A execução de movimentos voluntários é precedida por processos preparatórios que manifestam-se eletrofisiologicamente como um potencial elétrico lento denominado Bereitschaftspotential. As investigações sobre o significado fisiológico desses potenciais mostram-se muitas vezes inconclusivas devido à dificuldade de isolamento dos fatores ambientais e endógenos que os influenciam. Dentre essas variáveis, a expressão consciente do ato motor tem sido negligenciada por grande parte dos pesquisadores. O presente trabalho consiste em uma série de estudos eletrofisiológicos que visam demonstrar a influência do controle consciente sobre os processos preparatórios motores. Parte-se do desenvolvimento de protocolos comportamentais que modulam o envolvimento consciente sobre processos motores. Desse modo, verificamos que grande parte do Bereitschaftspotential comumente observado durante a geração de movimentos espontâneos estão associados com a escolha deliberada de agir. Em seguida, são investigadas como a variável em questão pode afetar os processos relacionados com a livre escolha de movimentos. Nossos resultados indicam que processos relacionados ao controle consciente afetam nitidamente a expressão de livre escolha sobre os potenciais preparatórios motores. Por fim, nós demonstramos como a influência do controle consciente nos processos motores pode estar afetada em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo / The execution of voluntary movements is preceded by preparatory processes that electrophysiologically are manifested as a slow electric potential called Bereitschaftspotential. Investigations on the physiological significance of these potentials are often inconclusive due to the difficulty of isolating the environmental or endogenous factors that influence them. Among these factors, the conscious expression of the motor act has been neglected by most researchers. The present work consists of a series of electrophysiological studies aimed at demonstrating the influence of conscious control on preparatory motor processes. Firstly, behavioral protocols that modulate the conscious involvement in motor control are proposed. Using these methods, we found that great part of the Bereitschaftspotential commonly observed during the generation of spontaneous movements is associated with the deliberate choice to act. Next, we investigated how this factor variable affects the processes related to the free mode of movement selection. Our results indicate that processes related to conscious control clearly affect the manifestations of free choice in preparatory motor potentials. Finally, we here demonstrated how the influence of conscious control on the motor processes can be affected in the obsessive-compulsive disorder

INTRODUÇÃO: Testes provocativos com drogas serotonérgicas não apresentaram resultados consensuais em pacientes com TOC, sugerindo que a atividade serotonérgica seja heterogênea neste transtorno. É possível que a disfunção serotonérgica se relacione à resistência ao tratamento com inibidores de recaptura de serotonina (IRS) neste transtorno. O objetivo deste estudo foi comparar a atividade serotonérgica em pacientes com TOC resistente e responsivo ao tratamento com IRS e voluntários normais através de teste provocativo com citalopram. MÉTODOS: Foram estudados 30 pacientes com TOC resistente a IRS (RT), 30 pacientes com TOC respondedor (RP) e 30 voluntários sem transtorno mental (CN) pareados por sexo e idade. Cada indivíduo recebeu 20 mg de citalopram intravenoso. Foram dosados: prolactina, cortisol, hormônio de crescimento no plasma e serotonina em plasma rico em plaquetas nos seguintes tempos: -20, 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140 e 160 minutos. Como medidas da variação hormonal foram comparadas a variação percentual máxima (delta%) e a área sob a curva da variação. RESULTADOS: O citalopram não induziu sintomas ansiosos ou piora dos sintomas obsessivo-compulsivos nos pacientes. Também não houve mudanças significativas na concentração periférica de serotonina e na concentração de GH. A droga induziu um pico de secreção de prolactina no grupo controle (delta%=65,76 ± 105,1) maior que nos grupos RT e RP (RT delta%=17,41 ± 31,06; RP delta%=15,87 ± 31,71; p<0,05 em relação ao grupo controle). A secreção de cortisol mostrou-se atenuada apenas no grupo RT: (RT delta%=20,98 ± 58,14; RP delta%= 47,69 ± 66,94; CN delta%= 63,58 ± 88,4; p<0,05). CONCLUSÕES: Tanto pacientes resistentes como respondedores ao tratamento com IRS apresentaram resposta atenuada de prolactina ao citalopram em comparação a voluntários saudáveis, mas apenas pacientes resistentes apresentaram também resposta atenuada de cortisol, sugerindo maior disfunção serotonérgica neste grupo. / INTRODUCTION: Serotonergic pharmacological challenge tests have failed to produce consensual results in patients with OCD diagnosis, suggesting a heterogeneous 5-HT activity in this disorder. It is possible that serotonergic dysfunction is related with inadequate response to treatment with serotonin reuptake inhibitors (SRI). The aim of this study was to compare the neuroendocrine response to a serotonergic challenge in serotonin reuptake inhibitors treatment resistant and responders OCD patients and healthy volunteers. Methods: Thirty OCD resistant patients, 30 responders patients and 30 healthy volunteers, age and sex matched, were included. Each subject received 20 mg of intravenous citalopram. Prolactin, cortisol, growth hormone and serotonin were determined at the following times after the onset of citalopram infusion: -20, 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140 and 160 minutes. The maximal percentage variation (delta%) and area under the curve were compared as measures of hormonal variation. RESULTS: Citalopram has not induced any worsening of anxious or obsessive-compulsive symptoms among patients. No significant changes were observed either at platelet rich plasma serotonin concentration or at plasma growth hormone concentration. Citalopram has induced an increase in prolactin secretion in the control group (delta%=65.76 ± 105.1) while RT and RP groups showed blunted prolactin response (RT delta%=17.41 ± 31.06; RP delta%=15.87 ± 31.71; p<0.05). The cortisol response to citalopram was attenuated only in the RT group: (RT delta%=20.98 ± 58.14; RP delta%= 47.69 ± 66.94; CN delta%= 63.58 ±88.4; p<0.05). CONCLUSIONS: We concluded that either treatment resistant as responders patients have blunted prolactin response to citalopram, but only resistant patients also show an attenuated cortisol response, suggesting a more disrupted central serotonergic transmission in this group.

