Les inflammasomes sont des complexes protéiques intracellulaires qui ont un rôle majeur dans l'immunité innée. Leur activation conduit à la mort de la cellule dans un contexte hyperinflammatoire. Compte-tenu des effets potentiellement délétères, tissulaires et systémiques, les inflammasomes sont strictement régulés. A l'heure actuelle, la compréhension des mécanismes conduisant à leur activation et leur régulation reste partielle. Dans une première partie de cette thèse, nous avons utilisé une technique de biotinylation proximale (BioID) pour identifier les protéines interagissant avec l'inflammasome. Nous avons identifié 111 protéines dont la relation étroite avec l'inflammasome était vraisemblable. Parmi ces 111 protéines, 25% avaient d'ailleurs déjà été décrites comme des protéines interagissant avec le complexe. L'identification d'un adaptateur majeur de l'autophagie, p62/sequestosome-1 (p62), nous a conduit à focaliser notre attention sur son rôle dans la régulation de l'inflammasome. Nous avons d'abord démontré que l'interaction entre p62 et l'inflammasome existait, sur le plan biochimique. Par la suite, nous avons prouvé que p62 était un substrat du complexe et que l'activation de ce dernier entrainait le clivage de p62 au niveau d'un résidu aspartique en position 329. Enfin, nous avons caractérisé les conséquences fonctionnelles de ce clivage, en montrant que les fragments protéiques générés entrainaient une régulation positive ou négative du complexe. Nous avons alors émis l'hypothèse que p62 pourrait réguler l'inflammasome de manière différente selon le signal activateur. Dans une seconde partie, translationnelle, nous nous sommes intéressés aux conséquences des mutations dans la séquence de gènes codant les constituants de l'inflammasome ou des protéines régulatrices du complexe. Celles-ci sont à l'origine des maladies auto-inflammatoires monogéniques. Ces maladies sont caractérisées par des épisodes récurrents de fièvre associés variablement à d'autres symptômes systémiques. La plus fréquente est la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), avec une prévalence estimée entre 1 et 5 pour 10 000 habitants en France. Les mutations du gène MEFV, codant la pyrine, sont à l'origine de la FMF. La pyrine peut induire la formation d'un inflammasome spécifique. Récemment, le mécanisme d'activation de l'inflammasome pyrine a été mieux caractérisé : certaines toxines (comme la toxine B du Clostridium difficile, TcdB) induisent l'activation de l'inflammasome pyrine. Nous avons utilisé ces nouvelles connaissances afin d'explorer les conséquences de l'activation de l'inflammasome pyrine par la TcdB dans les monocytes des patients atteints de FMF, comparés aux monocytes de donneurs sains. Nos résultats indiquent que ces mutations induisent un abaissement du seuil d'activation de l'inflammasome pyrine. Par ailleurs, les corrélations génotype/phénotype indiquent qu'il existe un effet de dosage génétique, en lien avec le nombre d'allèles mutés. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour les patients atteints de FMF, tant dans la compréhension de la physiopathologie que dans la possibilité de mise au point de tests fonctionnels pour le diagnostic de la maladie / Inflammasomes are intracellular multiprotein complexes that have a major role in innate immunity. Their activation leads to hyperinflammatory cell death. In view of potentially deleterious effects, the inflammasomes are strictly regulated. At present, the understanding of the mechanisms leading to their activation and regulation remains partial. In a first part of this thesis, we used a technique of proximity-dependent biotinylation (BioID) to identify the proteins interacting with the inflammasome. We identified 111 proteins with a close relationship to the inflammasome. Among these 111 proteins, 25% had already been described as proteins interacting with the complex. The identification of a major adaptor of autophagy, p62/sequestosome-1 (p62), led us to focus our attention on its role in the regulation of inflammasome. We first demonstrated that the interaction between p62 and inflammasome was real, at the biochemical level. Subsequently, we proved that p62 was a substrate of the complex and that the activation of the latter led to the cleavage of p62 at the aspartate 329. Finally, we characterized the functional consequences of this cleavage and showed that the protein fragments generated led to a positive or negative regulation of the complex. We thus hypothesized that p62 could regulate the inflammasome differently according to the activator signal. In a second translational part, we looked at the consequences of mutations in the sequence of genes coding components of the inflammasome or proteins regulating it. These are the cause of monogenic auto-inflammatory diseases. These diseases are characterized by recurrent episodes of fever associated with other systemic symptoms. The most frequent is Familial Mediterranean Fever (FMF), with prevalence estimated at between 1 and 5 per 10 000 inhabitants, in France. Mutations of the MEFV gene, encoding pyrin, cause FMF. Pyrine may trigger the formation of a specific inflammasome. Recently, the mechanism of activation of the pyrin inflammasome has been better characterized: toxins (such as toxin B of Clostridium difficile, TcdB) induce the activation of the pyrin inflammasome. We used this new knowledge to investigate the consequences of TcdB on pyrin inflammasome activation in monocytes from FMF patients compared to monocytes from healthy donors. Our results indicate that these mutations induce a decreased threshold of activation of the pyrin inflammasome. In addition, genotype / phenotype correlations indicate a gene-dosage effect, related to the number of mutated alleles. These results open new perspectives for patients with FMF, in understanding the pathophysiology of the diseass and in developing functional diagnostic tests

