugs directed against Bfl-1 and should allow us to propose new therapeutic strategy for ATLL treatment

Au sein de la périnatalité organisée en réseau(x), entre les objectifs préventifs et thérapeutiques attendus pour les bébés et leurs parents et les vécus concrets, des écarts sont à constater. Nous avons dans cette recherche souhaité proposer quelques pistes de réflexion concernant ces constats : notre démarche en psychopathologie et psychologie clinique s’associe à un positionnement ethnopsychologique, psychanalytique et systémique, pour aborder la complexité de cette problématique.Notre hypothèse est que la compréhension du travail psychique des réseau(x) de soins, ici situés autour de la Naissance, passerait par :1) la prise en compte de l’existence d’un « réseau dans la tête » de chaque protagoniste de l’enfantement, professionnel et parent, en tant que formation psychique spécifique des groupalités intra, inter et trans-subjective de la réticularité2) le fait d’envisager les résistances et ressources propres aux exigences de ce travail psychique en réseau, qui entravent et/ou étayent les qualités dynamiques des processus perceptifs, relationnels et communicationnels3) le principe selon lequel ces processus perceptifs fragilisent et/ou soutiennent les qualités potentiellement préventives et thérapeutiques de cette organisation de soins spécifiques à la mise et à la venue au monde des enfants.4) l’idée que cette organisation des soins se modélise en réticularité pour permettre une adaptabilité des processus psychiques défensifs, groupaux et singuliers plus ou moins conscientisés, face aux émergences et réminiscences mobilisées par le phénomène de la Naissance.Le recueil des perceptions attenantes au réseau périnatal et à la place de chacun au sein de cette organisation, a été effectué selon la méthode ethnobiographique auprès des protagonistes de l’enfantement (familles et professionnels) en Languedoc-Roussillon, de 2005 à 2009, au sein de services d’obstétrique, de pédiatrie et de pédopsychiatrie périnatale. A partir de l’analyse de ces données et de trois vignettes cliniques, sont questionnés ici les élaborations et les processus psychiques participant et procédant des liens institués autour de la Naissance. L’analyse, étayée de certains apports des théoriciens du chaos, aboutit à établir peu à peu un modèle de compréhension du travail psychique propre aux réseaux de soins, dont notamment la périnatalité. Ce modèle propose de procéder par :- l’analyse psychologique simultanée des situations cliniques en cinq focales ; niveau singulier conscient, niveau singulier inconscient, niveau groupal conscient, niveau groupal inconscient et selon les différentes strates du réseau (réseau-dispositif ; réseau local-informel ; réseau de proximité formalisé ; réseau-famille ; réseau-professionnel ; réseau dans la tête).- le repérage et l’instrumentalisation des protagonistes-clés de cette méthodologie ; le référent, le répondant et le préoccupé.Face aux mobilisations convoquées par l’enfantement, chacun et tous, familles et professionnels, mettent en place des processus et des élaborations psychiques propres au domaine de la périnatalité réticulaire, à travers des dynamiques psychiques complexes, où le sujet apparaît de, dans, entre et à travers le(s) groupe(s), afin de permettre une adaptabilité défensive adéquate face aux éprouvés participant et procédant de la mise et de la venue au monde des enfants. Entre exigences et possibilités de chacun et de tous, il s’agit d’un tissage dynamique, entre accordages et désaccordages intra, inter et trans-subjectifs : groupalités psychiques réticulaires, réseau(x) dans la tête, dont les qualités en termes de flexibilité et/ou de rigidification, vont permettre, ou peu, ou pas, les potentialités créatrices de la Naissance, dans des contextes préventifs et thérapeutiques / In the context of perinatal nexus, there are differences between the preventive and therapeutic purposes set for the baby and her/his parents on one hand and actual experiences on the other hand. In this research, we wish to develop some reflections about these differences, by mainly resorting to clinical psychology and psychopathology approaches, with ethno-psychological, psychoanalytic and systemic views to grasp the complexity of this theme. Our hypothesis is that a better understanding of the mental shaping of network around the birth could proceed from : - acknowledging this mental shaping in network for each and all partners, professional and parent, as specific mind shaping of network in intra, inter and trans-subjective groups. - taking into account the resistances and resources fitted to mental shaping of network, that