Mémoire en recherche-création. Master in research-creation / Vers l’âge de 7 ans, les patients atteints de fibrose kystique (FK) sont amenés à suivre une thérapie par pression expiratoire positive (PEP). Celle-ci consiste à réaliser une série d’exercices respiratoires répétitifs et méthodiques. Cependant, ces exercices peuvent être ennuyeux et démotivants pour des jeunes enfants et entrainent un taux d’adhésion quotidien de moins de 50%. Ce faible résultat affecte grandement la qualité et l’espérance de vie à long terme des patients, en plus d’avoir un impact social et familial considérable. Ces derniers utilisent les aspects ludiques et interactifs des jeux vidéo pour motiver et susciter l’engagement des sujets envers l’activité et son contenu. Ils ont déjà faits leurs preuves dans le domaine de la santé et de l’éducation en favorisant l’apprentissage ou la réhabilitation par exemple. Ce projet de recherche-création cherche à valider la possibilité d’utiliser des jeux spécialement conçus pour la thérapie PEP ainsi que l’intérêt des jeunes atteints de FK à les utiliser dans le cadre de leurs exercices thérapeutiques. L’objectif est de favoriser l’adhésion des jeunes envers cette thérapie et faciliter l’apprentissage et l’application des techniques associées. Cette approche ludique vise ultimement à améliorer la qualité de vie des jeunes atteints de FK dans la durée. Grâce à une collaboration entre des étudiants de l’Université de Montréal et des spécialistes en santé de la clinique de FK du CHU Ste-Justine, trois prototypes de jeux et un prototype d’interface électronique, utilisé pour contrôler les jeux et pour être compatibles avec l’appareil PEP le plus utilisé en Amérique du Nord (le PariPEP®), ont été conçus dans le cadre de ce projet. Les prototypes ont été testés sur place, à la clinique FK de l’hôpital pour enfants, dans le cadre d’une étude pilote effectuée auprès de 10 jeunes patients, toutes et tous âgés entre 8 et 10 ans. / At around the age of 7 years old, younger patients diagnosed with cystic fibrosis (CF) are usually prescribed a new therapy using positive expiratory pressure (PEP). For PEP therapy, patients are required to perform a series of repetitive and methodical breathing exercises to improve lung capacity among other health benefits. However, these exercises can be boring and demotivating for young children. As a result, daily adherence rate to PEP therapy is less than 50%. In turn, this affects the quality of life and long-term health of patients as well as directly impacting their families. In the education and health sectors, serious games are already used with children to help them with learning, therapy and even physical rehabilitation. Serious games leverage the fun and interactive aspects of video games to motivate and improve the commitment of the player to learn the targeted material or adhere to a specific health behaviour. This research-creation project seeks to validate the efficacy of using games specially designed to help patients adhere to PEP therapy exercises more regularly. The objective is to encourage them to get involved in their daily exercises and to facilitate the learning and application of the breathing techniques. This playful approach ultimately aims to improve the quality of life of CF children over time. Leveraging a multi and interdisciplinary collaboration between students from University of Montreal and specialists from the CF clinic at CHU Ste-Justine, three games prototypes and an electronic device prototype, used to control the games, were developed for the most popular PEP device in North America (PariPEP®). The games and electronic device prototypes were tested at the CF clinic, within the hospital for children, as part of a pilot study with 10 young patients, aged from 8 to 10 years old.

