L’obésité est devenue un véritable problème de santé publique. Elle est fréquemment associée à plusieurs anomalies cardiométaboliques telles que l’hypertension artérielle, l’insulinorésistance et les dyslipidémies qui font le lit du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires. Cependant la fréquence de ces anomalies varie considérablement parmi les sujets obèses faisant de cette maladie chronique une situation clinique très hétérogène. A ce titre un nouveau concept a émergé, impliquant une population de patients sans facteurs de risque apparents, appelé « obèse métaboliquement sain » ou « metabolically healthy obese » (MHO). Des efforts sont en cours pour comprendre les mécanismes sous-jacents à ce phénotype et ses conséquences à long terme. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier le lien entre le phénotype MHO et diverses pathologies chroniques connues pour être associées à l’obésité. Les données provenant des cohortes Whitehall II et GAZEL ont été utilisées pour examiner les associations entre le phénotype MHO et la mortalité, les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et la dépression. En comparaison aux sujets de poids normal métaboliquement sains, les individus MHO ont un risque accru de mortalité globale et cardiovasculaire, de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires mais pas de dépression. Comparés aux sujets obèses avec anomalies métaboliques, les individus MHO ont un risque similaire de mortalité et de maladies cardiovasculaires, mais un moindre risque de diabète de type 2 et dépression. Nos résultats suggèrent que l’obésité à profil cardiométabolique normal n’est pas une condition bénigne. Une meilleure compréhension de ce phénotype contribuera à améliorer la décision thérapeutique et aidera peut-être à identifier des cibles thérapeutiques nouvelles. / Obesity has become a major public health concern. It is frequently associated with several cardiometabolic abnormalities such as hypertension, insulin resistance and dyslipidemia leading to type 2 diabetes and cardiovascular disease. However, the frequency of these abnormalities varies widely among obese subjects, making this chronic condition a very heterogeneous clinical situation. As such a new concept has emerged, involving a population of patients without metabolic risk, called "metabolically healthy obese" (MHO). Intense interest surrounds the MHO phenotype with on-going efforts to understand the mechanisms underlying this phenotype and its long-term consequences. The main objective of this thesis was to study the relationship between the MHO phenotype and various chronic diseases known to be associated with obesity. Data from the Whitehall II and GAZEL cohorts were used to examine associations between this phenotype and mortality, cardiovascular diseases, type 2 diabetes, and depression. Compared to metabolically healthy normal weight subjects, MHO individuals have an increased risk of overall and cardiovascular mortality, type 2 diabetes and cardiovascular diseases, but not depression. Compared to metabolically unhealthy obese subjects, MHO individuals have a similar risk of mortality and cardiovascular disease, but a lower risk of type 2 diabetes, and depression. Our results suggest that obesity with normal cardiometabolic profile is not a benign condition. A better understanding of this phenotype will enhance therapeutic decision making and possibly help to identify new therapeutic targets.

Faible masse musculaire a été peu étudiée chez les patients avant le stade terminal de la maladie rénale chronique (MRC). Nous avons évalué la masse musculaire à partir de la créatininurie des 24h pour étudier ses déterminants, son évolution avec le déclin de la fonction rénale ainsi que ses liens avec les risques de progression vers l’insuffisance rénale terminale traitée (IRTT) et de décès avant IRTT. Dans la cohorte NephroTest incluant 1429 patients avec une MRC stades 1 à 4, le débit de filtration glomérulaire a été mesuré par la clairance du 51Cr-EDTA (DFGm) et estimé par l’équation CKD EPI (DFGe). La créatininurie moyenne à l’inclusion diminuait de 15.3±3.1 à 12.1±3.3 mmol/24 chez les hommes et de 9.6±1.9 à 7.6±2.5 chez les femmes, pour une baisse du DFGm de ≥ 60 à < 15 mL/min/1.73 m2. Être plus âgé, avoir un diabète, un faible IMC ou un niveau faible de protéinurie et d’apports protidiques était associé à un niveau faible de créatininurie. Un déclin annuel du DFGm de 5 mL/min/1.73 m2 était lié à une baisse de créatininurie, indépendamment de ces déterminants. Au cours d’un suivi médian de 3.6 ans, 229 patients ont développé une IRTT, et 113 sont décédés avant IRTT. Après ajustement sur les facteurs de confusion, le hasard ratio (HR) était