A execução de movimentos voluntários é precedida por processos preparatórios que manifestam-se eletrofisiologicamente como um potencial elétrico lento denominado Bereitschaftspotential. As investigações sobre o significado fisiológico desses potenciais mostram-se muitas vezes inconclusivas devido à dificuldade de isolamento dos fatores ambientais e endógenos que os influenciam. Dentre essas variáveis, a expressão consciente do ato motor tem sido negligenciada por grande parte dos pesquisadores. O presente trabalho consiste em uma série de estudos eletrofisiológicos que visam demonstrar a influência do controle consciente sobre os processos preparatórios motores. Parte-se do desenvolvimento de protocolos comportamentais que modulam o envolvimento consciente sobre processos motores. Desse modo, verificamos que grande parte do Bereitschaftspotential comumente observado durante a geração de movimentos espontâneos estão associados com a escolha deliberada de agir. Em seguida, são investigadas como a variável em questão pode afetar os processos relacionados com a livre escolha de movimentos. Nossos resultados indicam que processos relacionados ao controle consciente afetam nitidamente a expressão de livre escolha sobre os potenciais preparatórios motores. Por fim, nós demonstramos como a influência do controle consciente nos processos motores pode estar afetada em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo / The execution of voluntary movements is preceded by preparatory processes that electrophysiologically are manifested as a slow electric potential called Bereitschaftspotential. Investigations on the physiological significance of these potentials are often inconclusive due to the difficulty of isolating the environmental or endogenous factors that influence them. Among these factors, the conscious expression of the motor act has been neglected by most researchers. The present work consists of a series of electrophysiological studies aimed at demonstrating the influence of conscious control on preparatory motor processes. Firstly, behavioral protocols that modulate the conscious involvement in motor control are proposed. Using these methods, we found that great part of the Bereitschaftspotential commonly observed during the generation of spontaneous movements is associated with the deliberate choice to act. Next, we investigated how this factor variable affects the processes related to the free mode of movement selection. Our results indicate that processes related to conscious control clearly affect the manifestations of free choice in preparatory motor potentials. Finally, we here demonstrated how the influence of conscious control on the motor processes can be affected in the obsessive-compulsive disorder

Modelos experimentais do transtorno obsessivo compulsivo (TOC) com humanos mostram que uma forma de evocar comportamentos de checagem é apresentar instruções que especificam consequências aversivas para o comportamento inefetivo na execução de tarefas. Atualmente há na área somente um estudo experimental com delineamento de sujeito único. Os presentes dois experimentos com 16 participantes verbalmente habilidosos tiveram o objetivo de testar se instruções com especificação de consequência aversiva ou apetitiva poderiam ter o efeito de produzir respostas de checagem. Em um restaurante experimental, as instruções foram apresentadas durante uma tarefa de separação de sementes misturadas. No Experimento 1, cinco de oito participantes apresentaram maiores porcentagens de checagens sob especificação de consequência aversiva. No Experimento 2, sete de oito participantes apresentaram maiores porcentagens sob especificação de consequência apetitiva. Concluiu-se que determinadas instruções alteraram a função discriminativa e/ou motivadora dos estímulos envolvidos na tarefa experimental. Sugere-se que o presente delineamento pode permitir a formulação de análises funcionais do fenômeno comportamental normalmente envolvido em alguns casos de TOC / Experimental models of obsessive compulsive disorder (OCD) with humans show that a way to evoke checking behaviors is to provide instructions that specify aversive consequences for behavior ineffective in performing tasks. Currently there is only one experimental study with a single subject design in this area. The present study presents two experiments with 16 verbally skilled participants tested whether instructions specifying the appetitive or aversive consequence could have the effect of producing checking behaviors. In an experimental restaurant, the instructions were presented during a task of separation of mixed seeds. In Experiment 1, five of eight participants showed higher percentages of checks under specification of aversive consequence. In Experiment 2, seven of eight participants had higher percentages under specification of appetitive consequence. It was concluded that certain instructions alter the discriminative and motivate function of the stimuli involved in experimental task. It is suggested that this design may allow the formulation of functional analysis of behavioral phenomenon normally involved in some cases of OCD

