Clostridium difficile est responsable de 15 à 25% des cas de diarrhées post-antibiotiques (ATB) et de plus de 95% des cas de colite pseudomembraneuse. Depuis 2003 et suite à l'émergence du clone 027, les ICD sont devenues plus fréquentes et plus sévères. Compte tenu des conséquences, il a été décidé d'explorer en détail et prospectivement cette maladie au Groupement Hospitalier Edouard Herriot L'inclusion des patients a débuté fin février 2011 et devrait s'arrêter fin février 2014. Dans une méta-analyse, nous avons montré que l'ICD communautaire est associée à l'exposition aux mêmes ATB qu'une ICD nosocomiale. Une analyse de la littérature, en utilisant la grille ORION comme outil, nous a permis de synthétiser les connaissances sur la prévention et le contrôle d'ICD en milieu hospitalier. Par la suite sur la base d'une étude rétrospective, le sexe, la CRP et l'exposition aux fluoroquinolones ont été identifiés comme associés à une ICD sévère chez les patients hospitalisés en réanimation. Entre 2011 et 2013, 430 patients ont été inclus dans notre cohorte. L'analyse des données de la prise en charge thérapeutique de 118 cas d'ICD a montré un niveau insuffisant de la connaissance des recommandations actuelles concernant le traitement de cette infection. L'analyse pronostique a montré un taux de mortalité de 19,5% dans les 30 jours qui suivent le diagnostic. L'ICD était indiquée comme une cause principale ou contributive de décès dans quinze cas (65,7% des décédés). Les analyses multivariées ont montré que les facteurs associés au décès sont différents entre les patients avec une ICD et les patients présentant une diarrhée non liée au Clostridium difficile / Clostridium difficile is responsible for almost all cases of pseudomembranous colitis and for 15%-25% of cases of post-antibiotic (ATB) diarrhea. Since 2003 and the emergence of 027 strain, CDI epidemiology is changing, with evidence of rising incidence and severity. In response to the alarming situation we decided to conduct a prospective study at Eduard Herriot Hospital to explore in details this infection. Patient’s inclusion has started in February 2011 and will end in February 2014. In a meta-analysis we found that the risk profiles for antimicrobial classes as risk factors for community-acquired CDI are similar to those described for nosocomial CDI. We used the ORION statement (Outbreak Reports and Intervention Studies Of Nosocomial infection) to synthesize knowledge of interventions to reduce and to control CDI in hospitals. Then in a retrospective study, we found that male gender, rising serum C-reactive protein level, and previous exposure to fluoroquinolones were independently associated with severe CDI in ICU. Between 2011 and 2013, 430 patients were included in our prospective cohort study. Data analysis of 118 cases of CDI showed an inefficient knowledge of current recommendations of CDI treatment. The crude mortality rate within 30 days after CDI diagnosis was 19.5%, with 15 deaths (65.7% of deceased patients) related to CDI. In a multivariate cox regression model, gender, serum albumin, antidiarrheal medications, cephalosporins, peritonitis and septic shock were independently associated with mortality in CDI patients. When diarrhea was not related to C. difficile, mortality was rather associated with cancer and high WBC level

La rapidité avec laquelle le virus de l’influenza aviaire H5N1 se propage à toutes les échelles spatiales interroge sur les mécanismes qui sous-tendent la diffusion spatiale des épizooties.Ce travail de thèse montre de quelle manière une démarche de géographie de la santé permet de comprendre les mécanismes sociaux et spatiaux associés à la diffusion de l’épizootie d’influenza aviaire H5N1 en Thaïlande. L’emploi de méthodes de géographie quantitative et d’épidémiologie spatiale nous a d’abord permis de révéler l’existence de disparités spatiales dans le niveau de risque d’infection des élevages au niveau national, puis d’identifier et de hiérarchiser les facteurs de risque spatialisés. A l’échelon local, une enquête épidémiologique nous a ensuite conduits à identifier les pratiques d’élevage favorisant ou limitant le risque d’infection dans les basse-cours. Une analyse socio-économique des réseaux commerciaux liés à la volaille de basse-cour nous a permis de délimiter l’espace géographique (principalement local) de diffusion de la maladie ; elle a également montré de quelle manière les relations