de 1.6 (0.88-2.9) pour le risque de décès et de 0.60 (0.39-0.91) pour le risque d’IRTT, dans le 1er vs 4ème quartile de créatininurie. La baisse de la créatininurie apparait précocement dans la MRC et est liée au décès avant dialyse. La diminution du risque d’IRTT pourrait s’expliquer par un démarrage plus tardif de la dialyse en raison d’une surestimation du DFGm par le DFGe chez les patients avec une faible créatininurie. / Mainly described in patients on dialysis, muscle wasting has received little attention in early stage chronic kidney disease (CKD). We used 24-hour creatininuria to assess determinants of low muscle mass and its putative associations with CKD outcomes, using data from the NephroTest cohort, including 1429 non-dialysis patients with CKD stages 1 to 5. Kidney function was assessed with both measured (mGFR, by 51Cr-EDTA renal clearance) and estimated glomerular filtration rate (eGFR, by CKD-EPI equation). End-stage renal disease (ESRD) and pre-ESRD death were the main studied outcomes. The mean baseline creatininuria decreased from 15.3±3.1 to 12.1±3.3 mmol/24 h in men and from 9.6±1.9 to 7.6±2.5 in women, when mGFR fell from ≥ 60 to < 15 mL/min/1.73 m2. Other determinants of low creatininuria were an older age, diabetes, a lower body mass index, a lower level of proteinuria or protein intake. A fast annual decline in mGFR of 5 mL/min/1.73 m2 was linked with a 2-fold decrease in creatininuria, independent of changes in protein intake and other determinants of muscle mass. Over a median follow-up of 3.6 years, 229 patients developed ESRD and 113 patients died before ESRD. After adjustment for confounders, patients with low muscle mass showed a significantly higher risk for pre-ESRD death (HR 1.6, 95% CI 0.88-2.9), but a lower risk for ESRD (HR 0.60, 95% CI 0.39-0.91). The latter was reversed (HR 1.5, 95% CI 1.01-2.4) when mGFR was replaced by eGFR. Decrease in 24-hour creatininuria may appear early in CKD patients, is related to pre-ESRD death. The lower risk for ESRD may reflect later dialysis start due to overestimation of true GFR by eGFR in patients with low muscle mass.

Les psychothérapies structurées sont des traitements des troubles de santé mentale recommandées par les guides de bonne pratique internationaux et dont l’efficacité et leur impact positif sur les coûts pour les régimes de santé ont été largement démontrés. Toutefois, actuellement en France, les psychothérapies effectuées par les professionnels de santé mentale non médecins exerçant en libéral, ne sont pas remboursées. L’évaluation financière de la prise en charge des psychothérapies a été effectuée à partir de la méthodologie du programme anglais Improving Access for Psychological Therapies 2005. Le coût de la séance a été estimé à 41€, le taux de remboursement par le régime obligatoire à 70% et 60% pour soigner les personnes de 18 à 75 ans souffrant de troubles de santé mentale courants chroniques et/ou sévères. Le coût de la prise en charge psychothérapeutique annuelle s’élèverait à 514 millions d’euros (entre 308 et 347 M€ pour le régime obligatoire), pour traiter 1,033 million de français, soit 2,3% de la population. Pour 1€ investi dans le traitement psychothérapeutique, le ratio coût-bénéfice s’élèverait, selon la symptomatologie, entre 1,14€ et 1,95€ épargnés par ce traitement. La France dispose des 14.300 professionnels nécessaires et habilités à effectuer des psychothérapies, pour traiter cette population. / Structured psychotherapies are treatments for mental health disorders that are recommended by international good practice guidelines. Their positive impact on the costs to healthcare funding bodies has been widely demonstrated. Nevertheless, in France today, psychotherapies delivered by non-medical mental health providers in private practice settings are not reimbursed to patients by health cover systems. A financial evaluation of covering the cost of psychotherapies was performed using the methodology of the British programme Improving Access for Psychological Therapies (2005). The cost of a session was estimated at 41€, the reimbursement rate by the compulsory health insurance system at 70% and 60% for the care of individuals aged 18 to 75 presenting common, chronic and/or severe mental disorders. The yearly cost for the cover of psychotherapeutic care was 514 million Euros (between 308M and 347M€ for the compulsory systems) to treat 1.033 million individuals in France, or 2.3% of the population. In terms of the cost-benefit ratio, 1€ invested in psychotherapeutic treatment could, depending on patient profile, save from 1.14€ to 1.95€. France has the 14 300 professionals qualified to deliver the psychotherapies required to treat this population.

