Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-02-10Bitstream added on 2014-06-13T20:05:15Z : No. of bitstreams: 1 missima_f_dr_botfm.pdf: 414878 bytes, checksum: 80e5d9e5757dfd19a67c11d8093a66a8 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Several studies have shown that stress affects the immune system, promoting the progression of cancer. Since propolis is a honeybee product showing immunomodulatory and antitumoral activities, the goal of this work was to evaluate propolis effect on Th1 (IL-2 and IFN-) and Th2 (IL-4 and IL-10) cytokines’ expression and production by melanoma-bearing mice submitted to immobilization stress. In groups without melanoma, stress did not affect IL-2, IL-4 and IL-10 gene expression. Propolis treatment of stressed animals did not influence these cytokines expression as well. On the other hand, IL-2 and IL-10 expression was inhibited in melanoma-bearing mice, stressed or not. Th1 cytokines production was also inhibited in melanoma-bearing mice. Propolis administration to melanoma-bearing mice submitted to stress stimulated IL-2 expression, as well as Th1 (IL-2 and IFN-) production, indicating the activation of antitumor cell-mediated immunity. Propolis also stimulated IL-10 expression and production, what may be related to immunoregulatory effects. Our data indicate that propolis showed an immunomodulatory activity in this assay, what may be related to its antitumoral action in vivo. Further investigation will help to understand propolis usefulness during stress.

Resumo não disponível.

A morte celular programada (apoptose) tem sido implicada no desenvolvimento tumoral e no potencial metastático. O Bcl-2, um proto-oncogene inibidor da apoptose, vem sendo estudado em várias neoplasias incluindo o Melanoma Cutâneo (MC). Esse estudo avaliou a expressão imunoistoquímica da proteína bcl-2 em 35 metástases linfonodais regionais, 28 metástases subcutâneas e 17 metástases viscerais de MC e correlacionou com a sobrevida. O tempo médio de acompanhamento foi de 29,7 meses nas metástases linfonodais, 23,1 meses nas metástases subcutâneas e 22,9 meses nas metástases viscerais. A expressão de bcl-2 foi de 74,3% nas metástases linfonodais, 85,7% nas subcutâneas e 82,4% nas viscerais. Após análise uni e multivariada não houve correlação entre a positividade para bcl-2 e a sobrevida em nenhum dos tipos de metástases. Conclui-se que a avaliação imunoistoquímica da proteína bcl-2 isoladamente, em metástases, não é um marcador prognóstico no MC. Estudos posteriores das relações entre os membros da família BCL-2 poderão elucidar seu papel no desenvolvimento do Melanoma Cutâneo.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2016. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2016-04-18T13:37:34Z No. of bitstreams: 1 2016_JanainaGomesPenteado.pdf: 1707561 bytes, checksum: 7d887c75501d8d6d5bb010f333c4e8e9 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-04-18T20:06:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_JanainaGomesPenteado.pdf: 1707561 bytes, checksum: 7d887c75501d8d6d5bb010f333c4e8e9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-18T20:06:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_JanainaGomesPenteado.pdf: 1707561 bytes, checksum: 7d887c75501d8d6d5bb010f333c4e8e9 (MD5) / Entre os tipos de câncer de pele, o melanoma é responsável por 4% dos casos. É o mais agressivo, por possuir um alto potencial metastático. Como proposta para um tratamento mais efeciente e que cause menos danos estéticos, foi utilizada a Terapia Fotodinâmica (TFD) como um sistema que proporcionasse uma futura utilização por via tópica. No presente trabalho as micelas de Pluronic® F127 contendo 1, 5 e 10 μg/mL do fotossensibilizante alumínio-cloro-ftalocianina (NP F127/AlClPc), as micelas foram utilizadas para investigar os efeitos da TFD em células de melanoma murino. NP F127/AlClPc foram avaliadas quanto a sua estabilidade e caracterização fotofísica e fotoquímica O diâmetro hidrodinâmico (DH) médio de NP F127/AlClPc com 1 μg/mL de ALCLPc foi de 22 nm ; 42,03 nm para 5 μg/mL e 152,9 nm para 10 μg/mL a ~25 °C. O índice de polidispersão foi 0,43 para 1 μg/mL; 0,68 