sociales unissant les acteurs de la filière, le contexte économique dans lequel ces acteurs évoluent, ainsi que les représentations associées aux maladies aviaires, permettent de comprendre la logique de pratiques facilitant la diffusion du virus. Enfin, notre travail a montré comment, alors que les pratiques spatiales des éleveurs de coqs de combat tendent à favoriser la diffusion du virus H5N1 sur de courtes et longues distances, les enjeux financiers et de prestige associés à ces activités conduisent ces éleveurs à mettre en place des pratiques limitant la propagation du virus. / The rapid spread of highly pathogenic avian influenza (HPAI) H5N1 has raised concerns about the mechanisms that underpin the spatial diffusion of epidemics.This thesis shows how an approach of health geography, based on the combined use of quantitative and qualitative methods from social sciences and epidemiology, can make it possible to identify the social and spatial factors which are associated with the spread of the H5N1 epidemic in poultry in Thailand.In a first step, quantitative geography and spatial epidemiology revealed spatial disparities in the risk of infection for poultry farms at a national level; they also helped at identifying and prioritizing spatial risk factors associated with the spread. In a second step, an epidemiological investigation carried out at a local level made it possible to identify the farming practices associated with the infection of backyard poultry by the H5N1 virus. Then, a socio-economic approach of poultry trade networks allowed us to delineate the geographical area (mainly local) which was relevant to the spread of the epidemic. It also showed how the social relations connecting actors in the sector, the economic context in which these actors operate, and the local perception of poultry diseases can together explain the practices facilitating the spread of the virus. At last, this work demonstrated how, while the practices of fighting cocks owners may favour the spread of the H5N1 virus over short and long distances, the financial stakes and the prestige associated with these activities led farmers to implement prevention practices that finally mitigate the spread of the virus.

L’objectif de cette thèse sur articles était d’identifier des facteurs de risque environnementaux (FRE) associés à la survenue et au maintien des troubles psychotiques non-affectifs, dans un contexte français. Nous nous sommes appuyé sur les modèles socio-développemental-cognitif de Howes et Murray, et de la sensibilisation. Nos résultats ont montré l’implication d’un FRE populationnel, la fragilité économique, et de plusieurs aspects d’un FRE individuel, les traumatismes infantiles, dans l’accroissement du risque de développer ou de survenue d’un trouble psychotique. Concernant l’évolution de la maladie : nous avons identifié les expériences traumatiques infantiles et la consommation de cannabis comme étant deux facteurs modificateurs du cours évolutif de la maladie. Nous avons enfin cherché à montrer les apports de la théorie de la dissociation structurelle de la personnalité, pour intégrer les résultats issus de nos deux modèles initiaux dans un cadre bio-psycho-social. Nos travaux indiquent que des FRE populationnels et individuels sont associés à la survenue et au maintien des troubles psychotiques. Ils ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. / This article thesis aimed to identify environmental risk factors (ERF) that are associated with the onset and the prognosis of non-affective psychotic disorders, in a French context. We based our work on Howes and Murray’s sociodevelopmental-cognitive model, and the sensitization model. Our results showed that one area-level environmental risk factor, namely the economic deprivation, and several aspects of childhood traumas, an individual ERF, are associated with an increased risk to develop psychotic disorders. Furthermore, we identified childhood traumas and cannabis consumption as modifier factors for these disorders. Finally, we sought to link our previous results, the two original models, and conceptual inputs from the theory of structural dissociation of personality in a coherent, clinically useful, and biopsychosocial framework. Our results suggest that both arealevel and individual environmental risk factors are involved in the onset and poor prognosis of psychotic disorders. They open perspectives for new therapeutic strategies.