Contexte : Les neuroleptiques sont souvent prescrits chez les sujets âgés et les patients souffrant de schizophrénie qui sont des personnes vulnérables. Notre objectif était d’étudier l’impact des NLP en situation réelle de prescription, dans ces deux populations. Etude 1. Consommation de neuroleptiques et décès en période de canicule chez les sujets âgés. A partir de données de l’Assurance Maladie, nous avons comparé les prescriptions de NLP chez des sujets âgés décédés pendant la canicule d’août 2003 (n=11624) aux prescriptions de témoins non décédés. Nous avons mis en évidence une association entre risque de décès et consommation de neuroleptiques, que ce soit juste avant ou pendant le pic de canicule et indépendamment d’autres médicaments, d’une démence ou d’une pathologie cardiaque. Etude 2. Efficacité réelle des NLP chez les patients souffrant de schizophrénie. A partir de données d’une cohorte observationnelle ayant inclus en France entière des schizophrènes adultes, nous avons montré que chez les patients déjà traités par NLP (n=5500), il y avait une association entre traitement par antipsychotique atypique (vs. NLP classique) et une meilleure satisfaction avec les soins et ce, pour tous les AA pris en compte et indépendamment du niveau de symptomatologie. Par ailleurs, chez les patients naïfs vis-à-vis de tout NLP et pour qui un traitement était introduit pour la première fois (n=467), un tiers des patients ne s’améliorait pas. Les facteurs prédictifs d’une meilleure réponse clinique étaient une moindre sévérité initiale globale des symptômes et des symptômes négatifs de schizophrénie. Au total, il existait cinq types de trajectoires d’évolution clinique. / Context : Antipsychotic drugs (AD) are often prescribed to elderly people and patients with schizophrenia and both populations are fragile. The aim of the present thesis was to investigate the impact of AD in these patients, in a real-life setting. Study 1. Antipsychotic drug use during a heatwave and risk of death, in older people. Using data from the French Social Security, prescriptions of older people who died during the heatwave in August 2003 (n=11624) were compared to these of controls who survived. An association was evidenced between a prescription of AD and death, in the periods just preceding and during the heatwave, independently of other psychotropic drugs, dementia or cardiac disease. Study 2. Effectiveness of AD in schizophrenia patients. Using data from a French nationwide observational study, we found that in patients treated for schizophrenia (n=5500), a higher level of satisfaction was independently associated with being on second-generation AD as compared to first-generation AD. Also, in drug-naive patients (n=467) followed up during 6 months after a first AD initiation, one third of the patients did not experience any improvement of symptoms. The factors predictive of a better clinical response were lower levels of baseline negative symptoms and overall severity of symptoms. A total of 5 trajectories of clinical evolution were identified.

Les études d'associations en génome entier ("GWAS") ont récemment permis la découverte de nombreux polymorphismes génétiques impliqués dans la susceptibilité aux maladies multifactorielles. Cependant, ces polymorphismes n'expliquent qu'une faible part de l'héritabilité génétique de ces maladies, nous poussant ainsi à explorer de nouvelles pistes de recherche. Une des hypothèses envisagées serait qu'une partie de cette héritabilité manquante fasse intervenir des phénomènes d'interactions entre polymorphismes génétiques. L'objectif de cette thèse est d'explorer cette hypothèse en adoptant une stratégie de recherche d'interactions basée sur des critères statistiques et biologiques à partir de données issues de différentes études "GWAS". Ainsi, en utilisant différentes méthodes statistiques, nous avons commencé par rechercher des interactions entre polymorphismes qui pourraient influencer le risque de thrombose veineuse. Cette recherche n'a malheureusement pas abouti à l'identification de résultats robustes vis à vis du problème des tests multiples. Dans un deuxième temps, à partir d'hypothèses "plus biologiques", nous avons tenté de mettre en évidence des interactions entre polymorphismes impliqués dans les mécanismes de régulation de l'expression génique associés aux microARNs. Nous avons pu ainsi montrer de manière robuste dans deux populations indépendantes qu'un polymorphisme au sein de la séquence du microARN hsa-mir-219-1 interagissait avec un polymorphisme du gène HLA-DPB1 pour en moduler l'expression monocytaire. Nous avons également montré que l'expression monocytaire du gène H1F0 était influencée par un phénomène d'interaction impliquant un polymorphisme du microARN hsa-mir-659. En apportant sa propre contribution à l'engouement