Cette thèse se propose d’étudier les déterminants des prix des médicaments innovants de l’oncologie, en s’interrogeant à la fois sur le rôle des caractéristiques propres à chaque produit, en particulier sa valeur thérapeutique ajoutée, et sur l’influence d’éléments structurels, notamment les modalités des politiques de fixation des prix appliqués par les Etats.Une revue de la littérature nous permet tout d’abord de spécifier les modalités de fixation des prix ainsi que les nouveaux instruments mis en place par les décideurs pour réguler leur montant. Nous montrons que la détermination des prix des traitements innovants passe par l’évaluation de la valeur ajoutée et donc la mise en place de politiques d’évaluation de type Health Technology Assessment (HTA). Toutefois, nous mettons en lumière que les politiques de prix se réfèrent à des doctrines différentes tant dans les démarches évaluatives que dans la fixation des prix. Dès lors, nous proposons un cadre théorique de détermination des prix qui permet de prendre en compte ces différences. En complément, la constitution d’une base de données incluant les caractéristiques des anticancéreux et leurs prix fixés dans huit pays de l’OCDE, nous permet d’entreprendre différentes analyses statistiques.A partir des études empiriques, nous examinons dans un premier temps la relation entre les prix et le caractère innovant des anticancéreux. Nous commençons pour cela par nous intéresser à l’accès au marché de ces produits dans les pays retenus avant d’examiner les disparités de prix entres les pays.Si l’on constate qu’une majorité des médicaments de notre échantillon étaient bien disponibles dans ces pays, il apparaît néanmoins des différences en matière réglementaire, notamment concernant l’octroi du statut de médicament orphelin ou encore en matière de délais d’enregistrement. Une étude comparative plus fine des évaluations faites par le NICE et la HAS confirme l’existence de divergences sur les décisions et/ou recommandations de prise en charge malgré une appréciation similaire de la valeur ajoutée. Enfin lorsqu’on procède à la comparaison des prix, on constate un écart de prix considérable selon les modalités de fixation des prix appliqués par les Etats.Ce dernier constat nous conduit ensuite à rechercher des éléments d’explication à partir d’une approche économétrique permettant de mesurer l’effet de la valeur ajoutée, définie par la survie incrémentale, sur le prix des anticancéreux. De façon complémentaire, nous montrons que cette influence se manifeste même lorsque l’estimation de cette valeur ajoutée reste incertaine au regard du niveau de preuve obtenu.De façon complémentaire, les analyses économétriques confirment que les écarts de prix entre pays reflètent les différences internationales sur les choix de politique de prix. En effet, nous montrons que les prix les plus élevés sont relevés dans les pays exerçant une politique de prix libres. A l’inverse, les prix les plus bas sont retrouvés dans les pays pratiquant une évaluation économique. Et l’on retrouve à un niveau intermédiaire les pays ayant recours à la négociation et au référencement international. / This PhD thesis focused on the regulation and the determinants of innovative drugs prices in oncology. First, with a literature review we provided a comprehensive description examining the pricing mechanisms of innovative drugs in OECD countries. This approach shows us that most of the countries determine their prices according the assessment of the added value of the pharmaceutical product, and use HTA policies in their decisions making. Based on that conclusions and regarding the differences observed between the policies’ countries we assumed a framework to describe the pricing mechanism.In addition, we developed an original database which contains the anticancer drugs characteristics and their prices in 8 OECD countries. From empirical studies, we examined the relationship between the prices and the drugs characteristics. Before assessing prices disparities between the selected countries, we focused on the market approval of these medicines in each country. Nevertheless, even if most of the products were available in all studied countries, we observed differences between their regulations notably concerning the orphan status designation as well as for the time to market authorization.Thereafter, we achieved a comparative study to assess the discordance between the NICE and HAS. This analysis shows that despite a similar estimation of the added value, there is divergences between these HTA bodies in term of decisions making. Then, when we investigated the trends in prices across the selected countries, the level of pricing disparities observed, in most cases, seems to reflect the differences in pricing regulations.Finally, in order to highlight the determinants of these disparities between countries with respect to anticancer drug prices, we used the econometric approaches, we assessed both the effects on the prices of the added value (the incremental survival) and the pharmaceutical policy: It appears that the incremental survival impacts on the prices, independently of its uncertainties and its level of evidence provided in the clinical trials. In addition, the analysis confirms that the prices disparities reflect the pricing policy applied. Indeed, the countries using a free pricing policy have the highest-level prices, followed by the countries using the pricing negotiation and external reference pricing. Lastly, the countries using economic evaluation have the lowest prices.