En France, en 2012, les sujets âgés d’au moins 65 ans représentaient 71 % de l’incidence du Cancer ColoRectal (CCR). Depuis 2005, des thérapies ciblées ont été autorisées dans le CCR métastatique (CCRm) et sont recommandées en 1ère ligne en association à une chimiothérapie. Face à un manque d’évaluation de ces médicaments chez le sujet âgé, l’objectif de ce travail était l’étude, en situation réelle de soins, de l’utilisation, des bénéfices et de la sécurité d'emploi des médicaments anticancéreux, dont les thérapies ciblées, chez le sujet âgé et/ou fragile atteint de CCRm. Une revue systématique de la littérature a confirmé la faible inclusion des sujets âgés et fragiles dans les essais cliniques évaluant les thérapies ciblées dans le CCRm. D’après une étude sur des données mondiales de pharmacovigilance et la réunion de deux cohortes de terrain de patients traités par thérapies ciblées, nous avons montré que leur effectivité et sécurité d’emploi chez le sujet âgé étaient équivalentes à celles du sujet plus jeune. Dans la cohorte, la fragilité vis-à-vis des effets indésirables graves et du décès était liée aux caractéristiques du CCRm. Enfin, d’après une étude de terrain pilote et une cohorte dans les données de l’Assurance Maladie française, nous avons montré que, chez le sujet âgé, le traitement par médicaments anticancéreux, dont les thérapies ciblées, n’était pas optimal et encore très lié à l’âge des patients. Le rapport bénéfices/risques des thérapies ciblées semble donc positif dans la population âgée atteinte de CCRm actuellement traitée. Cependant, la population âgée traitée ne semble pas encore totalement correspondre à celle qui pourrait bénéficier du traitement. / In France, in 2012, patients aged at least 65 years accounted for 71% of the incidence of ColoRectal Cancer (CCR). Since 2005, targeted therapies have been authorized in metastatic CRC (mCRC) and are recommended in first-line in combination with conventional chemotherapy. Given this lack of evaluation of these drugs in the elderly, the objective of this work was the study, in real-life setting, of the use, the benefits and the safety of anticancer drugs, including targeted therapies in elderly and/or frail mCRC patients. A systematic review of the literature confirmed the low inclusion of elderly and frail patients in clinical trials evaluating targeted therapies in the mCRC. According to a study on international pharmacovigilance data and the pooling of two field cohorts of patients treated by targeted therapies, we showed that their effectiveness and safety in the elderly were equivalent to those of the younger. In the cohort, frailty regarding serious adverse events and death was related to the characteristics of the mCRC. Finally, according to a pilot field study and a cohort in the French health insurance data, we have shown that, in the elderly, the treatment with anticancer drugs, including targeted therapies, was not optimal and still very related to the age of the patients. The benefit/risk ratio of targeted therapies therefore seems positive in the elderly population with mCRC currently treated. However, the elderly population treated does not seem to be fully matching with those who would benefit from treatment.

Inférer des paramètres épidémiologiques à partir de phylogénies ou de données d'incidence est toujours un enjeu.D'une part, les approches basées sur les données d'incidence donnent souvent des estimations erronées du fait du biais d'échantillonnage important sur ce type de données.D'autre part, les approches utilisant les phylogénies reposent généralement sur des fonctions de vraisemblance exprimées à partir de modèles démographiques relativement simples et peu pertinents au regard des dynamiques épidémiologiques.A notre connaissance, il n'existe aucune méthode d'inférence utilisant les deux types de données, qui se base sur des modèles épidémiologiques.Ce travail de thèse a donc conduit au développement de méthodes de calcul bayésien approché qui ne nécessitent aucune fonction de vraisemblance.Ces approches sont basées sur des simulations à partir de modèles épidémiologiques, des techniques de régression et un grand nombre de statistiques de résumé qui permettent de capturer l'information épidémiologique des phylogénies et des données d'incidence.Nous avons comparé ces nouvelles méthodes de calcul bayésien approché à diverses approches existantes permettant d'inferer des paramètres épidémiologiques à partir de phylogénies ou de données d'incidence et obtenu des résultats tout au moins similaires.Ces approches nous ont ensuite permis d'étudier la dynamique de l'épidémie de virus Ebola de 2013-2016 en Sierra Leone et celle de l'épidémie de VIH-O au Cameroun.Ce travail est un premier pas vers l'application de méthodes sans-vraisemblance à des modèles complexes, de façon à aider