Submitted by Julio Cesar de Azevedo Vieira (julio_vieira@globo.com) on 2018-06-16T14:57:18Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_JulioCesarVieira.pdf: 1988173 bytes, checksum: 55cb349d2840d5de748cbd814f155bb9 (MD5) / Rejected by Marcia Bacha (marcia.bacha@fgv.br), reason: O aluno irá submeter com o novo PDF on 2018-06-19T14:38:11Z (GMT) / Submitted by Julio Cesar de Azevedo Vieira (julio_vieira@globo.com) on 2018-06-26T21:10:08Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_JulioCesarVieira.pdf: 1801751 bytes, checksum: 382cab03be50d392c166a61e21222c05 (MD5) / Approved for entry into archive by Janete de Oliveira Feitosa (janete.feitosa@fgv.br) on 2018-07-05T13:19:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 dissertacao_JulioCesarVieira.pdf: 1801751 bytes, checksum: 382cab03be50d392c166a61e21222c05 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-16T19:25:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao_JulioCesarVieira.pdf: 1801751 bytes, checksum: 382cab03be50d392c166a61e21222c05 (MD5) Previous issue date: 2018-04-17 / Dengue é uma doença infecciosa que afeta países subtropicais. Autoridades de saúde locais utilizam informações sobre o número de notificações para monitorar e prever epidemias. Este trabalho foca na modelagem do número de casos de dengue semanal em quatro cidades do estado do Rio de Janeiro: Rio de Janeiro, São Gonçalo, Campos dos Goytacazes, e Petrópolis. Modelos de séries temporais são frequentemente utilizados para prever o número de casos de dengue nos próximos ciclos (semanas ou meses), particularmente, modelos SARIMA (Modelo Sazonal Autorregressivo Integrado de Médias Móveis) apresentam uma boa performance em situações distintas. Modelagens alternativas ainda incluem informação sobre o clima da região para melhorar a performance preditiva. Apesar disso, modelos que usam apenas dados históricos e de clima podem não possuir informações suficientes para capturar mudanças entre os regimes de não-epidemia e epidemia. Duas razões para isso são o atraso na notificação dos casos e que possivelmente não houveram epidemias nos anos anteriores. Baseando-se no sistema de monitoramento InfoDengue, esperasse que incluindo dados sobre ”numero de reprodução efetiva dos mosquitos”(RT) e ”número de tweets se referindo a dengue”(tweets) possam melhorar a qualidade das previsões no curto (1 semana) e longo (8 semanas) prazo. Foi possível mostrar que modelos de séries temporais incluindo RT e informações climáticas frequentemente performam melhor do que o modelo SARIMA em termos do erro preditivo quadrático médio (RMSE). Incluir a variável sobre o twitter não mostrou uma melhora no RMSE. / Dengue fever is an infectious disease affecting subtropical countries. Local health departments use the number of notified cases to monitor and predict epidemics. This work focus on modeling weekly incidence of dengue fever in four cities of the state of Rio de Janeiro: Rio de Janeiro, São Gonçalo, Campos dos Goytacazes, and Petrópolis. Time series models are often used to predict the number of cases in the next cycles (weeks, months), in particular, SARIMA (Seazonal Auto-Regressive Integrated Moving Average) models are shown to perform well in distinct settings. Alternative models also include climate covariates to improve the quality of the forecasts. However, models that only use historical and climate data may no have sufficient information to capture changes from non-epidemic to an epidemic regime. Two reasons are that there is a delay in the notification of cases and there might not have had epidemics in the previous years. Based on the INFODENGUE monitoring system we argue data including the "effective reproduction number of mosquitoes" (RT) and "number tweets referring to dengue" (tweets) may improve the quality of forecasts in the short (1 week) to long (8 weeks) range. We show that time series models including RT and climate information often outperform SARIMA models in terms of mean squared predictive error (RMSE). Inclusion of twitter did not improve the RMSE.

O Streptococcus pyogenes (Grupo A de Lancefield) é uma bactéria Gram positiva e beta-hemolítica, responsável por infecções, tais como Faringite, Sepse, Fasciíte Necrotizante e Síndrome do Choque Tóxico Estreptocócico. Indivíduos suscetíveis podem desenvolver sequela não supurativa auto-imune pós-estreptocócica, como a Febre Reumática, Doença Reumática Cardíaca e a Glomerulonefrite Aguda. A proteína M é o principal antígeno bacteriano. Consiste em aproximadamente 450 resíduos de aminoácidos dispostos em quatro regiões (A, B, C e D), contendo alguns blocos de repetições. As regiões C e D são conservadas e a N-terminal (regiões A e B) é polimórfica. Atualmente, existem mais de 250 genótipos de emm conhecidos em todo o mundo, de acordo com o Centers for Disease Control and Prevention. Há vários anos, o desenvolvimento de uma vacina contra S. pyogenes (StreptInCor - identificação médica) foi iniciado, com base na região conservada da proteína M, com o objetivo de proteger o indivíduo vacinado contra infecções estreptocócicas, sem causar reações autoimunes. No presente estudo foi analisada a capacidade \"in vitro\" de anticorpos anti-StreptInCor neutralizarem/opsonizarem as cepas de S. pyogenes mais freqüentes em São Paulo, através da análise do reconhecimento das cepas por soros de camundongos imunizados com StreptInCor. Também foi avaliada por Western blotting a presença de anticorpos de reação cruzada dirigidos ao tecido cardíaco valvular humano. Anticorpos anti-StreptInCor foram capazes de neutralizar/opsonizar, pelo menos, cinco diferentes cepas mostrando que a imunização com StreptInCor pode ser eficaz contra várias cepas de S. pyogenes, assim como prevenir a infecção e sequelas subsequentes, sem causar reações auto-imunes. / Streptococcus pyogenes (Group A) is a Gram positive and beta-hemolytic bacteria, responsible for infections such as Pharyngitis, Sepsis, Necrotizing Fasciitis and Streptococcal Toxic Shock Syndrome. Susceptible individuals may develop post-streptococcal non-suppurative autoimmune sequelae such as Rheumatic Fever, Rheumatic Heart Disease and Acute Glomerulonephritis. The M protein is the major bacterial antigen. It consists of approximately 450 amino acid residues arranged in four regions (A, B, C and D), containing some repeated blocks. C and D regions are conserved and the N-terminus (regions A and B) is polymorphic. Currently there are over 250 known emm genotypes worldwide, according to the Centers for Disease Control and Prevention. Several years ago the development of a vaccine against S. pyogenes (StreptInCor - medical identification) was initiated, based on the M protein conserved region, aiming to protect against streptococcal infections without causing autoimmune reactions. In the present study we analyzed the \"in vitro\" ability of anti-StreptInCor antibodies to neutralize/opsonize the most frequent S. pyogenes strains in Sao Paulo by examining the strains recognition by sera from StreptInCor immunized mice. We also evaluated the presence of cross reactive antibodies directed to the human heart valve tissue by Western blotting. Anti-StreptInCor antibodies were able to neutralize/opsonize at least 5 strains, showing that the immunization with StreptInCor can be effective against several S. pyogenes strains as well as preventing infection and subsequent sequelae, without causing autoimmune reactions.