Estudos prévios avaliando domínios neuropsicológicos, especialmente funções executivas, indicam a presença de déficits em portadores do Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC). No entanto, achados neste sentido são muitas vezes contraditórios. Estas divergências podem, em parte, ser explicadas a partir de limitações metodológicas como pareamento inadequado de pacientes e controles e o uso de medicamentos no momento da avaliação neuropsicológica. Este estudo teve os seguintes objetivos: 1) verificar o funcionamento neuropsicológico, especialmente das funções executivas, de pacientes portadores de TOC sem tratamento prévio comparados a controles normais; 2) identificar fatores neuropsicológicos preditivos de resposta a tratamento com terapia cognitivo-comportamental em grupo (TCCG) ou fluoxetina. Pacientes portadores de TOC (n=50) foram pareados com controles saudáveis (n=35) por gênero, idade, escolaridade, nível socioeconômico e lateralidade manual. Estes foram avaliados a partir de uma bateria neuropsicológica investigando: quociente intelectual, funções executivas, memória verbal e não verbal, habilidades sociais e funções motoras. Os pacientes portadores de TOC foram alocados em dois subgrupos: 26 foram submetidos a tratamento medicamentoso com fluoxetina e 24 foram submetidos a um protocolo de TCCG por 12 semanas. Encontramos déficits nos pacientes portadores de TOC quando comparados a controles saudáveis quanto à flexibilidade cognitiva (segundo teste de Hayling), funções motoras (pelo teste de Grooved pegboard) e habilidades sociais (pelo inventário de Del Prette). Algumas medidas neuropsicológicas foram preditivas de melhor resposta a ambos os tratamentos: maior número de respostas corretas no teste do California verbal learning test (CVLT) (Trials 1-5); maior rapidez na parte D 14 (Dots) do Victoria stroop test (VST); maior lentidão na parte W (Word) no VST e menor número de erros na parte C (Colors) do VST (principalmente à TCCG). Maior quociente intelectual (QI) verbal se associou com melhor resposta à TCCG. Menor número de respostas perseverativas no CVLT se associou com melhor resposta à TCCG e pior resposta à medicação. Concluindo, neste estudo portadores de TOC apresentaram déficits na flexibilidade mental, habilidades sociais e funções motoras. Medidas neuropsicológicas como QI verbal, memória verbal e controle inibitório foram preditivas de resposta ao tratamento. Padrões específicos das habilidades verbais e perserveração se associaram de forma diferenciada á resposta a TCCG ou à fluoxetina. Assim, a avaliação neuropsicológica, pode auxiliar não só na indicação do melhor tratamento, mas também alertar o clínico para aqueles pacientes com maiores chances de não resposta ao tratamento de primeira escolha, nos quais medidas adicionais devem ser associadas. / Previous studies assessing neuropsychological domains, especially executive functions, indicate the presence of deficits in patients with Obsessive Compulsive Disorder (OCD). However, findings in this sense are often contradictory. These discrepancies may partly be explained by methodological limitations such as inadequate matching of patients and controls and use of medication at the time of neuropsychological assessment. This study had two aims: 1) to assess the neuropsychological functioning, especially in executive functions in OCD patients without prior treatment compared with healthy controls and 2) to identify neuropsychological predictors of response to treatment with fluoxetine or cognitivebehavioral therapy in group (CBTG). Patients with OCD (n=50) were matched with healthy controls (n=35) by gender, age, education, socioeconomic status and handedness. Patients and controls were evaluated with a neuropsychological battery investigating: intellectual quotient (IQ), executive functions, motor functions, verbal memory and non-verbal, social skills and motor function. OCD patients were allocated into two subgroups: 24 were submitted to GCBT for 12 weeks and 26 underwent treatment with fluoxetine. We found deficits in OCD patients compared to healthy controls in cognitive flexibility (Hayling test), motor functions (Grooved pegboard test) and social skills (inventory of Del Prette). Some neuropsychological measures were predictive of a better response to both treatments: greater number of correct answers on the California verbal learning test (CVLT) (Trials 1-5); greater speed on board D (Dots) of the Victoria stroop test (VST); greater slowness on board W (Word) of VST and fewer errors on the board C (Colors) of VST (primarily in TCCG). Greater verbal IQ was associated with better response to CBTG. Fewer perseveration answers in the 17 CVLT was associated with better response to CBTG and worse response to fluoxetine. In conclusion, patients with OCD showed deficits in cognitive flexibility, social skills and motor functions compared to healthy controls. Neuropsychological measures such as verbal IQ, verbal memory and inhibitory control were predictive of treatment response. Specific patterns of verbal abilities and mental flexibility predicted different treatment response to GCBT or fluoxetine. Thus, neuropsychological assessment may provide important information for treatment choice in clinical settings and may alert clinicians to those patients that are most likely non-responders, in whom additional treatment modalities should be implemented.