La leucémie myéloïde aiguë (AML) est une forme agressive du cancer du sang qui est caractérisée par un haut taux de mortalité, tant chez les patients plus jeunes que plus âgés. Le développement de nouveaux traitements est ardu par l’hétérogénéité de cette maladie. Dans cette perspective, les études CCC phénotypiques menées à l’IRIC visent à déceler de nouveaux composés ayant une synergie contre des souches AML primaires de patients en vue de personnaliser les thérapies selon leur profil cytogénétique. Il a été découvert que le MG624, un antagoniste des récepteurs nicotiniques α7-nAChR inhibant la prolifération des cellules cancéreuses dans les SCLC, démontrait une activité spécifique contre la souche AML5. Dans cette recherche, les voies de synthèse des analogues du MG624 sont explorées afin de concevoir une série de sondes permettant d’identifier les cibles potentielles via une approche chimioprotéomique par affinité dans le lysat cellulaire. Cette méthode a permis d’identifier trois cibles potentielles à l’aide d’un essai par compétition et de contrôles négatifs, soit XIAP, NQO2 et U119B, toutes impliquées dans différentes formes de cancer. Ces expériences ont mené à une meilleure compréhension des motifs procurant l’activité du composé chez les cellules leucémiques. La synthèse d’une sonde par photoaffinité a ensuite été élaborée pour éventuellement lier les protéines identifiées de manière covalente dans l’environnement cellulaire natif afin de valider ces cibles. / Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive form of blood cancer characterized by a high mortality rate in both younger and older patients. The development of new treatments is hampered by the heterogeneity of this disease, which has led to the phenotypic CCC studies carried out at IRIC to identify new compounds that exhibit synergies against primary AML patient strains to personalize therapies according to their cytogenetic profile. MG624, an α7-nAChR nicotinic receptor antagonist that inhibits cancer cell proliferation in SCLC, was found to have specific activity against AML5. In this research, the synthetic pathways of MG624 analogues are explored to design a series of probes to identify potential targets via an affinity-based chemoproteomic approach in cell lysate. This method identified three potential targets using a competitive assay and negative controls, namely XIAP, NQO2 and U119B, all implicated in different forms of cancer. These experiments led to a better understanding of the motifs that provide the compound's activity in leukemic cells. A photo-affinity probe synthesis was then developed to covalently bind the identified proteins in the native cellular environment to eventually validate these targets.

Le génie tissulaire est un domaine interdisciplinaire qui applique les principes du génie et des sciences de la vie (notamment la science des cellules souches) dans le but de régénérer et réparer les tissus et organes lésés. En d'autres mots, plutôt que de remplacer les tissus et les organes, on les répare. La recherche en génie tissulaire est considérable et les ambitions sont grandes, notamment celle de mettre fm aux listes d'attente de dons d'organes. Le génie tissulaire a déjà commencé à livrer des produits thérapeutiques pour des applications simples, notamment la peau et le cartilage. Les questions sur la façon de réglementer les produits thérapeutiques qui sont issus du génie tissulaire sont soulevées à chaque nouveau produit. À ce jour, ces questions ont reçu peu d'attention comparativement aux questions éthiques associées aux recherches avec les cellules souches et les risques qu'engendrent les produits biologiques. Il est donc important d'examiner si le cadre normatif qui entoure la mise en marché des produits issus du génie tissulaire est approprié puisque de tels produits sont déjà disponibles sur le marché et plusieurs autres sont en voie de l'être. Notre analyse révèle que le cadre canadien actuel n'est pas approprié et le moment d'une reforme est arrivé. Les États-Unis et l'Union européenne ont chacun des approches particulières qui sont instructives. Nous avons entrepris une revue des textes réglementaires qui encadrent la mise en marché des produits issus du génie tissulaire au Canada, aux États-Unis et dans l'Union européenne et formulons quelques suggestions de réforme. / Tissue engineering is an interdisciplinary field that applies the principles of engineering and the life sciences (including the science of stem cells) toward the development of biological substitutes that restore, maintain or improve tissue function. In other words, rather than being replaced, tissues and organs are repaired. Research in tissue engineering is important and ambitions are high, such as ending the waiting list for organ transplant. Tissue engineering has already started delivering therapeutic products for simple applications such as skin and cartilage. Questions on the way tissue engineered therapeutic products are regulated are raised with each new product. Until now, these questions have been given little attention compared to the ethical issues related to stem cell research and to the risks generated by biologics. It is therefore important to examine whether the regulatory framework is suitable since some tissue engineered products are already available on the market and others are soon to be marketed. Our analysis reveals that the Canadian regulatory framework is not suitable and the time is ripe for reform. The United States and the European Union have their own approaches that are instructive. We have undertaken a study of the regulatory premarket approval frameworks in Canada, United States and the European Union, and formulated suggestions for reform.