hinder and/or support the dynamic qualities of perceptive processes that partake and originate in this care organisation and which weaken and/or prop up its preventive and therapeutic potentialities.Using an ethno-biographical method, a data collection of the birth protagonists’ (the families and medical-nursing staff) perceptions of perinatal nexus and the part played by each one of them in it, made in obstetric, paediatric and child psychiatric units, in Languedoc-Roussillon, from 2005 to 2009. From the data analysis and from three clinical examples, were particularly examined psychological elaborations and processes that originate and partake in the established birth nexus. This analysis, made complete with some contributions of chaos theoreticians, leads to a pattern of understanding of the mind shaping in this specific perinatal network. This model suggests to proceed from : - simultaneous psychological analysis of clinical situation in five levels ; conscious individual level, unconscious individual level, conscious group level, unconscious group level and various network levels (system-network, locally and informally network, formal closeness network, family-network, professional-network, mental shaping in network). - the key-protagonists’ identification and instrumentalization of this method; “the” referent, “the” guarantor and “the” involved.Facing thoughts about child birth, everyone (the families and medical-nursing staff) sets up psychological elaborations and processes that originate and partake in specific perinatal nexus, through psychological and complexe dynamics, which emerges the subject “from”, “in”, “between” and “through” human group(s), in order to permit adequate defensive adaptability when facing feelings partaking and originating in coming and bringing into the world. In between the demands and possibilities of each protagonist, a dynamic weaving of thoughts is ranging from being tune to being out of tune : there lies a mind shaping of network whose flexibility and/or rigidity can or cannot much entice, creative potentialities on human birth, in preventive and therapeutic context

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La transplantation d’hépatocytes représente une alternative à la transplantation hépatique pour le traitement de certaines maladies métaboliques dont l’hypercholestérolémie familiale. Les cellules souches embryonnaires (ES) et les cellules souches pluripotentes induites (iPS) humaines représentent de nouvelles sources de cellules hépatiques. Nous avons mis au point une approche de différenciation des cellules souches humaines en cellules hépatiques et généré ainsi des cellules dérivées de cellules iPS de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale. / Hepatocyte transplantation represents an alternative to liver for the treatment of metabolic diseases including familial hypercholesterolaemia. Embryonic stem cells (ES) and induced pluripotent stem cells (iPS) represent new sources of hepatic cells. We have developed an approach to differentiate human stem cells into hepatic cells and thus we have generated hepatic cells derived from iPS of familial hypercholesterolaemia patients.

Parmi les cancers cutanés, le mélanome métastatique est le moins fréquent (5 à 7%) mais le plus meurtrier par sa forte résistante aux thérapies conventionnelles. Bien qu'immunogène, aucun traitement efficace n'existe actuellement pour traiter ce cancer, ce qui fait qu'il est urgent de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons évalué si l'Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) pouvait représenter une cible d'intérêt thérapeutique dans le mélanome en inhibant l'expression du facteur IGF-1, à l'aide d'un épisome antisens, dans deux modèles cellulaires : des cellules de mélanome primaire B16-F0 et métastatique B16-F10 (cellules appelées B16-F0mod et B16-F10mod lorsque l'expression d’IGF-1 est inhibée).Dans des modèles expérimentaux in vivo, nos résultats montrent que la réduction d'expression d'IGF-1 induit une diminution de la tumorigénicité des cellules de mélanome, en générant des tumeurs sous-cutanées plus petites (B16-F0 et B16-F10 dans les souris C57BL/6) et en inhibant totalement (souris C57BL/6) ou fortement (souris NSG) la capacité des B16-F10 à former des métastases pulmonaires. Nous avons cherché à comprendre si cette perte de tumorigénicité, suite à l'inhibition du facteur IGF-1, était due à une modification de l'immunogénicité/antigénicité des cellules tumorales et/ou à une modification du potentiel tumorigène intrinsèque des cellules tumorales métastatiques.1/ L’immunisation de souris C57BL/6 à l'aide de cellules B16-F0mod induit la formation d’effecteurs