A febre reumática é um bom exemplo de uma doença auto-imune deflagrada por um processo infeccioso. Num prazo de uma a quatro semanas após a resolução de uma faringite não tratada por cepas reumatogênicas de S. pyogenes, o organismo de um hospedeiro susceptível desencadeia uma resposta imune contra grandes articulações, coração, tecidos subcutâneos e cérebro. Acredita-se que elementos presentes na bactéria e reconhecidos durante a infecção na orofaringe, sejam confundidos com estruturas próprias do organismo, num processo denominado mimetismo molecular. Entre as proteínas envolvidas na reação cruzada, encontram-se a miosina cardíaca, pelo lado do hospedeiro, e a proteína M do microorganismo invasor. Esta última (proteína M) tem sido extensamente estudad. É a base da classificação das cepas de S. pyogenes e importante fator de virulência. Também tem sido explorada como imunógeno em várias estratégias vacinais. O estudo desta patologia tem sido dificultado pela ausência de um modelo animal que reproduza aspectos fundamentais da patologia humana, entre estes as lesões cardíacas. Uma das razões é o fato de que animais não contraem infecção pelo S. pyogenes. Portanto, produzimos a proteína M1 recombinante e mostramos que a imunização de 28 ratos Lewis por um período de 21 dias ou 14 ratos por 41 dias, com esta proteína foi capaz de induzir resposta inflamatória na maioria dos animais com intensidade variável. Células similares aos nódulos de Aschoff e células de Anitschkow, sugestivas das lesões patognomônicas da febre reumática foram observadas em dias e também de um em quatro dos animais controles que receberam PBS e adjuvantes. Estes resultados sugerem a presença de células auto-reativas no miocárdio dos animais imunizados. Em conclusão, o uso de proteína M1 recombinante como imunógeno em modelo animal de ratos Lewis é capaz de desencadear reação inflamatória em miocárdio e tecido valvular e lesões similares às da febre reumática. O modelo do rato Lewis é até o momento o que apresenta maior semelhança com a doença humana e pode ajudar a esclarecer a imunopatologia da febre reumática. Além disso, certamente será importante para a avaliação do potencial de proteção e de segurança em modelos de vacinas contra o S. pyogenes. / Rheumatic fever is a good example of an autoimmune disease triggered by an infectious process. One to four weeks after the resolution of a non treated pharyngitis caused by rheumatogenic strains of S. pyogenes, the susceptible host unravels an immune response targeting joints, heart, conective tissues and brain. It is thought that molecules present in the bacteria and recognized during the infection at the pharynx are confounded with the organism self structure in a process called ?molecular mimicry?. Amongst the proteins involved in the cross reaction, it may be found cardiac myosin, on the host side, and M protein on the invading organism?s side. The latter (Mprotein) has been extensively studied. It is the basis of the S. pyogenes strains classification, and also an important virulence factor. It has also been explored as an immunogen in several vaccine strategies. The nderstanding of this disease has been hampered by the absence of an animal model that reproduces fundamental aspects of the human pathology, specially cardiac lesions. One of the reasons is the fact that animals do not get infected by S. pyogenes. Hence we have produced the recombinant M1 protein and shown that either the immunization of 28 Lewis rats for a period of 21 days or 14 rats for a period of 41 days, was capable of inducing an inflammatory response in most of the animals with variable intensity. Aschoff nodules-like or Anitschkow-like cells resembling rheumatic fever pathognomonic lesions were seen in 50% of the animals immunized subcutaneously and sacrificed on day 21. We have observed an humoral and cellular response (spleen and lymph node derived cells) specifically targeting M1 protein and the amino (M1AB) and carboxy (M1C) terminus of the protein. However, cross reactions with cardiac myosin were not observer. We have derived T lymphocyte lineages obtained from myocardium infiltrating mononuclear cells from 6 of the 10 animals immunized with M1ABC protein subcutaneously and sacrificed on day 41 and also from one out of four PBS - adjuvant immunized animals. These results suggest the presence of autoreactive cells in the myocardium of the immunized animals. In conclusion, the use of the M1 protein as an immunogen on the Lewis rat model is capable of triggering an inflammatory reaction in the myocardium and valvular tissue and it can produce rheumatic fever like lesions. The Lewis rat model is up to this moment the one to present the highest similarity with human disease. Besides, it will certainly be important on the evaluation of the protection and safety of S. pyogenes vaccines.

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-01-08T17:55:42Z No. of bitstreams: 1 letíciascafuttodefaria.pdf: 1095599 bytes, checksum: 1c63329ef1875b3086d3531350f36ccc (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-01-23T11:12:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 letíciascafuttodefaria.pdf: 1095599 bytes, checksum: 1c63329ef1875b3086d3531350f36ccc (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-23T11:12:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 letíciascafuttodefaria.pdf: 1095599 bytes, checksum: 1c63329ef1875b3086d3531350f36ccc (MD5) Previous issue date: 2017-08-22 / O objetivo desse trabalho foi estimar a prevalência de Coxiella burnetii em Queijo Minas Artesanal da microrregião do Serro e identificar os fatores associados à presença desse microrganismo nas propriedades estudadas. Foram sorteados aleatoriamente 55 produtores cadastrados no Instituto Mineiro de Agropecuária (IMA) para participar da pesquisa. Os produtores responderam a um questionário e foi coletada uma amostra de queijo de cada propriedade para representá-la. Nas amostras de queijo coletadas, foram realizadas as análises de Reação de Cadeia da Polimerase (PCR) para C. burnetii e sequenciamento dos produtos de DNA amplificados. Os dados provenientes das entrevistas e resultados das análises laboratoriais, uma vez sistematizados, formaram a base de dados do trabalho. A presença de DNA de C. burnetii foi considerada a variável dependente e as variáveis explicativas foram divididas em três grupos hierárquicos: distal (socioeconômicas e demográficas), intermediário (produção de queijo) e proximal (características do rebanho, produção de leite e ordenha). Os fatores associados à presença de C. burnetii nos queijos foram identificados por análises de regressão logística univariada e multivariada. Do total de amostras analisadas (n = 53), cinco (9,43%) apresentaram DNA de C. burnetii confirmado por sequenciamento. Os fatores associados com a presença de DNA de C. burnetii nos queijos foram: uso do pingo (soro- fermento) para a fabricação dos queijos (OR= 12,09), tipo de ordenha (OR= (16,45) e número de vacas em lactação (OR= 1,05). As