Introduction: Du fait des faibles résultats enregistrés par différents systèmes de santé dans le monde, la conférence d'Alma Ata de 1978 avait préconisé l’approche des Soins de Santé Primaires. Pour renforcer cette approche et faciliter l’accessibilité universelle aux soins, l’Initiative de Bamako fut adoptée en 1987. Cette initiative se fonde sur la participation financière des patients aux soins. L'une des conséquences est le coût financier des soins pour les bénéficiaires avec un risque d'exclusion de certains patients. Mais l’Initiative de Bamako suggère les dispositions à prendre pour éviter l'exclusion des indigents. Au Bénin, les comités de gestion des centres de santé ont la responsabilité de veiller à l'accès aux soins des indigents. Mais malgré cela, la prise en charge des indigents n’est pas effective. Les professionnels de la santé se plaignent de ne pas disposer de critères d'identification des indigents. Sur cette base, l'identification des indigents constitue la pierre angulaire de leur prise en charge. En conséquence, la mise en place d'une stratégie opérationnelle fondée sur l'identification des indigents par les personnes ressources de la communauté et soutenue par un outil quantitatif d'identification, permet une identification fiable des indigents en vue de leur prise en charge sanitaire. <p>Méthode: Après un état des lieux de la situation des indigents dans le système de santé au Bénin, trois études ont été réalisées pour approfondir la question des indigents; <p>•\ / Doctorat en Sciences de la santé publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le génie tissulaire est un domaine interdisciplinaire qui applique les principes du génie et des sciences de la vie (notamment la science des cellules souches) dans le but de régénérer et réparer les tissus et organes lésés. En d'autres mots, plutôt que de remplacer les tissus et les organes, on les répare. La recherche en génie tissulaire est considérable et les ambitions sont grandes, notamment celle de mettre fm aux listes d'attente de dons d'organes. Le génie tissulaire a déjà commencé à livrer des produits thérapeutiques pour des applications simples, notamment la peau et le cartilage. Les questions sur la façon de réglementer les produits thérapeutiques qui sont issus du génie tissulaire sont soulevées à chaque nouveau produit. À ce jour, ces questions ont reçu peu d'attention comparativement aux questions éthiques associées aux recherches avec les cellules souches et les risques qu'engendrent les produits biologiques. Il est donc important d'examiner si le cadre normatif qui entoure la mise en marché des produits issus du génie tissulaire est approprié puisque de tels produits sont déjà disponibles sur le marché et plusieurs autres sont en voie de l'être. Notre analyse révèle que le cadre canadien actuel n'est pas approprié et le moment d'une reforme est arrivé. Les États-Unis et l'Union européenne ont chacun des approches particulières qui sont instructives. Nous avons entrepris une revue des textes réglementaires qui encadrent la mise en marché des produits issus du génie tissulaire au Canada, aux États-Unis et dans l'Union européenne et formulons quelques suggestions de réforme. / Tissue engineering is an interdisciplinary field that applies the principles of engineering and the life sciences (including the science of stem cells) toward the development of biological substitutes that restore, maintain or improve tissue function. In other words, rather than being replaced, tissues and organs are repaired. Research in tissue engineering is important and ambitions are high, such as ending the waiting list for organ transplant. Tissue engineering has already started delivering therapeutic products for simple applications such as skin and cartilage. Questions on the way tissue engineered therapeutic products are regulated are raised with each new product. Until now, these questions have been given little attention compared to the ethical issues related to stem cell research and to the risks generated by biologics. It is therefore important to examine whether the regulatory framework is suitable since some tissue engineered products are already available on the market and others are soon to be marketed. Our analysis reveals that the Canadian regulatory framework is not suitable and the time is ripe for reform. The United States and the European Union have their own approaches that are instructive. We have undertaken a study of the regulatory premarket approval frameworks in Canada, United States and the European Union, and formulated suggestions for reform.