Os transtornos mentais na infância são prevalentes e causam prejuízo para o indivíduo, família e sociedade. Informações acerca do custo dos transtornos mentais na infância são úteis para o planejamento do sistema de saúde, para auxiliar tomadas de decisão de gestores acerca de investimentos na área e para determinação de prioridades no orçamento público. No entanto, não há dados sobre o custo dos transtornos mentais na infância no Brasil. Já dados sobre o custo dos transtornos mentais na infância em nível subclínico são inexistentes na literatura nacional e internacional. Os objetivos centrais da presente tese de doutorado, dividida em Estudo I e Estudo 11, foram: estimar a média do custo do transtorno mental na infância em níveis subclínico e clínico, e estimar o custo total destes para o Brasil. O Estudo I teve como desfecho clínico qualquer diagnóstico de transtorno mental na infância; o Estudo 11, o transtorno obsessivo- compulsivo na infância (TOC), ambos em nível subclínico e clínico. A presente pesquisa é uma avaliação econômica de custo de doença de transtornos mentais na infância com utilização de método bottom-up retrospectivo. Foi baseada em dados de prevalência de um estudo populacional transversal de 2.512 estudantes de escolas públicas de Porto Alegre e São Paulo, selecionados por meio de duas técnicas: a) seleção aleatória de crianças e b) seleção de crianças com alto fiSCO para desenvolvimento de transtornos mentais (baseado no histórico psiquiátrico familiar). Para avaliação de transtornos mentais na infância, foi utilizado o instrumento Development and Well Being Assesment (DAWBA). Os custos de doença foram estimados a partir dos seguintes componentes: tratamentos em saúde mental (uso de medicamentos, psicoterapia, hospitalização), uso de serviços sociais (assistência social, conselho tutelar, medidas socioeducativas) e problemas escolares (suspensão, abandono e repetência escolar). A amostra final foi de 2.512 crianças, de 6-14 anos de idade. Resultados do Estudo I: o transtorno mental infantil em nível subclínico e clínico teve média de custo total ao longo da vida de $1.750,86 e $3.141,21, respectivamente (todos os valores em PPP, purchasing power parity). O custo nacional estimado do transtorno mental subclínico foi de $9,92 bilhões, enquanto do transtorno mental clínico foi de $11,65 bilhões (baseado nos dados de prevalência do presente estudo). Resultados do Estudo lI: o TOC subclínico e clínico apresentaram médias de custo total ao longo da vida de $1.651,81 e $3.293,38, respectivamente. O custo nacional do TOC subclínico foi de $6,71 bilhões, enquanto do TOC clínico foi de $2,02 bilhões (baseado nos dados de prevalência do presente estudo). Os dados apresentados nesta tese de doutorado fornecem evidências de que transtornos mentais subcltnicos e clínicos na infância têm grande impacto econômico na sociedade. O conhecimento acerca do grande impacto econômico dos transtornos mentais na infância pode informar gestores e políticos sobre a magnitude do problema, de forma que seja possível planejar um sistema efetivo de cuidados com programas de tratamento e prevenção. Recomenda-se que gestores públicos aumentem os recursos para os setores da saúde e educação no Brasil, para promover prevenção e assistência em saúde mental da infância / Child mental disorders are prevalent and impairing, negatively impacting families and society. lnformation on child mental disorders costs is important to plan the health system and to show policy makers how plan and prioritize budgets. However, there are no child mental disorders cost studies in Brazil. The main objectives of the present thesis were to estimate the mean costs of subthreshold and clinical mental disorders in children living in Brazil and to estimate its national costs. Outcome of Study I was any child mental disorder, outcome of Study II was child obsessive-compulsive disorder (OCD), both subthreshold and clinical. The present study it is cost-of-illness study of child mental disorders using a retrospective bottom-up methods, based on prevalence data from a cross-sectional study of children registered at public schools in Porto Alegre and Sao Paulo. A total of 8,012 families were interviewed, providing information about 9,937 children. From this pool, two subgroups were further investigated using random- selection (n=958) and high-risk group selection procedure (n=I,514), resulting in a total sample of 2,512 subjects 6-14 years old. Mental disorder assessment was made using the Development and Well-Being Assessment (DAWBA). The cost of child mental disorders was estimated from the following components: use of mental health services, social services and school problems. Costs were estimated for each child and the economic impact at the national levei was calculated. Study I results: subthreshold and clinical disorder showed lifetime mean total cost of $1,750.86 and $3,141.21, respectively. The national lifetime cost estimate of clinical mental disorders in Brazil was $11.65 billion, whereas for subthreshold