variáveis que permaneceram no modelo final como explicativas para presença de C. burnetii nos queijos foram: número de vacas em lactação, tipo de ordenha e uso do pingo. A presença de DNA de C. burnetii nos queijos artesanais enfatiza, por um lado, a necessidade de medidas de controle mais rigorosas para que essa bactéria não esteja presente nos rebanhos de propriedades produtoras de queijos artesanais. Por outro lado, o conhecimento dos fatores associados à presença de C. burnetii nos queijos artesanais poderá auxiliar no estabelecimento de medidas preventivas e na criação de novas normas e legislação para a produção de queijos artesanais, já que essa lacuna na legislação seria algo para reflexão, dada a importância da febre Q para a saúde pública. / The objective of this study was to estimate the prevalence of Coxiella burnetii in Artisan Minas cheese of region of Serro and identify the factors associated with the presence of this organism in the properties studied. Were drawn at random 55 registered producers in the Instituto Mineiro de Agropecuária (IMA) to participate in the research. The producers responded to a questionnaire and was collected a sample of cheese at a property to represent her. The cheese samples collected, the analysis of reaction of polymerase chain reaction (PCR) to C. burnetii and sequencing of amplified DNA products. Data from the interviews and results of laboratory tests, once organized, form the basis of work data. The presence of DNA of C. burnetii was considered as the dependent variable and the explanatory variables were divided into three groups: hierarchical distal (socioeconomic and demographic), intermediate (cheese production) and proximally (characteristics of the herd, milk production and milk). The factors associated with the presence of C. burnetii in cheeses were identified by analysis of univariate and multivariate logistic regression. Of the total samples analyzed (n = 53), five (9.43%) presented DNA of C. burnetii confirmed by sequencing. The factors associated with the presence of DNA of C. burnetii in cheeses were: use of the pingo (serum- baking) for the manufacture of the cheeses (OR = 12.09), type of milking (OR = (16.45) and number of lactating cows (OR = 1.05). The variables that remained in the final model as explanatory for the presence of C. burnetii in cheeses were: number of lactating cows, milking and type use the pingo. The presence of DNA of C. burnetii in artisanal cheeses emphasizes, on the one hand, the need for more stringent control measures so that this bacteria is not present in flocks of artisanal cheese-producing properties. On the other hand, the knowledge of the factors associated with the presence of C. burnetii in artisanal cheeses may assist in establishing preventive measures and the creation of new standards and legislation for the production of artisanal cheeses, since this gap in the legislation would be something for reflection, given the importance of Q fever to public health.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:29:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Edmeia de paula.pdf: 2653466 bytes, checksum: ad9e1a87d15b9af7be8e8cea4757bf4f (MD5) Previous issue date: 2010-04-15 / Brazilian Spotted Fever (BSF) is an acute, infectious, febrile disease of varying severity, its course ranging from asymptomatic cases to severe clinical forms with a high lethality rate. The absence of pathognomonic signs in this anthropozoonosis often results in late diagnosis, thereby serving as a stimulus for investigators to focus their attention on the weakest link of its epidemiological chain, the vector. In Brazil, the principal vector of Rickettsia rickettsii, the etiological agent of spotted fever in the New World, is the ixodid tick Amblyomma cajennense. In the present study, a systematic literature review was performed to search for publications on the epidemiology of BSF in the country. With the objective of improving control of the vector, its resistance to the principal acaricides applied against this tick was monitored. The systematic literature review was performed by searching for scientific papers dealing with BSF in the Cochrane Library, LILACS, MEDLINE and SciELO databases, using the keywords Amblyomma cajennense, Brazilian spotted fever and Rickettsia rickettsii. The search included articles published in English and Brazilian Portuguese that contained these keywords. To evaluate susceptibility and resistance to the synthetic acaricides, larvae had to be obtained from engorged female specimens of A. cajennense collected from naturally infested horses that had been free of acaricidal residue for at least 45 days, on farms belonging to five municipalities of the state of Goiás (Caldas Novas, Hidrolândia, Goiás, Terezópolis and Goiânia). The larvae were exposed to different concentrations of 12 commercially available acaricidal formulations using the larval packet test (LPT). The possible development of resistance of adult specimens of A. cajennense to the pyrethroid deltamethrin, the principal acaricide on the market in Goiás for the control of ticks in the region, was also evaluated. Unfed adult male and female specimens of A. Cajennense were collected on leaves of bushes along a nature trail in the municipality of Caldas Novas, Goiás, Brazil. They were immersed in different concentrations of deltamethrin and then placed in contact with filter paper impregnated with the substance. The control groups were exposed to distilled water alone. The bioassays were performed in quadruplicate at a temperature of 27oC, relative air humidity >80% and 12-hour light/dark cycles. From the systematic literature review, it was found that there are no records or even systematic studies of BSF in Brazil up to the present moment and the number of cases reported in the literature is lower than the figures published by the health surveillance authorities of the Ministry of Health. The data collected in this review should serve to stimulate investigators to design new studies and carry out further work, since the distribution of this disease may be more widespread than is currently supposed. Results from the bioassays showed a mean percentage of mortality ( ) of 72.6% of the adult specimens after 24 hours of exposure to the dose of deltamethrin prescribed by the manufacturer, characterizing a status of resistance to deltamethrin. The males were found to be more susceptible to this pyrethroid compared to the females. of 82%, 89%, 89.6% and 90% of the larvae were obtained, respectively, with deltamethrin, cypermethrin + piperonyl butoxide, amitraz and permethrin, characterizing a status of probable resistance of the larvae to these acaricides. The combination of cypermethrin with citronellal and with piperonyl butoxide did not significantly affect the lethal capacity of this pyrethroid against the larvae of this vector. Significant mortality was not found in the control groups (p = 0.05). These results encourage new studies to be conducted to