humoraux lytiques en présence de complément dirigés contre la lignée parentale, mais également d’effecteurs cellulaires CD8+ capables d’induire la lyse des cellules tumorales in vitro et d’inhiber la croissance tumorale in vivo. Bien que l'analyse des voies humorale et cellulaire n'ait pas permis de démontrer les mécanismes IGF-1-dépendants mis en jeu avec les cellules B16-F10, l'immunisation des souris C57BL/6 à l'aide de cellules B16- F0mod conduit à une inhibition de la croissance des tumeurs sous-cutanées et du nombre de métastases pulmonaires, confirmant l'implication du facteur IGF-1 dans des mécanismes d'échappement tumoral au système immunitaire.2/ Nos résultats montrent par ailleurs que le facteur IGF-1 joue un rôle direct sur le potentiel tumorigène intrinsèque des cellules tumorales. Outre son action sur la prolifération des cellules tumorales, IGF-1 est impliqué dans le processus de transition épithélio-mésenchymateuse (augmentation des marqueurs N-cadhérine, vimentine, CD44 et CD29), favorisant le maintien de populations tumorales présentant un caractère souche (Sox2, Oct3/4, CD44, CD24, activité ALDH, side population, capacité à former des sphéroïdes). Par ce mécanisme, IGF-1 favorise à la fois les propriétés migratoires et d'efflux de drogues, comme la mitoxantrone, par les transporteurs ABC, qui explique en partie la forte résistance des mélanomes aux thérapies conventionnelles.Ces travaux montrent que l’inhibition de la voie IGF1/IGF1-R pourrait être une bonne stratégie pour le développement de traitements anti-tumoraux contre le mélanome. Outre le développement de stratégies d'immunothérapie, le blocage de la voie IGF-1 permettrait également de sensibiliser les cellules de mélanome aux traitements conventionnels et de diminuer le potentiel métastatique des cellules tumorales. / Metastatic melanoma is the least common (5-7 %), but is responsible for most skin cancer deaths by its strong resistance to conventional anti-cancer treatments. Although immunogen, no effective treatment currently exists against this aggressive form, making urgent to find new therapeutic targets. In this context, we assessed whether the Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) could represent a target of therapeutic interest in melanoma inhibiting the expression of IGF-1 by means of an episome-based vector encoding antisense IGF-1, in two cellular models: primary melanoma cells B16-F0 and metastatic B16-F10 (designated B16-F0mod and B16-F10mod when IGF-1 expression is inhibited).In experimental models in vivo, our results show that the reduction of IGF-1 expression induced a decrease of the melanoma cells tumorigenicity, generating smaller tumors under the skin (B16-F0 and B16-F10 in the C57BL/6 mice) and inhibiting totally (C57BL/6) or strongly (NSG mice) the developpment of B16-F10 lung metastases. We sought to understand whether this loss of tumorigenicity, following IGF-1 inhibition, was due to a change of immunogenicity/antigenicity of tumor cells and/or to intrinsic tumorigenic potential modification of metastatic tumor cells.1 / Immunization of mice C57BL/6 mice with B16-F0mod cells induces the formation of humoral lytic effectors in the presence of complement against the parental line, but also CD8+ effector cells capable of inducing tumor cells lysis in vitro and inhibiting tumor growth in vivo. Although the analysis of humoral and cellular pathways did not demonstrate IGF-1- dependent mechanisms involved in B16-F10 cells, immunization of C57BL/6 mice with B16 cells F0mod leads to skin tumor growth inhibition and a reduction in pulmonary metastases number, confirming the involvement of IGF-1 factor in tumor escape mechanisms of the immune system.2 / Our results also show that IGF-1 plays a direct role in the intrinsic tumorigenic potential of tumor cells. In addition to its effect on tumor cells proliferation, IGF-1 is involved in epithelial-mesenchymal transition (increased N-cadherin, vimentin, CD44 and CD29 markers), promoting the maintenance of tumor populations with stemness properties (Sox2, Oct3/4, CD44, CD24, ALDH activity side-population and ability to form spheroids). By this mechanism, IGF-1 promotes both migration properties and drugs efflux such as mitoxantrone, via ABC transporters, which partly explains the strong resistance of melanoma to conventional therapies.This work shows that the inhibition of IGF1/IGF1-R pathway might be a good strategy for the development of anti-tumor treatments against melanoma. In addition to developing immunotherapy strategies, blocking the IGF-1 pathway would also sensitize melanoma cells to conventional therapy and decrease the metastatic potential of tumor cells.