para 5 μg/mL; 0,37 para 10 μg/mL, e o potencial zeta (PZ) de -2,71mV para 1 μg/mL; -0,11mV para 5 μg/mL e -0,58 mV para 10 μg/mL, mostrando que as micelas são polidispersas. NP F127/AlClPc apresentou máxima absorbância a 670 nm e fluorescencia a 680 nm.Duas linhagens celulares foram utilizadas: B16F10 (melanoma murino) e B16F10FF (melanoma murino modificadas com FireFly Luciferase). Somente a irradiação com a luz LED ou a exposição das células a diferentes concentrações de NP F127/AlClPc não causaram toxicidade em ambas as linhagens celulares. Quando aplicada a TFD com fluência de 85,1 J/cm2. Os resultados de citotoxicidade da NP F127/AlClPc, com vários tempos de incubação, mostrou uma maior eficácia em células B16F10 do que em células B16F10FF. A concentração de 1 μg/mL; 5 μg/mL;10 μg/mL mostraram-se mais eficaz no tempo de incubação de 20 e 25 minutos para as células B16F10. Pelo mesmo tempo de exposição de 25 minutos, as células B16F10FF mostraram-se mais resistentes ao tratamento. A citotoxicidade sem irradiação e com irradiação do LED mostrou que as micelas não causaram toxicidade em ambas as linhagens celulares. As células expostas à NP F127/AlClPc nas concentração de 1 μg/mL; 5 μg/mL; 10 μg/mL por 15, 20 e 25 minutos e irradiadas com a fluência de 85,1 J/cm2, mostraram que células B16F10 tratadas com a NP F127/AlClPc 10 μg/mL apresentaram viabilidade de 25%, enquanto as células B16F10FF sob as mesmas condições apresentaram viabilidade de 64%. A citotoxicidade nas células B16F10FF foi de 7% para o tempo de incubação de 20 minutos e de 3 a 4% nos tempos de 15 e 25 minutos, quando estas células sofream duas incubações (24-48 horas) e duas aplicações de TFD (24-48 horas). Pode-se concluir então que, a NP F127/AlClPc apresentou características fotofísicas e fotoquímicas favoráveis para o seu uso da TFD. _______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Melanoma accounts for 4% of cases among skin cancer types. But it is the most aggressive with a high metastatic potential. Photodynamic therapy (PDT) was used as an alternative efficient and less damage inducing treatment in comparison to chemotherapy for topical application. In the present work Pluronic® F127 micelles containing 1, 5 and 10 μg /mL of the photosensitizer aluminum-chlorophthalotocyanine (F127/AlClPc). The micelles were used to investigate the effects of PDT on murine melanoma cells. Their stability, photophysical characteristics and photochemistry was evaluated. The hydrodynamic diameter for the micelles carrying 1μg/mL, 5μg/mL and 10μg/mL was 22nm, 42.04nm and 152.9nm respectively. The poly dispersity index for the micelles with 1mg/mL, 5mg/mL and 10mg/mL were 0.43, 0.68 and 0.37 respectively. The zeta potential for the micelles with 1μg/mL, 5μg/mL and 10μg/mL F127/AlClPc were -2.7mV,-0.11mV and -0.58mV. The micelles showed maximum absorbance at 670nm and fluorescence at 680nm. Two cell lines were evaluated B16F10 (murine melanoma) and B16F10FF (murine melanoma modified with firefly luciferase). The irradiation of LED with light or with different concentration of F127 / AlClPc did not cause toxicity to both cell lines when the PDT fluent was 85.1 J / cm2. The cytotoxity results of the micelles F127/AlClPc at various incubation times was more prominent with B16F10 than B16F10FF. The concentration of 1μg/mL, 5μg/mL and 10 μg/mL were more effective against B16F10 cells when incubated for 20 minutes and 25 minutes. However, for B16F10FF cells they were resistant to treatment after 25 minutes of incubation. The cytotoxicity with either irradiation or without showed that the micelles did not cause toxicity to both cells. Upon exposure to 1μg/mL, 5μg/mL and 10 μg/mL for 15, 20 and 25 minutes and irradiation of fluency 85.1 J / cm2 B16F10 presented a viability of 25% while B16F10FF had 64%. After incubation of 15, 20 and 25 minutes the cytotoxicity of B16F10FF cells was 3%, 7% and 4% respectively when the cells were incubated (24-48 hours) and PDT was applied twice (24-48 hours). It can be concluded that the micelles with F127 / AlClPc presented photophysical and photochemical characteristics favorable for use in photodynamic therapy.