les organismes de santé publique à établir des mesures de contrôle plus efficaces. / Inferring epidemiological parameters from phylogenies or incidence data is still challenging.In one hand, approaches based on incidence data give regularly erroneous estimates, because sampling bias is usually important on that type of data.In the other hand, approaches based on phylogenies generally rely on likelihood functions that are expressed from relatively simple demographic models.These demographic models are usually not appropriate to properly describe the epidemiological dynamics.To our knowledge, there is no inference method that uses both types of data and that is based on epidemiological models.This thesis work thus led to the development of approximate Bayesian computation methods, which do not require a likelihood function.These approaches rely on simulations from epidemiological models, regression techniques and a large number of summary statistics, which capture the epidemiological information from phylogenies and incidence data.We compared these new methods of approximate Bayesian computation to diverse existing approaches that infer epidemiological parameters from phylogenies or incidence data, and we obtained at least similar accuracies.These approaches enabled us to study the dynamics of the 2013-2016 Ebola epidemic in Sierra Leone and the dynamics of the HIV-O epidemic in Cameroon.This works is a first step towards the application of likelihood-free approaches to complex epidemiological models in order to help public health organisms to establish more efficient control measures.

Anaplasma phagocytophilum est une alpha-protéobactérie, parasite intracellulaire stricte, à localisation intra-granulocytaire et principalement vectorisée par des tiques du genre Ixodes. Elle est notamment l'agent de l'anaplasmose granulocytaire bovine, ou Tick-borne fever, une maladie provoquant d'importantes pertes économiques chez les bovins en Europe. Cette bactérie, peut également infecter un large spectre d'hôtes, tels que des ruminants sauvages ou des rongeurs. Cependant, l'épidémiologie de l'infection par A. phagocytophilum est encore mal connue. Le(s) réservoir(s) des souches de ruminants domestiques en Europe n'est/ne sont notamment pas identifié(s) à l'heure actuelle. Il est donc nécessaire d'approfondir nos connaissances dans ce domaine, notamment afin de lutter plus efficacement contre l'atteinte des bovins. L'objectif de cette thèse était de caractériser la diversité génétique des variants d'A. phagocytophilum circulant chez les ruminants en France. Pour cela, nous avons, dans un premier temps, étudié la circulation des souches d'A. phagocytophilum au sein des ruminants sauvages et domestiques en développant et en utilisant une technique MLVA (Multiple-Locus Variable-number tandem repeat Analysis). Cela nous a permis de suspecter fortement l'existence d'au moins deux cycles épidémiologiques impliquant des variants d'A. phagocytophilum présents chez les ruminants en France. Le premier pourrait impliquer le cerf comme espèce réservoir et les ruminants domestiques (entre autres) comme espèces sensibles, alors que le second impliquerait le chevreuil comme réservoir, sans impact significatif chez les bovins. Dans un deuxième temps, après avoir développé une technique de séquence capture pour A. phagocytophilum, nous avons séquencé et caractérisé le premier génome de cette bactérie issu d'un bovin. La comparaison de ce génome aux neuf autres génomes actuellement disponibles a permis d'identifier quatre protéines uniquement présentes chez la souche bovine, et neuf uniquement chez les deux souches de ruminants domestiques étudiés, ce qui amène à envisager leur implication potentielle dans le tropisme d'hôte de ces souches / Anaplasma phagocytophilum is an obligate intracellular alpha-proteobacterium mainly transmitted by Ixodes ticks. In domestic ruminants, it is the causative agent of tick-borne fever, which causes significant economic losses in Europe. It also infects a large range of hosts, including wild ruminants and rodents. The epidemiology of A. phagocytophilum is not yet fully understood. For example, the reservoir host(s) for European domestic ruminant strains has/have not been identified to date, which doesn't facilitate control of cattle infection. Our objective was to explore the genetic diversity of A. phagocytophilum obtained from ruminants in France. For this purpose, we first studied the circulation of this pathogen in domestic and wild ruminants, using a new MLVA technique. Our results potentially reveal the existence of at least two different epidemiological transmission cycles of A. phagocytophilum. The first cycle may involve red deer as reservoir hosts, and possibly domestic ruminants, as either accidental or longer-term hosts, whereas the second might involve roe deer. In a second study, we have sequenced and characterized the genome of A. phagocytophilum obtained from a cow. Following comparison with nine available genomes, we identified four genes specific to the A. phagocytophilum bovine genome, and nine common to both genomes from domestic ruminants (i.e. a cow and a sheep). These genes could be involved in host tropism of ruminant strains