mental disorder it was $19.92 billion (alI values in PPP, purchasing power parity). Study 11: subthreshold and clínical OCD showed lifetime mean total cost of $1,651.81 and $3,293.38, respectively. The national lifetime cost estimate of clinical OCD in Brazil was $2.03 billion, whereas for subthreshold OCD it was $6.71 bilIion. The present study provides evidence about the economic impact of child mental disorders. This knowledge can inform about the magnitude of the problem, so that policy makers can make adjustments to better address these problems with cost-effective programs of treatment and prevention. It is recommended that health and education budgets in Brazil should increase to enhance prevention and treatment of children with childhood mental disorders

Tricotilomania (TTM) é um transtorno prevalente e incapacitante caracterizado pelo repetitivo arrancar de cabelo, sendo, atualmente, classificada no grupo dos transtornos relacionados ao transtorno obsessivo-compulsivo (APA, 2013). Diversos estudos foram apresentados na literatura clínica, sugerindo que a TTM é mais comum do que se acreditava e várias propostas de tratamento foram apresentadas. As pesquisas do comportamento em pacientes com TTM têm focalizado seus fatores mantenedores. Entretanto, devemos considerar o potencial papel das cognições que podem operar junto com variáveis de comportamento, na etiologia e manutenção da TTM. Exceto por três estudos controlados para Terapia de Reversão de Hábito, até o momento, não foram publicados estudos controlados sobre o uso de Terapia Cognitivo-comportamental (TCC) em TTM; apenas relatos e séries de casos. O presente estudo teve como objetivo testar um programa manualizado de TCC em Grupo (TCC-G) para portadores de TTM, diagnosticados de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais - 4ª Edição (DSM-IV). Os pacientes com TTM foram alocados aleatoriamente em um dos dois grupos, sendo que um grupo experimental (n=22) participou de TCC-G e o outro grupo controle (n=22) participou de Terapia de Apoio em Grupo (TA-G). Durante o estudo, os participantes do grupo experimental participaram de vinte e duas sessões de um programa de TCC-G manualizado. A principal variável de desfecho foi a Massachusetts General Hospital Hair Pulling Scale (MGH-HPS), as demais variáveis secundárias de desfecho foram: Inventário de Depressão de Beck (Beck Depression Inventory - BDI), Inventário de Ansiedade de Beck (Beck Anxiety Inventory - BAI), Escala Adequação Social (EAS) e Escala de Impressão Clínica Global (CGI). Os grupos experimental e controle foram comparados em três momentos: na triagem, no início e no final das intervenções, utilizando-se análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas. Ambos os grupos apresentaram melhora significativa dos sintomas de TTM e depressão ao longo do tratamento (p < 0,001). Sintomas ansiosos e ajustamento social não apresentaram variação significativa. O grupo experimental mostrou uma redução significativamente maior dos sintomas de TTM em comparação com o grupo controle (p=0,038) ao fim do tratamento. Conclui-se que a TCC-G é um método válido para o tratamento da TTM. Revisões futuras e ampliações deste modelo devem ser realizadas para que esse possa abarcar de forma mais eficaz a sintomatologia concorrente, em especial, ansiedade, e o ajustamento social / Trichotillomania (TTM) is a prevalent, disabling disorder, characterized by repetitive hair pulling, which is now included in the obsessive-compulsive and related disorders chapter of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth Edition, DSM-V). There is now evidence that TTM is more common than previously believed, and various treatments have been proposed. Behavioral studies in TTM patients have focused on their maintaining factors. However, it is possible that variables related to cognition, as well as those related to behavior, play a role in etiology and maintenance of TTM. With the exception of three studies of habit reversal therapy, there have been no controlled studies of cognitive-behavioral therapy (CBT) in TTM. The present study aimed to investigate the effectiveness of manual-based group CBT (GCBT), in comparison with that of supportive group therapy (SGT), in 44 patients diagnosed with TTM according to DSM-IV criteria. Patients were randomly allocated to receive 22 sessions of manual-based GCBT (n=22) or SGT (n=22). The main outcome variable was the Massachusetts General Hospital - Hairpulling Scale score. Secondary outcome variables were the Beck Depression and Anxiety Inventory scores, as well as the Social Adjustment Scale-Self-Report score and the Clinical Global Impression score. Using analysis of variance for repeated measures, we compared the two groups at three time points: at the initial screening; at treatment initiation; and at the end of treatment. After treatment, both groups showed significant improvement in symptoms of TTM and depression (p < 0.001), although there were no significant differences in terms of social adjustment or symptoms of anxiety. The improvement in TTM symptoms was more pronounced in the GCBT group than in the SGT group (p=0.038). We conclude that GCBT is a valid method for the treatment of TTM. However, the GCBT treatment model should be revised and expanded in order to treat TTM comorbidities, especially anxiety and social dysfunction, more effectively