Dissertação de Mestrado apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Introdução: Os cânceres foram as doenças crônicas não transmissíveis responsáveis por cerca de 75% das mortes no Brasil em 2016. O melanoma é um câncer de pele que acomete os melanócitos e devido ao seu alto potencial metastático em pulmão, fígado, cérebro e ossos, é responsável pelo maior número de mortes relacionado aos cânceres de pele. As causas do melanoma podem ser de origens genéticas e ambientais, sendo que a radiação ultravioleta do tipo A é a mais importante no desenvolvimento deste câncer, levando à formação de espécies reativas de oxigênio que podem danificar macromoléculas, tais como o DNA. Nesse contexto, antioxidantes estão sendo estudados com o objetivo de atenuar os danos causados pelo melanoma, sendo assim, a melatonina se encaixa neste cenário por suas propriedades antitumorais, anti-inflamatórias e potencial eliminação de radicais livres. Várias pesquisas têm estudado o efeito da melatonina em pessoas com cânceres de pele, sendo que este hormônio tem se mostrado eficaz em diminuir os danos ao DNA. Com isso, os objetivos deste trabalho foram avaliar os efeitos do pré-tratamento com melatonina sobre parâmetros genéticos em um modelo experimental de câncer de pele do tipo melanoma. Metodologia: Para tanto, foram utilizados 32 camundongos machos C57BL/6, divididos em quatro grupos: Grupo 1 - Animais com 30 dias de idade que iniciaram o consumo de veículo (água + etanol 0,004%), receberam tampão fosfato (PBS) aos 60 dias de idade e continuaram o consumo de veículo por mais 30 dias (n=6), Grupo 2 – Animais com 30 dias de idade que iniciaram o consumo de melatonina, com administração de PBS aos 60 dias de idade e continuaram com o consumo de melatonina por mais 30 dias (n=6); Grupo 3 – Animais com 30 dias de idade que iniciaram o consumo de veículo (água + etanol 0,004%), receberam células de melanoma B16F10 aos 60 dias de idade e continuaram com consumo de veículo por mais 30 dias (n=10); Grupo 4 – Animais com 30 dias de idade que iniciaram o consumo de melatonina, receberam administração de células de melanoma B16F10 aos 60 dias de idade e continuaram com o consumo de melatonina por mais 30 dias (n=10). As células de melanoma foram inoculadas na pata traseira direita e o tumor foi quantificado ao término do experimento. Ao final dos tratamentos, a amostra sanguínea foi coletada e os animais foram submetidos à eutanásia e as amostras biológicas sangue, pulmão, fígado, córtex e medula óssea foram coletadas para as análises genotóxicas, através do Ensaio Cometa, Teste de Micronúcleos e avaliação de metástases. Resultados: A indução do câncer foi demonstrada através da medida do tumor na pata dos animais. Além disso, o tumor causou danos ao DNA nos tecidos analisados em ambos os parâmetros avaliados, Índice de Danos e Frequência de Danos, sendo que a melatonina foi capaz de reverter estes danos em sangue, fígado, córtex e medula óssea. Não foram observadas metástases nos tecidos analisados. Conclusão: Os resultados demonstram que a melatonina apresentou efeitos antigenotóxicos e antimutagênicos frente a este modelo de câncer de pele do tipo melanoma.

La délimitation précise du contour des lésions pigmentées sur des images est une première étape importante pour le diagnostic assisté par ordinateur du mélanome. Cette thèse présente une nouvelle approche de la détection automatique du contour des lésions pigmentaires sur des images couleurs ou multispectrales de la peau. Nous présentons d'abord la notion de minimisation d'énergie par coupes de graphes en terme de Maxima A-Posteriori d'un champ de Markov. Après un rapide état de l'art, nous étudions l'influence des paramètres de l'algorithme sur les contours d'images couleurs. Dans ce cadre, nous proposons une fonction d'énergie basée sur des classifieurs performants (Machines à support de vecteurs et Forêts aléatoires) et sur un vecteur de caractéristiques calculé sur un voisinage local. Pour la segmentation de mélanomes, nous estimons une carte de concentration des chromophores de la peau, indices discriminants du mélanomes, à partir d'images couleurs ou multispectrales, et intégrons ces caractéristiques au vecteur. Enfin, nous détaillons le schéma global de la segmentation automatique de mélanomes, comportant une étape de sélection automatique des "graines" utiles à la coupure de graphes ainsi que la sélection des caractéristiques discriminantes. Cet outil est comparé favorablement aux méthodes classiques à base de coupure de graphes en terme de précision et de robustesse. / Accurate border delineation of pigmented skin lesion (PSL) images is a vital first step in computer-aided diagnosis (CAD) of melanoma. This thesis presents a novel approach of automatic PSL border detection on color and multispectral skin images. We first introduce the concept of energy minimization by graph cuts in terms of maximum a posteriori estimation of a Markov random field (MAP-MRF framework). After a brief state of the art in interactive graph-cut based segmentation methods, we study the influence of parameters of the segmentation algorithm on color images. Under this framework, we propose an energy function based on efficient classifiers (support vector machines and random forests) and a feature vector calculated on a local neighborhood. For the segmentation of melanoma, we estimate the concentration maps of skin chromophores, discriminating indices of melanomas from color and multispectral images, and integrate these features in a vector. Finally, we detail an global framework of automatic segmentation of melanoma, which comprises two main stages: automatic selection of "seeds" useful for graph cuts and the selection of discriminating features. This tool is compared favorably to classic graph-cut based segmentation methods in terms of accuracy and robustness.