Dans le cadre de la poursuite de l'exploration des effets anticancéreux des complexes ferrocéniques du tamoxifène, nous avons préparé une série de complexes hybrides résultant de la substitution de la chaîne latérale du ferrocifène (FcTAM) par celle du SAHA, un inhibiteur des histones-déacétylases (HDACi) utilisé dans le traitement de certains lymphomes. A partir de la structure hybride " FcTAM-SAHA ", cinq types de modifications ont été réalisées. Il s'agit [1] de la modification de la fonction acide hydroxamique (CONHOH) en fonction amide primaire (CONH2) ou acide carboxylique (COOH), [2] de la variation de la longueur de la chaîne latérale, [3] de la présence ou non d'un substituant sur le cycle aromatique, [4] de la substitution du métallocène et [5] du remplacement du groupement ferrocényle par un phényle. Les effets antiprolifératifs des nouveaux complexes ont été étudiés sur deux lignées de cancer du sein, MDA-MB-231 (lignée hormono-indépendante et triple-négative) et MCF-7 (lignée hormono-dépendante). Un effet synergique de la toxicité est observé en série FcTAM-SAHA sur les deux lignées cellulaires. De façon un peu inattendue, nous avons trouvé que l'effet antiprolifératif des hybrides phénoliques (type FcOHTAM-SAHA) et des hybrides ferrocénophaniques (type FnTAM-SAHA) était comparable voire légèrement inférieur à celui des complexes non hydroxylés (type FcTAM-SAHA). Cette observation semble indiquer que les propriétés redox des molécules ne s'expriment pas de façon identique pour les précurseurs et les hybrides. Dans tous les cas, les complexes porteurs d'une fonctionnalité chimique acide hydroxamique ou amide primaire sont plus cytotoxiques que les acides carboxyliques et ces effets sont peu influencés par la longueur de la chaîne latérale. Enfin, dans tous les cas, les complexes ferrocéniques ont des effets antiprolifératifs supérieurs à leurs analogues organiques. Cette différence souligne l'importance de la présence du motif ferrocénique et de ses propriétés redox uniques.