develop alternative methods of integrated control of this vector that would be more effective and have less harm on the environment. / A Febre Maculosa Brasileira (FMB) é uma doença infecciosa febril aguda, de gravidade variável, podendo cursar desde formas assintomáticas até formas graves, com elevada taxa de letalidade. A ausência de sinais patognomônicos nesta antropozoonose, que muitas vezes leva ao seu diagnóstico tardio, suscita o ataque do elo mais fraco de sua cadeia epidemiológica seu vetor. No Brasil, o principal vetor da Rickettsia rickettsii, agente etiológico da Febre Maculosa da Região Neotropical é o ixodídeo Amblyomma cajennense. Neste trabalho foi feita uma revisão sistemática da literatura abordando a temática da epidemiologia da FMB no Brasil. Com finalidade de subsidiar o controle do vetor monitorou-se a resistência do mesmo aos principais produtos acaricidas utilizados em seu controle. A revisão sistemática da literatura foi feita utilizando artigos científicos que abordam a temática da FMB no Brasil, pesquisando nas bases de dados Biblioteca Cochrane, LILACS, MEDLINE e SciELO. Utilizando como descritores Amblyomma cajennense; Febre Maculosa; Rickettsia rickettsii. Participaram da revisão artigos publicados na língua inglesa e portuguesa do Brasil que apresentaram os descritores. Na parte experimental para avaliar a suscetibilidade e resistência dos acaricidas químicos sintéticos, fo ram obtidas larvas de teleóginas de A. cajennense. Estas foram coletadas de cavalos naturalmente infestados e livres de resíduos acaricidas há pelo menos 45 dias, em fazendas pertencentes a cinco municípios do Estado (Caldas Novas, Hidrolândia, Goiás, Terezópolis e Goiânia). As larvas foram expostas a diferentes concentrações das 12 formulações acaricidas comerciais, pelo método de Larval Packet Test (LPT). Para verificar o possível desenvolvimento de resistência de adultos de A. cajennense ao piretroide deltametrina, principal base carrapaticida comercializada em Goiás para o controle de carrapatos na região. Machos e fêmeas, adultos, de A. cajennense em jejum foram coletados em folhas de arbustos em uma trilha ecológica, no município de Caldas Novas, Goiás, Brasil. Estes foram submetidos a diferentes concentrações de deltametrina, através de imersão e posterior contato com papel filtro impregnado. Os grupos controles foram submetidos apenas à água destilada. Os bioensaios foram realizados em quadruplicata, a 27ºC, UR > 80% e 12h de luz. Através da Revisão Sistemática da Literatura verificou-se que não há registros ou mesmo estudos sistemáticos da Febre Maculosa no Brasil; até o momento o número de casos relatados na literatura são inferiores aos que a Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde tem divulgado. Os dados levantados pela revisão sugerem que novas investigações e estudos sejam feitos, pois a distribuição desta doença pode ser mais ampla do que se supõe. Foi observado, nos bioensaios, que a mortalidade média percentual ( ) de 72,6% dos adultos após 24 h de exposição à dosagem de deltametrina prescrita pelo fabricante, caracterizando o status de resistência à deltametrina. Os machos mostraram-se mais suscetíveis que as fêmeas ao piretroide. de 82%, 89%, 89.6% e 90% das larvas foram obtidas, respectivamente, por deltametrina; cipermetrina + butóxido de piperolina; amitraz e permetrina, caracterizando o status de provável resistência larval a estes acaricidas. As associações de cipermetrina com citronelal e com butóxico de piperolina não interferiram significativamente na capacidade letal desse piretroide para larvas do vetor. Mortalidade significativa não foi evidenciada nos grupos controles (p = 0,05). Os resultados suscitam a realização de estudos para o desenvolvimento de medidas alternativas de controle integradas, mais eficientes e de menor impacto ambiental, para o controle deste vetor.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-05-26T19:06:37Z No. of bitstreams: 2 Tese - Eduardo Sugizaki - 2011.pdf: 1614665 bytes, checksum: c1512eaa0135859f4c7c6fa48dfb2d02 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-05-30T10:20:42Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Eduardo Sugizaki - 2011.pdf: 1614665 bytes, checksum: c1512eaa0135859f4c7c6fa48dfb2d02 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-30T10:20:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Eduardo Sugizaki - 2011.pdf: 1614665 bytes, checksum: c1512eaa0135859f4c7c6fa48dfb2d02 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2011-12-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This doctoral thesis is a historical and epistemological research of the clinical age of Carrion's disease (1842-1885) and of the early age of his bacteriologic study (1885-1913). That´s a disease born within a historical narrative about the medical effects of experimental inoculation that the medical student Daniel Alcides Carrión, was made to do in August 1885. According to the peruvian historical narrative about the origins and consequences of the medical experiment, the student was inoculated with the blood of a disease known as Peruvian wart, but developed and died, in October five, from the disease called Oroya fever. The experiment would then have shown that there are not two diseases, but only one, that which, since then, bears his name as a tribute to the heroic gesture of inoculation. According to current knowledge about the disease, it has two stages in its evolution or syndromes. A febrile phase, anemiante, acute and of high risk for the patient's life; another phase, which follows the first, is the development of a characteristic skin neoformation, with the form of papules blood, called Peruvian wart. The historiography of the disease, after 1940, suggests that this duality of pathological manifestation represented the clinical difficulty explaining the genesis and outcome of the experiment of Carrion. However, research of documents relevant to the experiment of 1885, made in the first chapter of our thesis, showed that the experiment was not aimed at overcoming the dichotomy of two diseases. The student already had an advanced understanding of the overall clinical progression of the disease, including its two stages. From our investigation, moreover, we conclude that the peruvian medicine considered demonstrated that the inoculation produced Oroya fever, but the peruvian medicine does not present anywhere the ways in which one can recognize the Oroya fever. Due to these problems was undertaken in the second chapter, the study of the period of foundation of Peruvian wart clinic (1842-1872) and came to the conclusion that at this time there already was a complete understanding of the evolution of disease, including its stages and forms of development. At this point in our investigation, the existence of the notion of Oroya fever has appeared as unnecessary for the clinical knowledge of the disease. Therefore, the third chapter of our thesis investigated the period from 1872 to 1885, a time when the notion