Made available in DSpace on 2015-12-02T01:12:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000476504-Texto+Parcial-0.pdf: 560629 bytes, checksum: 87ce59a68d7f4e868fc301fa05c033ef (MD5) Previous issue date: 2015 / Melanoma is a malignant tumor that develops anywhere on the skin is 1 to 3% of all malignant neoplasms, and also affects men and women, especially in light skin. The development of melanoma may be associated with excessive sun exposure, sunburn, fair skin, blond or red hair, lots of freckles on their shoulders and backs, family history and presence of actinic keratosis. The chemotherapeutic strategies have been based on the use of dacarbazine and temozolomide. In addition to these monoclonal antibodies are also being used, such as ipilimumab, approved in 2011 for the palliative treatment of patients with metastatic cancer. Many studies are underway to evaluate the anticancer activity of compounds like resveratrol. Resveratrol, 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene (RESV) is a natural phenolic stilbene which has, among the most important properties, antioxidant, anticarcinogenic - inhibiting various cellular events associated with three major stages of carcinogenesis: started, promotion and progression - anti-inflammatory, antiplatelet, antifungal and estrogen. Resveratrol analogs were synthesized by modification of substituents on both rings, without altering the double bond between them: one by the fusion of benzene and other two by fusing a heterocyclic ring; these newly synthesized analogues showed anticancer activity, vasodilatory and anti-tyrosinase. In this paper we propose the synthesis of resveratrol analogues in order to evaluate the biological activity of these. The structural change of resveratrol stilbene modified (alternate double bond between the carbons of the double nitrogens) may be a promising strategy to improve the pharmacological parameters. The replacement of hydroxyl groups by methyls and acetyls can increase the molecular stability, so that there is decreasing susceptibility in the reaction phase II conjugation in vivo, significantly potentiate the cytotoxic activity. Assay in cell culture using melanoma line, B16F10, showed that compounds synthesized had IC50 less than resveratrol. In evaluating the IC50 of the compounds synthesized in fibroblasts, 3T3 line, we see that showed higher values than in melanoma strain except Redresv001 compound, suggesting a specificity of the synthesized compounds in these cancer cells. Among the compounds, methylated Redresv003 and acetylated Redresv004 and Redresv005 have greater prominence, because of having antiproliferative activity at lower concentrations, are selective for cancer tested lineage and maintain their activity long period of time (72 hours), suggesting that did not generate resistance in the B16F10 line. For the qualitative analysis of the mechanism of cell death, we find that the Redresv003, Redresv004 and Redresv005 compounds showed differences compared to the control for apoptosis assay and also by autophagy, suggesting no specific target for action based on these assays. / O melanoma é uma lesão maligna que se desenvolve em qualquer lugar da pele, representa de 1 a 3% de todas as neoplasias malignas e atinge igualmente homens e mulheres, principalmente em peles claras. O desenvolvimento do melanoma pode estar associado à exposição excessiva ao sol, queimaduras solares, pele clara, cabelos loiros ou ruivos, grande quantidade de sardas nos ombros e dorsos, histórico familiar e presença de ceratose actínica. As estratégias quimioterápicas têm sido baseadas no uso de dacarbazina e da temozolomida. Além desses, anticorpos monoclonais também estão sendo utilizados, como o ipilimumabe, aprovado em 2011, para o tratamento paliativo de pacientes com câncer metastático. Muitos estudos estão em andamento para avaliação da atividade antineoplásica de compostos como o resveratrol. Resveratrol, 3,5,4´-trihidroxi-trans-estilbeno (RESV), é um estilbeno fenólico natural que possui, dentre as propriedades mais significativas, a antioxidante, anticarcinogênica - inibindo diversos eventos celulares associados com os 3 maiores estágios da carcinogênese: início, promoção e progressão – anti-inflamatória, antiplaquetária, antifúngica e estrogênica. Análogos do resveratrol foram sintetizados pela modificação de substituintes em ambos os anéis, não alterando a dupla ligação entre eles: um pela fusão de benzeno e outros dois pela fusão de um anel heterocíclico; esses análogos recentemente sintetizados apresentaram atividade antineoplásica, vasodilatadora e antitirosinase. Nesse trabalho propomos a síntese de análogos do Resveratrol com o intuito de avaliar a atividade biológica destes. A alteração estrutural de estilbeno modificado do resveratrol (substituição da ligação dupla entre carbonos pela dupla entre nitrogênios) pode ser uma estratégia promissora para melhorar os parâmetros farmacológicos. substituição de grupos hidroxilas por metilas e acetilas pode aumentar a estabilidade molecular, fazendo com que haja diminuição da suscetibilidade na reação de conjugação de fase II in vivo, além de potencializar significativamente a atividade citotóxica. Ensaios em cultura celular utilizando linhagem de melanoma, B16F10, demonstraram que os compostos sintetizados apresentaram IC50 menor que do resveratrol. Ao avaliarmos o IC50 dos compostos sintetizados em fibroblastos, linhagem 3t3, vimos que apresentaram valores maiores que na linhagem de melanoma, exceto o composto Redresv001, sugerindo uma especificidade dos compostos sintetizados nessas células neoplásicas. Dentre os compostos, o metilado Redresv003 e os acetilados Redresv004 e Redresv005 apresentam melhores resultados, pelo fato de possuírem atividade antiproliferativa em menores concentrações, serem seletivos para a linhagem cancerígena testada e por manterem sua atividade em longo período de tempo (72 horas), sugerindo que não geraram resistência na linhagem B16F10. Pela análise qualitativa do mecanismo de morte celular, verificamos que os compostos Redresv003, Redresv004 e Redresv005 apresentaram diferença em relação ao controle para ensaio de apoptose e também por autofagia, sugerindo não haver alvo específico para ação com base nesses ensaios.

Orientador: Mariângela Esther Alencar Marques / Banca: Luciana Patrícia Fernandes Abbade / Banca: Luís Fernando Barbisan / Banca: Mírian Nacagami Sotto / Banca: Cleverson Teixeira Soares / Resumo: O aumento da expressão de ciclina D1, demonstrado em melanomas cutâneos, provavelmente está relacionado ao potencial invasivo do tumor. A diminuição da proteína ROC1, envolvida na degradação da ciclina D1, pode constituir uma alternativa para explicar o aumento desta proteína na ausência de superexpressão gênica. O objetivo deste estudo foi avaliar a relação da proteína ROC1 com a expressão de ciclina D1 em melanomas cutâneos. Foram estudados 62 casos de melanomas primários de pele e 58 nevos melanocíticos compostos. Realizou-se imuno-histoquímica com marcação para os anticorpos ciclina D1 e ROC1, e hibridação "in situ" fluorescente para avaliação da expressão do gene CCND1. Em 87,9% dos nevos melanocíticos, a expressão da proteína ROC1 foi evidenciada em mais de 50% das células, enquanto nos melanomas ocorreu em 45,2% dos casos (p=0,0014). A correlação entre a expressão da proteína ROC1 e da proteína ciclina D1 foi significativa e negativa em todos os casos estudados (p=0,0008985). Nos nevos melanocíticos, o aumento de expressão de ROC1 em relação à ciclina D1 ocorreu em 86,2% dos casos e nos melanomas em 45,2% (p<0,001). A relação ROC1/ciclina D1 não está associada à medida de Breslow (p=0,166), nem ao tipo histológico de melanoma (p=0,605). Entre os melanomas não amplificados, 50% daqueles que apresentaram expressão de ciclina D1 em mais de 50% das células mostraram expressão de proteína ROC1 em menos de 25% delas. A expressão da proteína ROC1 está correlacionada negativamente à expressão da proteína ciclina D1 nos melanomas, mostrando sua importância para degradação da ciclina D1 nestas neoplasias. / Abstract: Complete abstract click electronic access below / Doutor