L’objectif est de tester les associations de marqueurs inflammatoires et lipidiques avec la survenue de cardiopathies ischémiques chez la personne âgée non institutionnalisée. Les analyses sont menées dans une étude cas cohorte dans le cadre de l’étude des 3 Cités. Elle inclut 199 sujets ayant développé un premier évènement coronaire sur 4 ans de suivi et 1086 sujets sans antécédents cardiovasculaires (sous cohorte). Un premier travail suggère que la protéine C-réactive (CRP-US) est un marqueur de risque indépendant des évènements coronaires (risque relatif standardisé du log de la CRP-US=1,27 ; IC95%=1,08-1,64) mais n’améliore pas la prédiction du risque coronaire. Le second travail démontre une hétérogénéité dans l’association des lipides classiques et des apolipoprotéines avec les évènements coronaires selon la prise et la nature du traitement hypolipémiant à l’inclusion. Le troisième travail indique que les apolipoprotéines AI et B100 mais pas le non-HDL cholestérol améliorent significativement la prédiction du risque coronaire sur la base d’indice de reclassification. / The aim was investigate associations of inflammatory and lipids markers with occurrence of ischaemic heart disease (IHD) in community dwelling elderly subjects. Within the Three City Study, a case cohort study was used including 199 subjects with first coronary events over 4 years and 1086 participants free from prevalent cardiovascular disease (random sample). The first paper showed that C-reactive protein was independently associated with IHD (standardized hazard ratio of log CRP-US=1.27; CI95%=1.08-1.64) but did not improve IHD risk prediction beyond usual risk factors. The second paper showed heterogeneity in the association between lipids and apolipoproteins with IHD depending on the use and the type of lipid-lowering therapy (statins or fibrates). Using imputations and reclassification metrics, the third paper suggests that apolipoproteins AI and B100 added significant predictive information beyond usual risk factors for IHD risk prediction.

La tuberculose est une maladie ancienne et ré-émergente qui constitue un véritable problème de santé publique dans le monde. L’émergence de la tuberculose à souches de M. tuberculosis multirésistantes et ultrarésistantes aux antituberculeux en plus de la pandémie du VIH/Sida, représentent un défi majeur dans la lutte contre la tuberculose pour son contrôle et son élimination. Ce contrôle de la tuberculose nécessite des mesures en santé publique et au niveau de l’individu. Ces mesures concernent la disponibilité et l’accessibilité à des tests de diagnostic rapides, des traitements efficaces et des outils de surveillance et de contrôle.Nos travaux concernent la recherche, le développement et la validation de méthodes moléculaires multiplexées, souvent basées sur le polymorphisme des loci CRISPR (Clustered Regularly Interspersed Palindromic Repeats). Elles sont rapides, à haut débit, moins onéreuses et applicables pour la santé publique (transmission de la tuberculose sensible et multirésistante, évaluation des programmes nationaux de tuberculose) mais aussi pour un meilleur diagnostic dans l’intérêt du patient (antibiogramme moléculaire, identification infra-spécifique). C’est ainsi que nous avons développé et validé le spoligoriftyping (méthode de génotypage combiné à la détection moléculaire de la résistance de M. tuberculosis à la rifampicine), le “TB-SPRINT” (Spoligoriftyping plus la détection moléculaire de la résistance à l’isoniazide) et le sous-typage de M. africanum. Ces différentes méthodes, aux performances (sensibilité/spécificité) satisfaisantes (99/100% pour le spoligoriftyping, 95/100% en moyenne pour le “TB-SPRINT”) ont servi à des études d’épidémiologie moléculaire dans des pays comme le Pakistan, le Nigéria et le Brésil. D’autres travaux en cours portent sur le génotypage basé sur les CRISPR d’autres espèces (Salmonella enterica, Legionella pneumophila) et sur des études de génomique comparative. Nos tests, utilisés en routine, replacent le laboratoire au cœur de la lutte anti-tuberculeuse et permettront d’importantes avancées en Santé Publique et Microbiologie médicale et environnementale. / Tuberculosis (TB) remains a major public health concern worldwide despite all the efforts to fight this disease. The emergence of multi drug and extensively drug resistant TB and the pandemic of HIV/AIDS constitute major threats and challenge for the TB