of Oroya fever appears in medical literature. Our investigation has shown that the notion appeared in Peruvian medicine because it regarded the disease as being a strictly benign, afebrile rash. Consequently, the Peruvian nosological dualism appears as a result of its inability to explain the phenomena of the general economy’s commitment that anticipate the eruption of Peruvian wart. With this new understanding of the clinical description of disease, we retake, in the fourth chapter, what happened in the study of disease, after the experiment of Carrión. A review of medical literature of the period between 1885 and 1898 showed that the historical narrative of Lima on the 7 experiment of Carrion became a guiding discipline of all research on the disease of this new period. During one stage of that Peruvian research (1885-1898), required to remain still only clinic, the study of disease was a prisoner of its assumptions - it became necessary, to keep the interpretation of the experiment as true, to define the concept of Oroya fever. But the final solution was not reached because the effort of maintaining doctrinal assumptions was placed above the results of observation. This closed circle began to be broken with the discovery of Tamayo, in 1905, that part of what physicians called Oroya fever was the result of a very common complication of severe cases of Peruvian wart with paratyphoid bacilli. The fourth chapter is concerned, yet, to the period after the discovery of Tamayo, from 1905 to 1913, to know the fate of Oroya fever. This research shows that the Peruvian medicine did not give up of the traditional historical narrative about the Carrion’s experiment. After Tamayo’s explanation of the reasons of part of what is called Oroya fever, the Peruvian medicine refused to give up of the use of this notion. Arce, the main Peruvian defender of the traditional historical narration about the disease, in 1913, meaning to seek the recovery of significance of Oroya fever that kept alive the dual polarity needed to remain true to the idea that, in 1885, has been demonstrated the unity between the two diseases. This doctoral thesis has obtained, thus, the construction of a new history of knowledge of Carrion’s disease, for the period 1842 to 1913. / Esta tese doutoral é uma investigação histórica e epistemológica da idade clínica da doença de Carrión (1842-1885) ao início da idade bacteriológica de seu estudo (1885-1913). Trata-se de uma doença nascida no interior de uma narrativa histórica médica sobre os efeitos da inoculação experimental que o estudante de medicina Daniel Alcides Carrión, se fez fazer em agosto de 1885. Segundo a narrativa médica limenha sobre o experimento, suas origens e suas consequências, o estudante inoculara-se com o sangue de uma doença conhecida como verruga peruana, mas desenvolveu e morreu, em cinco de outubro daquele mesmo ano, da doença chamada febre de Oroya. O experimento teria, assim, demonstrado que não há duas doenças, mas uma só que, desde então, leva seu nome, como homenagem ao gesto heroico da inoculação. Segundo o conhecimento atual sobre a doença, ela possui duas fases ou síndromes em sua evolução. Uma febril, anemiante, aguda e de alto risco para a vida do doente. Outra, que sucede a primeira, é o desenvolvimento de uma neoformação cutânea característica, com a forma de pápulas sanguíneas, chamada verruga peruana. A historiografia sobre a doença, posterior a 1940, sugere de que esta dualidade de manifestação patológica representou a dificuldade clínica que explica a gênese e o resultado do experimento de Carrión. Entretanto, a investigação dos documentos pertinentes ao experimento de 1885, feita no primeiro capítulo de nossa tese, mostrou que o experimento não visava a ultrapassar a dicotomia de duas doenças. O estudante já detinha uma compreensão clínica global avançada da evolução da doença, incluindo as suas duas etapas. Da nossa investigação, ademais, resultou que a medicina limenha deu por demonstrado que a inoculação produziu a febre de Oroya, mas ela não apresentou, em lugar algum, os modos pelos quais se pode reconhecer a febre de Oroya. Em função destes problemas, empreendeu-se, no capítulo segundo, o estudo do período de fundação da clínica da verruga peruana (1842 a 1872) e chegou-se à conclusão de que, nesta época, já havia uma compreensão global da evolução completa da doença, incluindo as suas etapas e formas de desenvolvimento. A esta altura da nossa investigação, a existência da noção de febre de Oroya já aparecia como desnecessária para o conhecimento clínico da doença. Por isso, o capítulo terceiro de nossa tese investigou o período de 1872 a 1885, época em que a noção de febre de Oroya aparece na literatura médica. Nossa investigação mostrou que a noção surgiu na medicina limenha porque esta concebia a doença como sendo estritamente uma erupção cutânea, apirética e benigna. Consequentemente, o dualismo nosológico peruano aparece como resultado da sua incapacidade de explicar os fenômenos de comprometimento geral da economia que antecipam a erupção da verruga peruana. Com essa nova compreensão da descrição clínica da doença, retoma-se, no quarto capítulo, o que aconteceu, no estudo da doença, depois do experimento de Carrión. A análise da literatura médica do período de 1885 a 1898, aí realizada, mostrou que a narrativa 5 histórica limenha sobre o experimento de Carrión tornou-se uma disciplina ordenadora de toda pesquisa sobre a doença deste novo período. Durante uma etapa da pesquisa (1885-1898), obrigada a ainda permanecer apenas clínica, o estudo da doença esteve prisioneiro de seus pressupostos. Tornou-se necessário, para manter como verdadeira a interpretação do experimento, definir o conceito de febre de Oroya. Mas não se chegava à solução definitiva porque o esforço de manutenção dos pressupostos doutrinários era colocado acima dos resultados da observação. Este círculo fechado começou a ser quebrado com a descoberta de Tamayo, em 1905, de que parte daquilo que os clínicos chamavam de febre de Oroya era resultado de uma complicação muito frequente dos casos graves de verruga peruana por bacilos paratifoides. O capítulo quarto ocupa-se, ainda, do período posterior à descoberta de Tamayo, de 1905 a 1913, para conhecer o destino da febre de Oroya. Desta investigação resulta que a medicina peruana não abriu mão da narrativa histórica tradicional do experimento de Carrión. Depois que Tamayo deu a explicação das razões de parte daquilo a que se chamara de febre de Oroya, a medicina peruana não aceitou desistir do uso desta noção. Arce, o principal defensor da narração histórica tradicional sobre a doença, em 1913, procurou recuperar uma significação para a febre de Oroya que mantivesse viva a polaridade dualista necessária para que permanecesse verdadeira a ideia de que, em 1885, foi demonstrada a unidade entre duas doenças. A presente tese doutoral obteve, assim, a construção de uma nova história do conhecimento da doença de Carrión, relativa ao período de 1842 a 1913.