Le développement d’un médicament pour une cible thérapeutique donnée passe par plusieurs étapes qui se résument en une étape de criblage, une phase préclinique et plusieurs phases cliniques. Ces étapes permettent de sélectionner une substance active et de démontrer son efficacité thérapeutique et sa sécurité toxicologique. Ces deux critères définissent la qualité du médicament qui, une fois démontrée, doit être garantie pendant toute sa durée de validité. La qualité est évaluée au moyen d’études de stabilité qui sont réalisées d’abord sur la matière première de la substance active au cours de la phase de pré-développement du médicament, ensuite sur le produit fini. La stabilité intrinsèque de la substance active concerne à la fois ses propriétés chimiques et ses propriétés physiques qui sont liées à la nature de la substance. L’étude de stabilité repose d’abord sur la caractérisation de ces propriétés, et ensuite sur l’étude de la sensibilité de la substance à l’égard des facteurs environnementaux pouvant modifier les propriétés intrinsèques de la substance. L’approche adoptée dans ce travail repose d’une part sur l’évaluation de la stabilité chimique c’est à dire de la réactivité chimique des substances à usage pharmaceutique au travers des études de pureté chimique et des études de dégradation forcée de ces substances en solution, et d’autre part, sur l’évaluation de la stabilité physique. Dans ce cadre, l’étude du polymorphisme cristallin revêt une grande importance, tout comme l’aptitude à la formation d’hydrates ou de solvates. Cette étude, basée sur la thermodynamique, consiste pour l’essentiel à construire un diagramme de phases pression-température permettant de définir les domaines de stabilité relative des différentes formes cristallines. Cinq substances actives, existant à l’état solide et entrant dans la composition de médicaments administrés par voie orale, ont été étudiées dans le cadre de ce travail. L’analyse chimique du tienoxolol, présentant un effet anti-hypertenseur, a montré qu’il est très sensible à l’hydrolyse et à l’oxydation. Sept produits de dégradation ont été identifiés pour ce produit dont un schéma probable de fragmentation a été établi. Des diagrammes de phases pression-température ont été construits pour le bicalutamide et le finastéride, médicaments du cancer de prostate, en utilisant une approche topologique basée simplement sur les données disponibles dans la littérature. Cette étude a montré que la relation thermodynamique (énantiotropie ou monotropie) entre les formes cristallines sous conditions ordinaires peut être modifiée en fonction de la température et de la pression. Ce résultat est important pour la production des médicaments car il montre comment une telle information peut être obtenue par des mesures simples et accessibles aux laboratoires de recherche industrielle, sans que ces derniers soient contraints d’expérimenter sous pression. La méthode topologique de construction de diagramme de phases a été validée ensuite en la comparant à une méthode expérimentale consistant à suivre, par analyse thermique, des transitions de phases en fonction de la pression. La méthode expérimentale a été appliquée à deux composés, la benzocaine, anesthésique local, et le chlorhydrate de cystéamine, médicament utilisé pour les cystinoses. Les deux formes étudiées de benzocaine présentent une relation énantiotrope qui se transforme en relation monotrope à haute pression. Une nouvelle forme cristalline (forme III) du chlorhydrate de cystéamine a été découverte au cours de ce travail. La relation thermodynamique entre cette forme III et la forme I est énantiotrope dans tout le domaine de température et de pression. De plus, le chlorhydrate de cystéamine, classé hygroscopique, a fait l’objet d’une étude quantitative de sa sensibilité à l’eau, montrant qu’il devient déliquescent sans formation préalable d’hydrate (...) / The development of a drug for a given therapeutic target requires several steps, which can be summarized by drug screening, a preclinical phase and a number of clinical phases. These steps allow the selection of an active substance and a verification of its therapeutic efficacy and toxicological safety. The latter two criteria define the quality of the drug, which once demonstrated, must be guaranteed throughout its shelf life. Quality is assessed through stability studies that are carried out with the raw material of the active substance (preformulation phase) and with the final product. The intrinsic stability of the active substance depends on its chemical and physical properties and their characterization is the core of the stability studies, which in addition consists of sensitivity studies of the active pharmaceutical ingredient (API) for environmental factors that can modify the intrinsic properties of the substance. The approach presented in this work is based on the one hand on the assessment of the chemical stability, i.e. the reactivity of APIs through chemical purity studies and forced degradation in solution, and on the other hand on the assessment of the physical stability. For the latter, crystalline polymorphism is of great importance, as is the ability of the API to form hydrates or solvates. The study of crystalline polymorphism is based on the construction of pressure-temperature phase diagrams in accordance with thermodynamic requirements leading to the stability condition domains of the different