control and eradication. TB control requires measures in public health and in individual level as accessibility to tests for early diagnostic, effective treatment and tools for tuberculosis surveillance and control.The goals of this work were research, development and validation of new molecular multiplexed methods based on polymorphism of the CRISPR (Clustered Regularly Interspersed Palindromic Repeats) loci and single nucleotides polymorphisms. These methods are rapid, high throughput, cheap and can be applied both for public health purposes (transmission of susceptible and multi-drug resistant tuberculosis, evaluation of national TB programs) as for interest of TB patient (drug resistance testing, infra-specific identification). Thus we developed spoligoriftyping and “TB-SPRINT” tests that allow genotyping and rifampicin or rifampicin and isoniazide resistance detection. Another test was developed for subtyping of M. africanum. All these methods had high performances (sensitivity/specificity), 99/100% for the spoligoriftyping and about 95/100% for the “TB-SPRINT” and were applied for molecular epidemiology studies of countries as Nigeria, Brazil and Pakistan. Other ongoing work and developments of genotyping methods are the spoligotyping of L. pneumophila and S. enterica and comparative genomics projects.Used in routine, our methods may play key roles in TB control and would allow important advances in Public Health, in medical and environmental Microbiology.

Ce travail de recherche porte sur la compréhension du traumatisme crânien (TC) dans les sports de glisse alpins dans l’objectif d’améliorer et d’encadrer la conception et l’évaluation des casques de ski. Il s’est décomposé en quatre étapes :Etudier les accidents de ski conduisant au TC en identifiant des typologies d’accidents de ski et de snowboard conduisant fréquemment à l’apparition de TC. A partir d’un questionnaire rempli dans 10 cabinets médicaux et 3 hôpitaux, dix scénarios d’accident ont été identifiés ainsi que les zones de la tête les plus impactées. Cette analyse est complétée par des mesures de vitesse des skieurs.Identifier les conditions d’impact de la tête en reproduisant numériquement la cinématique de ces accidents avec un modèle multicorps de skieur. Deux types d’impact ressortent de cette analyse: les impacts sur neige, majoritaires (70%) et plutôt de faibles gravités et les impacts lors de collisions, plus rares, mais souvent plus graves.Évaluer la capacité des casques à réduire le TC en combinant approches expérimentales (impact de tête instrumentée sur neige) et simulations par éléments finis (reproduction d’impacts réalistes avec un modèle d’humain virtuel). Le casque réduit efficacement le risque de TC grave lors d’impact contre un obstacle rigide, mais son efficacité reste limitée lors d’impacts contre de la neige.Explorer des pistes d’amélioration du casque. Trois solutions ont été proposées, évaluées expérimentalement et numériquement et optimisées au regard des deux impacts cibles « neige » et « obstacle ». Le prototype proposé réduit de 30% les niveaux d’accélération de la tête lors de ces impacts par rapport aux casques traditionnels. / The aim of the project was to better understand traumatic brain injury (TBI) in alpine sports in order to improve the design and the evaluation of helmets. The work was divided in four main steps: Study skiing and snowboarding accidents leading to TBI: Ten scenarios were identified with a survey available in 10 medical centers and in 3 hospitals. The frontal and occipital zones were the most impacted parts of the head. Speed measurements were performed on ski slopes to complete the accident conditions analysis.Identify head impact conditions during these accidents: We reproduced the kinematics of these accidents using a numerical model of skier and snowboarder (multibody model). We identified two types of impact: impacts against the snow are the most frequent (70%) and are associated with mild TBI whereas impacts during collision are less frequent but are more likely to induce severe TBI. Evaluate helmet effectiveness in reducing the TBI combining experimental approach (Impacts of an instrumented head against the snow) and finite element simulations (Realistic head impacts reproduced numerically using a human model). Helmets were good at reducing the risk of severe TBI during an impact against a rigid obstacle. However the effectiveness of the helmets at reducing injury risk during an impact against the snow was limited. Improve helmet design: Three solutions were studied. These solutions were proposed, evaluated experimentally and numerically and optimized regarding the two targeted impacts “snow” and “obstacle”. The prototype of the optimized helmet reduces by 30% the acceleration of the head during these impacts compared to traditional helmets.