O estudo tem por objetivo compreender o movimento entre sentir-se saudável e sentir-se doente nos diferentes modos de andar a vida de crianças e adolescentes com febre reumática e cardiopatia reumática. O recorte do objeto foi elaborado a partir das discussões sobre: a doença crônica e condição crônica, febre reumática e cardiopatia como doenças crônicas específicas e particularidades da condição crônica gerada pela febre reumática e pela cardiopatia reumática em crianças e adolescentes. O quadro teórico teve como base a discussão teórico-epistemológica do processo saúde-doença para a aproximação de uma outra discussão central, a fronteira entre o normal e o patológico. Os participantes foram crianças e adolescentes com febre reumática e cardiopatia reumática atendidos no Ambulatório de Cardiologia Pediátrica de um hospital universitário de Cuiabá- MT e suas mães. A coleta de dados ocorreu por meio da análise de documentos e da entrevista aberta que se efetivou no hospital, na residência e no local de trabalho. Os resultados e discussão deram origem a cinco temas: 1. Apresentação dos participantes: uma breve história, no qual se descreve como se conformou o curso da febre reumática e da cardiopatia reumática; 2. Contexto da assistência à criança e ao adolescente, no qual se evidenciou a produção de cuidados baseada no modelo clínico especializado e a fragmentação da assistência; 3. Noções sobre a febre reumática e a cardiopatia reumática segundo os participantes, no qual surge um saber fragmentado, com noções ora do modelo etiológico endógeno ora do modelo etiológico ontológico. 4. Repercussão da condição crônica gerada pela febre reumática e pela cardiopatia reumática na vida de crianças e adolescentes, no qual se discorre sobre a trajetória e as repercussões dessa condição crônica mostrando as dificuldades relacionadas aos sintomas, à hospitalização, à escola, às limitações, aos amigos, às brincadeiras, aos jogos e às particularidades da adolescência. 5. O movimento entre sentir-se saudável e sentir-se doente, no qual surgem situações que impõem normas de tratamento e evidencia que o modo de andar a vida dos participantes se baseia em diferentes normalidades, que influenciam, ou não, a adesão ao tratamento. A partir dessas situações surgem conflitos entre sentir-se saudável e ser classificado como doente. Nas considerações finais sugere-se a discussão junto aos profissionais de saúde e nas instituições formadoras sobre os princípios do SUS nos diferentes níveis da atenção à saúde, como forma de amenizar a fragmentação da assistência; a necessidade de trabalhar com o gerenciamento da condição crônica, sempre buscando conhecer as diferentes normalidades que fundamentam o modo de andar a vida de crianças e adolescente, considerando que as normas ditadas pelos profissionais de saúde não são as únicas que permeiam suas vidas e, por fim, a busca de estratégias para o fortalecimento de crianças, adolescentes em condição crônica e suas famílias, como maneira de ampliar a compreensão delas sobre a própria condição crônica para que as normas ditadas pelos profissionais de saúde sejam aceitas não por crença, mas por compreensão de que podem ampliar o leque de possibilidades de ser feliz. / This study aims at knowing the idea between feeling healthy and feeling ill in the different ways of children and teenager’s lives, with rheumatic fever and rheumatic heart disease. This study issue was made based on the discussions about: the chronic disease and the chronic condition, rheumatic fever and heart disease as chronic and specific diseases and particularities of the chronic condition generated by the rheumatic fever and by the rheumatic heart disease in the children and teenagers’ lives. The theoretical chart was based on a theoretical-epistemological discussion of the heath-disease process to get to another central discussion, the frontier between the normal and the pathological. The participants were children and teenagers who had rheumatic fever and rheumatic heart disease cared in the Policlinic of the Pediatric Cardiology of a university hospital in Cuiabá-MT and their mothers. The data were collected through the analysis of documents and open interviews which happened in the hospital, in the households and in their work. The results and discussion gave rise to five themes: 1. Presentation of the participants: a brief historical part in which it is described how the rheumatic fever and the rheumatic heart disease were confirmed in their lives; 2. The context of assistance to the children and the teenagers, in which the production of care based on the specialized clinical model and the fragmentation of the assistance was shown. 3. Notions about rheumatic fever and the rheumatic heart disease, in which a fragmented knowledge appears, sometimes with notions of the endogenous etiologic model and sometimes with notions of the ontological etiologic model. 4. Effects of the chronic condition brought by the rheumatic fever and by the rheumatic heart disease in the children and teenagers’ way of living, in which the trajectory and the effects of this chronic condition is discussed, showing the problems related to the symptoms, hospitalization, school classes, limitations, friends, children’s play, games and the particularities of the adolescence period. 5. The idea between feeling healthy and feeling ill, when there are situations that impose rules for treatment and highlights that the way the participants live, is based on a different kind of normality, which influence or not, the adhesionto the treatment. From these situations, other conflicts arise between feeling healthy and being classified as ill. In the final considerations, the discussion with the health professionals and in the institutions that teach about the principles of SUS in the different levels of the health care is suggested as a way of easing the assistance fragmentation; the need of working with the chronic condition, always trying to know the different kinds of normality which explain the children and teenagers’ way of living considering that the rules set up by the health professionals are not the only ones that permeate their lives and, finally, the search for strategies for the children and teenagers’ strengthening with a chronic condition and their families, as a way of widening their understanding about their chronic condition so that the rules established by the health professionals are accepted not by belief but by understanding that they can enlarge the possibilities of being happy.

As respostas termorregulatórias ao lipopolissacarídeo (LPS) são influenciadas por moduladores que aumentam (febrigênicos) ou diminuem (criogênicos) a temperatura corporal (Tb). Entre eles, o neurotransmissor gasoso sulfeto de hidrogênio (H2S) modula a inflamação sistêmica induzida por endotoxina em ratos, agindo como uma molécula anti-inflamatória e criogênica, embora os mecanismos subjacentes ainda sejam pouco compreendidos. Considerando que a endotoxina é um ligando para o Toll-like receptor 4 (TLR4) e que evidências recentes revelam um cross-talk entre a via de sinalização TLR e fosfo-Akt (p-Akt), o objetivo do presente estudo foi investigar se o H2S atua como um mediador antiinflamatório e antipirético durante as fases termorregulatórias que ocorrem no choque endotoxêmico (hipotermia e febre) induzido por lipopolissacarídeo bacteriano (LPS, 2,5 mg / kg intraperitoneal (ip)) através da modulação sobre a produção de prostaglandina D2 (PGD2) e a ativação de Akt na área pré-óptica ântero-ventral do hipotálamo (AVPO). A Tb profunda de ratos mantidos a uma temperatura ambiente de 25 °C foi registrada antes e depois da inibição farmacológica da enzima cistationina ?