récent que suscite la recherche d'interactions entre polymorphismes dans les maladies dites complexes, ce travail de thèse illustre clairement la difficulté d'une telle tâche et l'importance de réfléchir à de nouvelles stratégies de recherches. / Recently, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have led to the discovery of numerous genetic polymorphisms involved in complex human diseases. However, these polymorphisms contribute only a little to the overall genetic variability of these diseases, suggesting the need for new kind of investigations in order to disentangle the so-called "missing heritability". The purpose of my PhD project was to investigate how different research strategies relying on statistical and biological considerations could help in determining whether part of this missing heritability could reside in interaction phenomena between genetic polymorphisms. Firstly, we applied different statistical methodologies and looked for interactions between polymorphisms that could influence the risk of venous thrombosis (VT). Even though this study was based on two large GWAS datasets, we were not able to identify pairwise interactions that survive multiple testing. This work suggests that strong interactive phenomena between common SNPs are unlikely to contribute much to the risk of VT. Second, by adopting a hypothesis-driven approach relying on biological arguments, we sought for interactions between microRNA related polymorphisms that could alter genetic expression. Using two large GWAS datasets in which genome-wide monocyte expression was also available, we were able to demonstrate the existence of two pairwise interaction phenomena on monocyte expression involving miRNAs polymorphisms: 1/ the expression of HLA-DPB1 was modulated by a polymorphism in its 3'UTR region with a polymorphism in the hsa-mir-219-1 microRNA sequence; 2/ similarly, the expression of H1F0 was influenced by a polymorphism in its 3'UTR region interacting with a polymorphism in the microRNA hsa-mir-659. Altogether, this project supports for the role of gene x gene interactions in the interindividual variability of biological processes but their identifications remain a tedious task requiring large samples and the development of new research strategies and methodologies.

Les espèces bactériennes exhibent plusieurs états de structure de populations pouvant varier de clonale à panmictique selon l'importance des transferts horizontaux et la nature de leur écosystème. Dans mon travail de thèse, je me suis intéressé à trois espèces bactériennes, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila et Pseudomonas aeruginosa qui reflètent trois situations différentes. Afin de pouvoir décrire de façon rapide de grandes collections de souches, j'ai utilisé comme marqueurs de diversité le polymorphisme de séquences répétées en tandem appelées VNTRs, pour Variable Number Tandem Repeat. La méthode MLVA, ou Multiple Loci VNTR Analysis, est une méthode de typage moléculaire qui s’appuie sur l’étude concomitante du polymorphisme de plusieurs loci VNTRs. Dans un premier temps, j'ai conçu des protocoles de typage automatisés pour les trois espèces considérées, puis j'ai appliqué ces outils pour traiter de questions d'épidémiologie. S. aureus, espèce à structure clonale, est un pathogène majeur responsable notamment de toxi-infections alimentaires collectives (TIAC). Les travaux réalisés ont permis de démontrer la spécificité d’hôte de certains complexes clonaux et l’origine humaine des cas de TIAC. L. pneumophila est un pathogène de l’environnement dont la structure de population est atypique : présumée panmictique dans la nature, la bactérie semble connaitre une évolution clonale lorsque son écosystème est restreint, dans un milieu anthropique par exemple. L’étude épidémiologique menée sur la population de L. pneumophila dans la ville de Rennes a mis en évidence la présence d’un écotype, non impliqué dans les cas cliniques épidémiques, particulièrement adapté aux réseaux d’eau. P. aeruginosa, modèle de bactérie panmictique, colonise les bronches de patients atteints de mucoviscidose. Le suivi longitudinal de patients indique que les souches installées sont persistantes et quasi-exclusive de la niche qu’elles occupent. L’exploration de cette diversité du monde bactérien est un préalable à l’investigation épidémiologique des maladies infectieuses. Avec un même outil moléculaire de première intention, cette thèse retrace l’épidémiologie et la structure de trois espèces bactériennes très différentes. L’adaptation à un nouvel environnement (hôte animal, niche écologique, organe) est l'occasion d'expansions clonales. / Bacterial species exhibit diversity in their population structure varying from clonal to panmictic according to the abundance of horizontal transfer and the nature