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-10-27T00:21:29Z No. of bitstreams: 1 CamilaAlvesDosSantosSiqueira_DISSERT.pdf: 1495444 bytes, checksum: f91210bc45fac9bd21a5dcd79f503b4c (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-12-27T18:03:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 CamilaAlvesDosSantosSiqueira_DISSERT.pdf: 1495444 bytes, checksum: f91210bc45fac9bd21a5dcd79f503b4c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-27T18:03:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CamilaAlvesDosSantosSiqueira_DISSERT.pdf: 1495444 bytes, checksum: f91210bc45fac9bd21a5dcd79f503b4c (MD5) Previous issue date: 2016-06-03 / INTRODU??O: O melanoma maligno de pele ? um dos principais tipos de c?ncer de pele, com baixa incid?ncia, contudo, alta letalidade. OBJETIVO: Realizar proje??es e analisar as tend?ncias de mortalidade por melanoma, no per?odo de 1998 a 2032, no Brasil e em suas regi?es. METODOLOGIA: Estudo ecol?gico, com dados de mortalidade por melanoma maligno de pele, obtidos no Sistema de Informa??o sobre Mortalidade (SIM), e dados populacionais do Instituto Brasileiro de Geografia e Estat?stica (IBGE). A an?lise dos ?bitos compreendeu o per?odo de 1998 a 2012. Para proje??o dos dados, foi usado o software Nordpred, que consta no programa R, considerando-se o modelo idade-per?odo-coorte. Foram calculadas se as modifica??es ocorridas com o tempo resultam de mudan?as populacionais ou no risco de ?bito pela doen?a. Como m?todo de an?lise de tend?ncias, utilizou-se a Regress?o loglineal (Joinpoint regression), com taxas padronizadas pela popula??o mundial, para estimar a porcentagem anual de mudan?a, com o intervalo de confian?a de 95%. RESULTADOS: No per?odo de 1998 a 2012, estima-se que houve 21.706 mortes por melanoma (12.436 homens e 9.270 mulheres), cujas proje??es para per?odos futuros revelou, entre 2013 e 2032, um aumento para 46.245 mortes (27.112 homens e 19.133 mulheres), com taxas padronizadas pela popula??o mundial de 1,03 mortes/100.000 habitantes para homens e de 0,62 mortes/100.000 habitantes para mulheres no ?ltimo per?odo observado, ao passo que o ?ltimo per?odo projetado revelou taxas padronizadas de 0,92 mortes/100.000 habitantes para homens e de 0,51 mortes/100.000 habitantes para mulheres. A an?lise das tend?ncias de mortalidade resultou, no Brasil, em redu??o para homens (APC = -0,4; IC95%= -0,6; -0,1; p<0,01) e mulheres (APC = -0,8; IC95%= -0,9; -0,7; p<0,01). A regi?o Centro-oeste teve aumento para os dois sexos, em oposi??o ao Sudeste, com redu??o em ambos. O Norte apresentou estabilidade para homens e aumento para mulheres, enquanto o Sul teve redu??o em homens e estabilidade em mulheres; e, por fim, o Nordeste revelou um joinpoint para cada sexo. Nos homens, com o primeiro per?odo de aumento e outro de estabilidade; e, nas mulheres, com estabilidade seguida de redu??o. DISCUSS?O: A avalia??o das tend?ncias de mortalidade por melanoma permitiu identificar semelhan?as e diferen?as regionais quanto aos padr?es encontrados. Em todas as regi?es, houve maior quantitativo de morte em homens, fato justificado por comportamentos de maior exposi??o aos riscos, bem como ao diagn?stico mais tardio, o que eleva o risco de morte. A modifica??o no n?mero de mortes ao longo do tempo no pa?s decorreu, essencialmente, da mudan?a na estrutura e tamanho populacional, exceto em rela??o ? regi?o nordeste em homens e centro-oeste em homens e mulheres, cujo aumento est? tamb?m relacionado ao aumento no risco de morrer por melanoma. Taxas mais altas de mortalidade foram registradas em locais nos quais h? maior percentual de brancos, e naqueles em que h? melhores indicadores sociodemogr?ficos. O fato possivelmente est? associado a melhor qualidade no registro das informa??es, bem como a melhores condi??es diagn?sticas. Ressalta-se, tamb?m, a necessidade de uma aten??o para os trabalhadores expostos ao risco de c?ncer de pele, o que refor?a a necessidade de uma vigil?ncia em sa?de bem realizada e centrada na integralidade da aten??o. CONCLUS?ES: Os resultados encontrados revelaram a exist?ncia de regi?es de maiores taxas de