-sintase (CBS - responsável pela produção endógena de H2S no cérebro) usando aminooxiacetato (AOA, 100 pmol, intracerebroventricular (icv)), combinado ou não com administração de LPS. Para esclarecer os mecanismos responsáveis por esses ajustes da resposta imune, foram determinados na AVPO os níveis de H2S, a produção de PGD2 e o perfil de expressão das proteínas CBS, p-Akt e p-CREB. Além disso, foi analisada a concentração de citocinas plasmáticas (IL-1?, IL-6, IL-10, TNF?, IFN-? , E IL-4). A injeção ip de LPS causou hipotermia típica seguida de febre. Os níveis de AVPO H2S aumentaram significativamente durante a hipotermia quando comparado com ratos eutérmicos e febris. A microinjeção icv de AOA não causou nenhuma alteração na Tb nem na produção basal de PGD2 durante a eutermia. Em ratos tratados com LPS, o AOA causou uma atenuação na queda da Tb durante a fase de hipotermia e uma febre exacerbada, simultaneamente com o aumento na produção de PGD2 e abolição do aumento induzido pela endotoxina na atividade de Akt. Durante a fase de febre, a expressão relativa de CBS esteve significativamente diminuída enquanto a expressão relativa de p-Akt esteve aumentada, quando comparado com ratos eutérmicos e hipotérmicos. As citocinas plasmáticas aumentaram durante a inflamação sistêmica, mas apenas a IL-4 mostrou um padrão semelhante em relação à Akt. Estes dados são consistentes com a noção de que o neurotransmissor gasoso H2S modula as fases de hipotermia e febre durante o choque endotoxêmico, atuando como uma molécula criogênica. Este papel anti-inflamatório durante a inflamação sistémica envolve uma regulação positiva da PGD2, de Akt e da IL-4 plasmática. / Thermoregulatory responses to lipopolysaccharide (LPS) are affected by modulators that increase (pro-pyretic) or decrease (cryogenic) body temperature (Tb). Among them, the gaseous messenger hydrogen sulfide (H2S) modulates endotoxin-induced systemic inflammation being an anti-inflammatory and cryogenic molecule, although the underlying mechanisms are still poorly understood. Since endotoxin is a Toll-like receptor 4 (TLR4) ligand and recent evidence indicates that there is a possible a cross-talk between the TLR and phospho-Akt (p-Akt) signaling pathway, the current study aimed to investigate whether H2S acts as an anti-inflammatory and anti-pyretic mediator during thermoregulatory phases of endotoxic shock (hypothermia and fever) induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS, 2.5 mg/kg intraperitoneal (ip)) through the modulation of prostaglandin D2 (PGD2) production and activation of Akt in the anteroventral preoptic region of the hypothalamus (AVPO). Deep Tb in rats kept at an ambient temperature of 25 °C, was recorded before and after pharmacological inhibition of the enzyme cystathionine ?-synthase (CBS - responsible for H 2S endogenous production in the brain) using aminooxyacetate (AOA; 100 pmol/1 ?l intracerebroventricular (icv)) combined or not with endotoxin administration. To clarify the mechanisms responsible for these adjustments on immune response were verified in the AVPO H 2S levels, PGD2 production and expression profiles of CBS, p-Akt and p-CREB. In addition, plasma cytokines concentration (IL-1?, IL-6, IL-10, TNF?, IFN-?, and IL-4) was analyzed. Intraperitoneal injection of LPS caused typical hypothermia followed by fever. Intracerebroventricular microinjection of AOA neither affected Tb nor basal PGD2 production during euthermia. Levels of AVPO H2S were significantly increased during hypothermia when compared to both euthermic and febrile rats. In LPS-treated rats, AOA increased Tb values during hypothermia and fever, along with enhanced PGD2 production and abolition of endotoxin-induced increase in Akt activity. During fever, CBS relative expression was significantly decreased whereas p-Akt was significantly increased when compared to both euthermic and hypothermic rats. Plasma cytokines were increased during systemic inflammation, but only IL-4 showed a similar pattern in relation to Akt. These data are consistent with the notion that the gaseous messenger H2S modulates hypothermia and fever during endotoxic shock, acting as a cryogenic molecule. This anti-inflammatory role during systemic inflammation involves a H2S-induced up-modulation of PGD2, Akt and plasma IL-4.

A presente pesquisa investiga as epidemias de febre amarela - em 1897 e 1900 - e de gripe espanhola - em 1918 - ocorridas em Sorocaba e a atuação do médico Álvaro César da Cunha Soares no seu combate, a fim de revelar as condições sanitárias de uma cidade que passava por grandes transformações, como o crescimento urbano e a industrialização, em um contexto de consolidação da medicina oficial e de acirrados debates em torno das questões relacionadas à saúde pública. Para tanto, traça-se um panorama das condições sanitárias e de saúde pública de Sorocaba entre o final do século XIX e o início do século XX, apontando o agravamento dos problemas sociais e o aumento do número de casos de determinadas enfermidades. Desse modo, pretende-se demonstrar como a condição de vida da população pobre sorocabana foi se deteriorando cada vez mais enquanto a cidade apresentava um relativo crescimento urbano e industrial. As epidemias de febre amarela são reconstituídas, abordando-se questões políticas, sociais e científicas que se desenrolaram no decorrer dos surtos epidêmicos, em um contexto de disputa entre o poder estadual, representado pelo Serviço Sanitário do Estado de São Paulo, e os poderes locais, representados por médicos e autoridades públicas municipais, na condução das medidas de combate às epidemias. A epidemia de gripe espanhola na cidade representou um desafio às autoridades públicas locais e uma ameaça à estabilidade econômica local - em um momento em que o crescimento industrial da cidade era colocado em evidência. Desse modo, estudando as epidemias que assolaram Sorocaba na virada do século XIX para o XX e acompanhando a atuação de Álvaro Soares nesse contexto, pretende-se compreender melhor a relação entre a consolidação da medicina oficial no Estado de São Paulo e suas implicações nas práticas em saúde pública / This research investigates epidemics of yellow fever - in 1897 and 1900 - and the Spanish flu - in 1918 - occurred in Sorocaba and the performance of the medical Álvaro César Soares da Cunha in combating them, in order to reveal the sanitary conditions of a city passing through major transformations, such as urban growth and industrialization, in a context of consolidation of official medicine and heated debates on issues related to public health. To this end, draws up an overview of public health and sanitary conditions of Sorocaba in the late nineteenth and the early twentieth century, pointing to the worsening of social problems and the increasing number of cases of certain diseases. Thus, it is intended to demonstrate how the living conditions of the poor in Sorocaba was deteriorating more and more as the city had a relative urban and industrial growth. The yellow fever epidemics are reconstituted, addressing political, social and scientific issues that unfolded over the outbreaks, in a dispute context between state power, represented by the State Sanitation Service of São Paulo, and local authorities, represented by physicians and municipal authorities, in the conduct of measures to combat epidemics. The Spanish flu epidemic in the city was a challenge to local public authorities and a threat to local economic stability - at a time when the industrial growth of the city was placed in evidence. Thus, studying the epidemics that ravaged Sorocaba in the late nineteenth century to the twentieth and monitoring the performance of Alvaro Soares in this context, it is intended to better understand the relationship between the consolidation of official medicine in the State of São Paulo and its implications for practice in public health