Estudos de variações genéticas raras têm caracterizado com sucesso regiões do genoma e processos biológicos envolvidos no risco de desenvolver transtornos psiquiátricos. Dentro deste contexto, o sequenciamento de nucleotídeos em larga escala de exons do genoma inteiro para a observação de variações raras, conhecidas em inglês como single-nucleotide variation (SNV), e mutações espontâneas (\"de novo\" - DNM) tornou-se uma abordagem essencial na descoberta de novos genes de risco para transtornos psiquiátricos. Até o presente momento, nenhum estudo de SNV e variações de novo com sequenciamento de todas as regiões codificantes foi relatado no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). No presente estudo, este sequenciamento foi feito em 20 casos esporádicos de TOC e seus pais, para investigar a presença de variações raras de novo e herdadas nos probandos. A partir da observação de que os produtos de genes (proteínas) associados a uma mesma doença interagem em uma rede de interação proteína-proteína (IPP), foi feita uma rede de IPP com os genes (proteína) que apresentaram variações de novo não sinônimas, para observar dentre estes genes o de maior importância na rede de IPP. A fim de investigar a relevância desta rede, foi aplicado um algoritmo de grau informativo para redes, baseado na priorização de genes relacionados com doenças (Degree-Aware Algorithms for Network-Based Disease Gene Prioritization - DADA) que ordenou os genes com variações de novo não sinônimas, embasado na associação destes com uma lista de genes envolvidos em conferir risco para TOC provenientes de uma meta-análise de genética em TOC. Além disso, foi feita uma análise de processos biológicos envolvidos com os genes que apresentavam variações raras herdadas. No total, 10 variações de novo não sinônimas (9 missense e 1 nonsense) foram validadas utilizando-se o sequenciamento Sanger. Os genes WWP1, AP1G1 e CR1, advindos da lista inicial de genes com variações não sinônimas, foram altamente conectados na rede de IPP. O gene WWP1 foi o gene com maior pontuação no ranking de resultados do algoritmo DADA. Os resultados de processos biológicos envolvendo estes genes sugerem o envolvimento do sistema imunológico em TOC. Além disso, todos os genes com variações de novo não sinônimas, exceto um, são genes com expressão no cérebro e envolvidos com sinaptogênese e morte neuronal / Studies of rare variations have been used successfully to characterize regions of the genome and molecular pathways conferring risk for developmental neuropsychiatric disorders. Within this context, whole-exome sequencing for rare single-nucleotide variation (SNV) and de novo mutation (DNM) mutation has become an essential approach for gene discovery in psychiatric disease. To date, few if any studies of SNVs and de novo variation using this technology have been reported for obsessive-compulsive disorder (OCD). In the present study, all coding regions of the genome were sequenced for 20 sporadic probands with OCD and their parents, to investigate de novo and inherited rare variations in probands. Subsequently, based on the observation that the products of genes associated with similar diseases are likely to interact with each other heavily in a network of proteinprotein interactions (PPIs), a PPI network was generated, with the genes (protein) with non-synonymous de novo variation, to observe the most important genes in the network. To investigate the relevance of this network to OCD further, degree-aware disease gene prioritization (DADA) was applied, to rank all genes with non-synonymous de novo variation based on their relatedness to a set of genes previously identified in an OCD genetics meta-analysis. In addition, pathway analyses using de novo and inherited variation were completed. Altogether, 10 non-synonymous de novo variations (9 missense, 1 nonsense) were successfully validated by Sanger sequencing. We found that the genes WWP1, AP1G1 and CR1, from the initial non-synonymous de novo variation gene list, were highly interconnected in the PPI. The WWP1 gene had the highest rank in the DADA analyses. Results of the pathway analyses suggest the enrichment of genes involved in immunological systems. In short, almost all genes involved in the DNMs of the present study are expressed in the human brain and implicated in synaptogenesis and neuronal apoptosis