mortalidade, o que pode estar associado a determinantes individuais, tais como o fen?tipo e o comportamento, bem como ao ambiente, no que tange ? exposi??o aos fatores de risco. Os achados foram condizentes com a literatura, que evidenciou maiores taxas em locais de maior poder aquisitivo, neste caso, Sul e Sudeste, acompanhadas de tend?ncias a redu??o ao longo do tempo. Ademais, a maior mortalidade em homens, merece aten??o de pol?ticas, visto que, normalmente o diagn?stico ocorre em fases mais avan?adas da doen?a para este grupo de pessoas. Para tanto, s?o essenciais a??es de promo??o da sa?de e aten??o para cria??o de pol?ticas preventivas no combate da doen?a, principalmente relacionadas ? educa??o em sa?de, voltada para a preven??o por meio da diminui??o da exposi??o a fatores de risco, al?m de h?bitos de vida saud?veis. / INTRODUCTION: Malignant skin melanoma is one of the main types of skin cancer, with low incidence but high lethality. OBJECTIVE: Carry out projections and analyze mortality trends for melanoma, in the period 1998-2032, in Brazil and its geographic regions. METHODOLOGY: An ecological study is presented herein, with mortality data for malignant skin melanoma obtained from the Mortality Information System (MIS) and from the Brazilian Institute of Geography and Statistics (BIGS). Death analysis comprehended the period 1998-2012. For data projection, the Nordpred software was utilized, within the R program, considering the model age-period-cohort. It was verified whether the modifications throughout time were a result of population changes or of death risk for the disease. Joinpoint regression and standardized rates based on the world population were utilized to estimate the annual percentage change, with a 95% confidence interval. RESULTS: Evaluation of mortality trends for melanoma enabled the identification of regional similarities and differences regarding the patterns encountered. In all regions, there was a higher number of deaths in men. In the period 1998-2012, there were 21,705 deaths by melanoma (12,436 men and 9270 women). The projections for future periods have revealed, between 2013 and 2032, an increase to 46,245 deaths (27,112 men and 19,133 women), with standardized rates of 1.03 deaths/100,000 inhabitants for men and 0.62 deaths/100,000 inhabitants for women in the last observed period. For the last projected period, the standardized rates were 0.92 deaths/100,000 inhabitants for men and 0.51 deaths/100,000 inhabitants for women. Mortality trend analysis resulted, in Brazil, in reductions for men (APC = -0.4; CI95%= -0.6; -0.1; p<0.01) and women (APC = -0.8; CI95%= -0.9; -0.7; p<0.01). The Midwest region presented increases for both sexes, in opposition to the Southeast, which presented reductions for both sexes. The North region presented stability for men and increases for women, while the South region presented reductions for men and stability for women. Finally, the Northeast region revealed one joinpoint for each sex: in men, there was initially an increasing period followed by stable rates, and in women, the initial stability period was followed by decreasing rates. CONCLUSIONS: The results obtained revealed the existence of regions with higher mortality rates, which could be associated with individual determinants, such as phenotype and behavior, as well as with the environment, regarding the exposure to risk factors. The findings were in line with scientific literature, which evidenced higher rates in locations with higher purchasing power, in this case, the South and Southeast regions, accompanied by reducing trends throughout time. Also, higher mortality rates in men deserve better attention of health policies, as normally the diagnosis occurs in more advances stages of the disease for this sex. For such, actions to promote health are essential. Also, special attention should be given to the creation of preventive policies to fight the disease, mainly related to health education, directed to prevention through the reduction of the exposure to risk factors, besides the adoption of healthy life habits.