crystalline forms. The stability behavior of five APIs used or meant for oral applications has been studied as part of this work. The chemical analysis of tienoxolol, an antihypertensive drug, has demonstrated its sensitivity for hydrolysis and oxidation. Seven degradation products were identified and patterns of fragmentation have been established. Pressure-temperature phase diagrams have been constructed for bicalutamide and finasteride, drugs against prostate cancer, using a topological approach based on data available in the literature. The study demonstrates that the thermodynamic relationship (enantiotropy or monotropy) between crystalline forms under ordinary conditions can change depending on the pressure. This is important for drug development as it demonstrates how stability information can be obtained by standard laboratory measurements accessible to industrial research laboratories without the necessity to carry out experiments under pressure. The topological approach for the construction of phase diagrams has subsequently been validated by measuring transition temperatures as a function of pressure. Experiments have been carried out with benzocaine, a local anesthetic, and with cysteamine hydrochloride, a drug used against cystinosis. Two crystalline forms were observed in the case of benzocaine. They exhibit an enantiotropic relationship that becomes monotropic at high pressure. For cysteamine hydrochloride, a new crystalline form (form III) was discovered. The thermodynamic relationship between the new form III and the known form I is enantiotropic for the entire temperature and pressure range. Cysteamine hydrochloride’s sensitivity to water has been studied, as it is hygroscopic. It has been demonstrated that it becomes deliquescent in the presence of water and no trace of a hydrate has been found. Finally, a study combining thermal and chromatographic methods showed that, under the effect of temperature, cysteamine hydrochloride turns into cystamine in the solid as well as in the liquid state, The latter is known to be an important impurity of cysteamine hydrochloride. In conclusion, the approach developed in this work allowed to characterize the stability properties of a number of APIs and to determine the factors that may change these properties and influence the intrinsic stability (...)

Avec l’apparition massive des borderline products, les frontières traditionnelles entre la denrée alimentaire et les autres catégories de produits que l’on ingère ne cessent de se brouiller. Certes des éléments de définition de cette denrée se trouvent dans divers textes juridiques, notamment communautaires à l’image du règlement Food Law, mais toujours est-il que malgré tout demeure en partie le mystère identitaire qui entoure cette notion. Aussi, afin de pouvoir appliquer aux produits litigieux un statut adéquat et déterminer par la même le régime juridique qui doit être le leur, des références précises de l’aliment doivent être mises en évidence au travers de son analyse d’ensemble, l’étude tant de sa fonction que de sa présentation s’avérant indispensable pour résoudre cette problématique non dépourvue d’importance pratique / With the widespread appearance of borderline products, the traditional boundaries between the food and other categories of products that we ingest are constantly blurred. Then of course the defining elements of this commodity are in various legal texts, including the Community Food Law Regulation image, but the fact that still remains part of the mystery surrounding the identity concept. Also, in order to apply the products at issue and determine an appropriate status by the same legal regime that should be theirs, precise references to the food must be demonstrated through its comprehensive analysis, the study as its function as their presentation proving indispensable to solve this problem is not without practical importance

La maladie de Huntington résulte d'une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de s'agréger et de produire une neurodégénérescence, qui malgré l'expression ubiquitaire de la huntingtine mutée, est spécifique du striatum. L'objectif de ce travail consistait à explorer le rôle de la dopamine dans cette vulnérabilité striatale. Après avoir démontré que la huntingtine mutée est capable d'activer la voie pro-apoptotique JNK/cJun dans des cultures primaires de neurones striataux (Garcia, Charvin and Caboche, 2004), nous avons étudié l'influence de la dopamine dans ce modèle neuronal. Nous avons alors montré que la dopamine i) active la voie pro-apoptotique JNK/cJun en synergie avec la huntingtine mutée via la production de radicaux libres, ii) augmente la formation d'agrégats via l'activation des récepteurs D2, iii) augmente la toxicité de la huntingtine mutée à travers ces deux effets combinés. Ainsi, nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., 2005). Nous avons ensuite évalué in vivo l'effet thérapeutique d'un traitement précoce avec un antagoniste des récepteurs D2 dans un modèle murin de maladie de Huntington. Chez des rats infectés dans le striatum par des lentivirus exprimant la huntingtine normale ou mutée, nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., soumis). Ces travaux mettent en évidence un rôle potentialisateur de la dopamine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée et ouvrent des perspectives nouvelles de thérapies pour la maladie de Huntington.