Les comorbidités de l'autisme constituent une composante essentielle de son hétérogénéité clinique et étiologique. Nous faisons l'hypothèse qu'elles sont un meilleur indice étiologique que la clinique comportementale du syndrome autistique. Notre première étude explore ainsi les premiers signes d'inquiétude spontanée des parents d'enfants autistes, à partir de 459 questionnaires ouverts. Elle indique que ceux-Ci repèrent très précocement un ensemble de symptômes non spécifiques des interactions sociales qui devraient être inclus dans la description d'un phénotype autistique complexe. La seconde étude liste l'ensemble des facteurs de risque pré, péri, néonatals auxquels on assigne un effet significatif, bien que modéré, sur l'autisme. La troisième étude a permis de réaliser un descriptif détaillé de l'ensemble des causes majeures, dans un échantillon clinique épidémiologique de 183 enfants présentant un autisme typique. Les 36 diagnostics génétiques retrouvés représentent 58% de l'ensemble des causes ce qui laisse proportion significative de troubles neurodéveloppementaux d'origine environnementale ou cryptogènique. La plupart des diagnostics sont rares et reflètent bien l'hétérogénéité étiologique de l'autisme, sans qu'il soit exclu que certaines causes ne convergent vers des mécanismes physiopathologiques communs. Les différences cliniques, génétiques et environnementales que nous identifions entre un autisme syndromique (avec comorbidités) et non syndromique valident l'hypothèse que les comorbidités contribuent à distinguer les étiologies et fournissent des informations pratiques sur le pronostique, une thérapeutique ciblée ou un diagnostic plus précoce. / Successive definitions of autism did not reduce the extent of its clinical heterogeneity. This limits progress in understanding its etiological basis and the implementation of targeted therapeutic strategies. Comorbid disorders with autism are a complex issue because their frequency is one of the core features of clinical heterogeneity. We hypothesize that they are a better etiological clue than behavioral clinical syndromes. Our first study explores the initial instinctive concerns of parents of autistic children based on 459 open-Labelled questionnaires. Parents identify a set of symptoms comorbid to autism at a very early stage in their child's development The second study lists all the pre, peri and neonatal risk factors which have a significant, although moderate, effect on autism. .The third study lists in great detail all of the major causes of autism in a clinical epidemiological sample of 183 children with a typical autism. The 36 genetic diagnoses represent 58% of all causes which leaves a significant proportion of neurodevelopmental disorders of environmental or cryptogenic origin. The clinical, genetic and environmental differences that we identified between a non-Syndromic and syndromic autism (with comorbidities) validate the hypothesis that comorbidities are linked to a more general dysfunction and contribute to distinguishing the etiologies and provide practical information on the prognosis. A dimensional approach which includes comorbid disorders is prone to establish a fine-Grained taxonomy that point to distinct etiopathological processes.