A inexistência de um agente terapêutico único satisfatório para o tratamento do melanoma metastático e a potencialidade do quimioterápico 5FU (5-fluorouracil) motivou esta pesquisa, a qual teve por objetivo o desenvolvimento tecnológico de sistemas carreadores micro-/ e nanoestruturados contendo 5FU a fim de aumentar sua eficácia terapêutica e reduzir a toxicidade por meio da administração pulmonar. Duas formulações pulverulentas foram desenvolvidas com polímeros naturais, sulfato de condroitina e hidroxipropil-metil-celulose, denominadas 5FU-MS e 5FU-NS, utilizando as técnicas de aspersão e atomização vibracional piezoelétrica, respectivamente. Ambas as formulações foram avaliadas quanto às características físicas e químicas, perfil toxicológico in vivo (C. elegans e em ratos Wistar), e penetração e biodisponibilidade no tecido pulmonar pela quantificação da fração livre de fármaco por microdiálise pulmonar. A análise físico-química revelou a obtenção de partículas micrométricas para 5FU-MS e submicrométricas para 5FU-NS, com diâmetros médios de partícula de 2,546 ± 0,07 m e 0,652 ± 0,03 m, e fração respirável (FR%) de 55,12 ± 2,98 e 76,84 ± 0,07, respectivamente. Ambas demonstraram características e propriedades adequadas para administração pulmonar, com capacidade de deposição nas porções média e profunda. A toxicidade das formulações avaliada em C. elegans considerou o percentual de morte, desenvolvimento, DL50 e produção de ROS para os nematodos sob tratamento agudo e crônico. Os resultados evidenciaram redução significativa da toxicidade proporcionada pela redução da taxa de morte e maior desenvolvimento dos grupos tratados com as formulações 5FU-MS e 5FU-NS em comparação ao fármaco livre, sugerindo perfis de segurança satisfatórios para administração. Além disso, 5FU-MS revelou-se um agente pró-oxidante, representando um diferencial promissor deste sistema, podendo alcançar maior sensibilização das células tumorais com menores doses. A toxicidade pulmonar aguda foi avaliada pela análise de LDH e proteínas totais no fluido de lavagem bronco-alveolar (BALF) após a administração combinada das formulações 5FU-MS e 5FU-NS para administração como um sistema terapêutico único (5FU-MS/NS), e análise de dano tecidual pulmonar em ratos. Os resultados da análise bioquímica e histológica indicaram o baixo potencial de indução de lesão tecidual a partir da administração pulmonar combinada das formulações, em relação ao fármaco livre. A análise do perfil farmacocinético por microdiálise pulmonar evidenciou o êxito no desenvolvimento dos sistemas carreadores, tornando possível duplicar o t1/2 do 5FU e aumentar significativamente a biodisponibilidade no tecido pulmonar. Os resultados obtidos indicam a eficiência das formulações 5FU-MS e 5FU-NS em alcançar os benefícios terapêuticos do fármaco 5FU com menores doses e maiores intervalos de administração. Este trabalho de tese apresenta uma abordagem promissora na terapia de neoplasias com recorrência de metástase pulmonar. / The absence of a single therapeutic agent suitable for the treatment of metastatic melanoma and the potential of 5FU chemotherapy (5-fluorouracil) motivated this study, which aimed the development of carrier systems based on micro-/ and nanostructures containing 5FU to increase the therapeutic efficacy and reduce toxicity of this drug by pulmonary administration. Two different formulations of dry powders were developed with natural polymers, chondroitin sulfate and hydroxypropyl-methyl-cellulose, denomined 5FU-MS and 5FU-NS, using the spray-drying and vibrational piezoelectric atomization techniques, respectively. Both formulations were evaluated in terms of physico-chemical characteristics, in vivo toxicological behaviors (C. elegans and in Wistar rats), bioavailability and penetration in the lung tissue by quantifying of drug free fraction by lung microdialysis. The physicochemical analysis showed that were obtained as micrometric (5FU-MS) and submicron particles (5FU-NS), with average diameters of particle 2.546 ± 0.07 m and 0.652 ± 0.03 m, and respirable fraction (FR%) of 55.12 ± 2.98 and 76.84 ± 0.07, respectively. Both showed suitable characteristics and properties for pulmonary delivery, with deposition capacity in the middle and deep lung portions. The toxicity of the formulations evaluated in C. elegans considered the death rate, body development, DL50 and production of ROS to nematodes under acute and chronic treatment. The results showed significant reduction of toxicity, reducing the death rate and greater development of the groups treated with 5FU-MS and 5FU-NS formulations compared to the free drug, suggesting satisfactory safety profile for administration. In addition, 5FU-MS proved to be a pro-oxidant agent, representing a promising differential of this system which can achieve greater sensitization of tumoral cells with lower doses. Acute pulmonary toxicity was evaluated by analyzing LDH, and total protein in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF) after combined administration of 5FU-MS formulations and 5FU-NS for administration as a single therapeutic system (5FU-MS/NS) and analysis of lung tissue damage in rats. The results of biochemical and histological analysis indicated the low potential to induce tissue damage from the pulmonary administration of combined formulations, compared to free drug. Analysis of the pharmacokinetic profile for pulmonary microdialysis showed the successful development of carrier systems, making it possible to double the t1/2 of 5FU and significantly increase bioavailability in lung tissue. The results indicate the effectiveness of the formulations 5FU-MS and 5FU-NS in achieving the therapeutic benefits of the drug 5FU at lower doses and higher dosing intervals. This thesis work presents a promising approach to cancer therapy with lung metastasis recurrence.