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Cette recherche porte sur les activités mentales réalisées lors d’un geste invasif d’une infirmière sur un malade. Il s’agit de comprendre ce qui l’encourage à rendre objet le corps de ce dernier alors que les nouvelles pédagogies prônent de rendre le malade acteur de ses soins. Cette étude vise à caractériser le cheminement intellectuel qu’impose ce geste en termes d’opérationnalité et de motivation à agir pour résoudre les tensions entre ce que les infirmières pensent devoir faire au regard de leur prescription médicale et des recommandations professionnelles, mais aussi ce qu’elles peuvent réellement faire en situation.Les résultats obtenus permettent d’identifier que l’infirmière s’autohypnose en se concentrant sur sa respiration et en s’invectivant en utilisant le « tu » d’une manière positive et en inhibant ses émotions afin de ne courir aucun risque émotionnel et de vivre son geste dans une version simplifiée de la réalité. / This thesis is all about the mental activities realized during an invasive gesture of a nurse on a patient. It deals with the question what makes the nurse to consider as an object the patient’s body wheras the new pedagogies advocate turning a sick person actor of his own care. The aim of this study is to characterize the intellectual path imposed by this gesture in terms of operational effectiveness and motivation to act. It is about solving the tensions between what the nurses think they have to do – with regards to their prescription and professional recommendations – and what they really can do in situation.

Avec l'apparition massive des borderline products, les frontières traditionnelles entre la denrée alimentaire et les autres catégories de produits que l'on ingère ne cessent de se brouiller. Certes des éléments de définition de cette denrée se trouvent dans divers textes juridiques, notamment communautaires à l'image du règlement Food Law, mais toujours est-il que malgré tout demeure en partie le mystère identitaire qui entoure cette notion. Aussi, afin de pouvoir appliquer aux produits litigieux un statut adéquat et déterminer par la même le régime juridique qui doit être le leur, des références précises de l'aliment doivent être mises en évidence au travers de son analyse d'ensemble, l'étude tant de sa fonction que de sa présentation s'avérant indispensable pour résoudre cette problématique non dépourvue d'importance pratique.

Le mal de ventre chez les enfants est un lieu de métissage et de créolisation traversé par des dimensions sociales et culturelles. Il est construit collectivement au sein des familles nucléaires avec leurs parcours migratoires et leurs souffrances. Par le biais d’entretiens menés auprès de familles haïtiennes vivant à Montréal, nous documentons les trajectoires de ces douleurs, dans lesquelles les perceptions, les explications et les moyens mis en œuvre pour les soulager interagissent d’une manière dynamique. En général, les enfants perçoivent leurs maux de ventre comme une expérience insaisissable, diffuse et ayant un impact sur leur vie sociale, tout en étant tolérés par les enfants et par les mères. Ces familles n’ont pas reçu de diagnostic médical et elles attribuent à ces maux des explications provisoires en constante recomposition. En général, elles ont recours à différentes méthodes de prise en charge des maux de ventre. L’espace familial, les activités réalisées au sein des églises et la médecine officielle sont des espaces thérapeutiques privilégiés. / Belly-stomachaches in children are a space of hybridity and creolization, affected by social and cultural dimensions. These aches are collectively constructed within nuclear families, with their migratory histories and their sufferings. Having interviewed Haitian families living in Montreal, we documented the illness trajectories, the perceptions, explanations and means of relieving the aches, which all interact in a dynamic mode. Generally speaking, the children perceive their belly-stomachaches as an irregular experience that has an impact on their social life, although tolerated by the children and theirs mothers. Families have not received a medical diagnosis and give temporary, changing explanations to the aches, in a constant reformulation. In general, families will use different methods to deal with belly and stomach aches. The family space, church activities, and official medicine are privileged therapeutic spaces.