Até o momento, são escassos os estudos que se propuseram a investigar o funcionamento cognitivo das crianças e adolescentes com Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC). Os estudos disponíveis apontam que essa população apresenta pior desempenho nos testes neuropsicológicos que avaliam as funções executivas, a memória não-verbal, o funcionamento visuoespacial e a velocidade de processamento, em comparação aos sujeitos saudáveis. Mesmo com esses achados, poucos autores averiguaram a influência dos tratamentos de primeira linha para o TOC [Terapia Cognitivo- Comportamental (TCC) e inibidores de recaptura de serotonina (IRS)] na cognição. Vale ressaltar que tais estudos expressam resultados divergentes, não havendo um consenso sobre a melhora ou manutenção dos déficits no desempenho dos jovens após o tratamento. Diante deste contexto, o presente estudo teve como objetivos: A) Comparar as características sociodemográficas e clínicas e o funcionamento cognitivo de uma amostra pediátrica com TOC e sujeitos saudáveis; B) Verificar as modificações no funcionamento cognitivo do grupo TOC após 14 semanas de tratamento farmacológico ou psicoterápico. Para isso, foram avaliados 82 crianças e adolescentes com TOC e 82 controles saudáveis, com idades entre 6-17 anos, com questionários para avaliação de sintomas psiquiátricos e uma bateria de testes neuropsicológicos. Todos os participantes do estudo foram submetidos às avaliações na linha de base. Os pacientes, após randomização para TCC em grupo ou fluoxetina (FLX), foram reavaliados findadas 14 semanas de tratamento. A análise dos dados indicou que os pacientes apresentam desempenho cognitivo global pior que os controles, havendo diferenças significativas no QI de execução, nas habilidades visuoconstrutivas, na memória episódica não verbal e na flexibilidade mental. Variáveis clínicas, como idade de início dos sintomas, gravidade dos sintomas do TOC, dimensões dos sintomas obsessivo-compulsivos e comorbidades, não correlacionaram com o pior desempenho dos pacientes nos diferentes testes neuropsicológicos. Após 14 semanas de tratamento, embora os pacientes tenham apresentado melhora clínica dos sintomas obsessivo-compulsivos, o mesmo não ocorreu com as diferentes funções neuropsicológicas, mesmo naquelas que estavam prejudicadas na linha de base. De acordo com os resultados do presente estudo, as crianças e adolescentes com TOC apresentam pior desempenho cognitivo global em provas neuropsicológicas quando comparados aos controles saudáveis. O fato da melhora dos sintomas não ser acompanhada da melhora do desempenho neuropsicológico dos pacientes, sugere que as alterações cognitivas observadas no grupo TOC sejam relacionadas à própria neurobiologia do transtorno, independentemente da gravidade dos sintomas. Futuros estudos longitudinais serão necessários para aumentar a compreensão do funcionamento cognitivo dos jovens com TOC e as implicações do tratamento na sua cognição no longo prazo / To date, only a few studies have investigated the cognitive functioning of children and adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder (OCD). These studies indicate that youth with OCD present a worse performance in neurocognitive tests that assess the executive functions, nonverbal memory, visuospatial functioning and processing speed. Despite these findings, only a few authors have investigated the influence of Cognitive-Behavioral Therapy (CBT) and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) on the cognition of youth with OCD. It is worth noting that these studies express divergent results, and there is no consensus on the improvement or maintenance of the cognitive deficits after treatment. In this context, the present study aimed: A) To compare the sociodemographic/ clinical characteristics and the cognitive functioning of youth with OCD and healthy controls; B) To verify the changes in cognitive functioning of children and adolescents with OCD after 14 weeks of randomized pharmacological or cognitive-behavioral treatment. Eighty-two children and adolescents with OCD and 82 healthy controls, aged between 6 and 17 years, were evaluated by means of structured questionnaires and a battery of neuropsychological tests. All participants underwent assessments at baseline. The OCD group, after being randomized to group CBT or Fluoxetine (FLX), was re-evaluated after 14 weeks of treatment. Data analyses indicated that patients presented a worse cognitive performance when compared to the healthy controls, with significant differences in performance IQ, visuoconstructive skills, nonverbal memory, and mental flexibility. Clinical variables, such as age of onset, severity of OCD symptoms, OCD dimensions and comorbidities, did not correlate with poorer performance on neuropsychological tests. Although patients had clinical improvement after 14 weeks of treatment, the same did not occur with the cognitive performance, even in those functions which were impaired at baseline. According to the results of the present study, youth with OCD present a worse cognitive performance when compared to controls. The fact that the improvement of the symptoms is not followed by the improvement of the neuropsychological performance suggests that the cognitive deficits observed in the OCD group may be related to the neurobiology of the disorder, regardless of the symptom severity. Future longitudinal studies will be needed to further clarify the cognitive functioning of youth with OCD and the implications of treatment on their cognition in the long run

Made available in DSpace on 2016-04-28T20:39:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ReinaldaMattaTese.pdf: 1552343 bytes, checksum: b5d084414ecef35f5c6ce62cf0148cdd (MD5) Previous issue date: 2006-05-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The objective of this study is to present the results from using sandplay therapy to treat three children between the ages of 6 and 9, who received a psychiatric diagnosis of obsessive-compulsive disorder. This psychopathology occurs both in children and in adults. Both present the same symptoms, with the majority of adults diagnosed with this disorder suffering from these symptoms since childhood. Diagnosing this disorder and psychotherapeutic treatment at an early stage are very important, since it is possible that early treatment could prevent the symptoms from becoming worse during adulthood. A review of the literature on the psychotherapeutic treatment of children with this disorder identified that the psychological technique most frequently used has been Cognitive-Behavioral therapy. However, some studies have identified that there is a low adherence by children receiving this treatment. This resistance occurs due to the use of some techniques that include repetitive exercises, which are often monotonous and also having to note daily tasks, which, for some children, is difficult to perform. Few case studies were identified based on other psychological approaches. No reference was found in analytical psychology and Sandplay therapy for treating children with this disorder. Therefore, this research is the first study to apply Sandplay therapy for such cases. This research was developed using a qualitative-quantitative method, which enabled a qualitative analysis of the verbal expressions and images of each scenario to be made, followed by a quantitative analysis of these data. The therapeutic process was divided into three periods: start, middle and end. An evolutionary line was drawn of the process from the moment the first scenario was made by each subject, and a comparison was made between the three subjects. A comparison between the three cases provides evidence of how the analytic process together with sandplay therapy enables development of consciousness from a more primitive state of identity: the expression and use of symbols; the transformation of defense mechanisms and strengthening of the ego. The psychological structure of each child was transformed and at the end of the psychotherapeutic process there was a remission in their symptoms and they were no longer receiving pharmacological treatment / Este estudo apresentado tem por objetivo observar os resultados da Terapia do Sandplay (TS) no tratamento de três crianças, entre 6 e 9 anos de idade, com diagnóstico psiquiátrico de Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC). Trata-se de uma psicopatologia que ocorre tanto em crianças quanto em adultos, com o mesmo quadro sintomático, sendo que a maioria de adultos com esse transtorno já manifestava sintomas na infância. A realização do diagnóstico e de tratamento psicoterapêutico durante esta fase são de grande importância, pela possibilidade de um tratamento na infância evitar que os sintomas se agravem na idade adulta. A revisão de literatura a respeito do tratamento psicoterápico em crianças com esse transtorno revela que a técnica psicológica mais utilizada é a terapia Cognitiva-Comportamental (TCC). Entretanto, alguns estudos apontam que, no tratamento de crianças, existe uma baixa aderência. A resistência ocorre devido ao uso de algumas técnicas que incluem exercícios repetitivos, muitas vezes monótonos, e a anotação das tarefas diárias, que algumas apresentam dificuldades em executar. Nas outras abordagens psicológicas, poucos estudos de caso foram encontrados. Na psicologia analítica e na TS, nenhuma referência foi encontrada no tratamento de crianças. Portanto, o presente trabalho é uma primeira experiência em aplicar a TS. Esta pesquisa foi desenvolvida com o método qualitativo-quantitativo, que permitiu análise qualitativa das expressões verbais e imagéticas de cada cenário e, em seguida, quantitativa destes mesmos dados. O processo terapêutico foi dividido em três momentos: início, meio e fim. A partir do primeiro cenário de cada sujeito, foi traçada uma linha evolutiva do seu processo e uma comparação entre os três sujeitos. A confrontação entre os três casos evidencia como o processo analítico em conjunto com a TS propiciou o desenvolvimento da consciência, a partir de um estado mais primitivo de identidade: a expressão e utilização dos símbolos; a transformação dos mecanismos de defesa e o fortalecimento do ego. Observou-se que a estrutura psicológica das crianças foi transformada e, ao final do processo psicoterapêutico, elas obtiveram a remissão de seus sintomas e se encontram sem tratamento farmacológico