of their ecosystem. During my PhD, I focused on three bacterial species, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Legionella pneumophila, which reflect three different situations. To perform the characterisation of large strain collections, I studied the polymorphism of molecular markers called VNTRs for Variable Number Tandem Repeat. MLVA (Multiple Loci VNTR Analysis) is a PCR based typing method that relies on the concomitant analysis of several VNTRs loci. Initially, I designed automated typing protocols for the three species, then I applied these tools to address issues of epidemiology. S. aureus, a clonal species, is a major cause of food poisoning. The present work confirmed the existence of host-specific clonal complexes and demonstrated the predominantly human origin of foodborne disease cases. L. pneumophila is an environmental pathogen whose population structure is atypical: it is presumed panmictic in the environment but the bacterium expands clonally when the ecosystem is restricted, in an anthropogenic habitat for instance. A long-term epidemiological monitoring of L. pneumophila populations in the city of Rennes highlighted the presence of an ecotype, not involved in epidemic cases, particularly adapted to hot water supply systems. P. aeruginosa, a well-described panmictic bacterium, colonizes CF patients’ airways. The longitudinal monitoring of patients provided evidence that the settled strains were persistent and exhibited strong exclusivity for the occupied niche. Exploring the bacterial world diversity is a prerequisite for epidemiological investigation of infectious diseases. Using a first-line molecular tool, these works trace the epidemiology and the population structure of three bacterial species. The adaptation to a new environment (animal host, ecological niche, organ) generally results in clonal expansions.

Dans un marché de l'assurance vie en Afrique subsaharienne francophone à la traîne, mais promis à un bel avenir en cas d'émergence de solutions techniques et commerciales endogènes, la thèse propose des outils théoriques et opérationnels adaptés à son développement. Cette démarche s'inscrit en parallèle des actions entreprises par l'autorité de contrôle régionale (la CIMA) pour fournir aux assureurs de la région des outils adaptés. En effet, la CIMA a initié des travaux pour la construction de nouvelles tables réglementaires d'expérience, ce qui a permis de fournir des références fiables et pertinentes pour la mortalité de la population assurée dans la région. Toutefois, certaines problématiques techniques utiles n'ont pas été développées dans ces travaux de construction. La thèse leur accorde alors une attention particulière. Ainsi, d'une part, la thèse permet de fournir des outils pour tenir compte des différences de mortalité entre pays de la région, tout en limitant les risques systématiques liés aux fluctuations d'échantillonnage (dues à la petite taille des échantillons de données par pays). Il apparaît notamment que si la modélisation indépendante de chaque pays n'est pas appropriée, les modèles d'hétérogénéité à facteurs observables, tels que le modèle de Cox ou de Lin et Ying, permettent d'atteindre cet objectif. On précise toutefois ici que ces modèles d'hétérogénéité ne permettent pas de supprimer le risque systématique lié aux fluctuations d'échantillonnage lors de l'estimation du modèle, ils engendrent seulement une réduction de ce risque en contrepartie d'une augmentation du risque systématique lié au choix du modèle. D'autre part, la thèse permet également de fournir des outils pour modéliser la mortalité d'expérience future dans la région. En absence de données sur les tendances passées de la mortalité d'expérience, ni le modèle classique de Lee-Carter ni ses extensions ne sont applicables. Une solution basée sur un ajustement paramétrique, une hypothèse sur la forme de l'évolution du niveau de mortalité (évolution linaire ou exponentielle) et un avis d'expert sur l'espérance de vie générationnelle à un âge donné est alors proposée (ces travaux s'appuient sur le modèle de Bongaarts). Ensuite, dans un second temps, en supposant disposer de données sur les tendances passées (ce qui pour mémoire n'est pas le cas à ce stade dans la région, mais devrait l'être dans les prochaines années), la thèse propose une modélisation de la mortalité future à partir d'une référence de mortalité externe et une analyse des risques systématiques associés (risques liés aux fluctuations d'échantillonnage et au choix de la référence de mortalité).

La voie sexuelle est le mode principal de transmission du VIH/SIDA, actuelle pandémie mondiale au macabre bilan insoutenable : environ 40 millions d'infectés dans le monde en 2011 dont plus de deux tiers en Afrique Subsaharienne ; de nouvelles contaminations annuelles évaluées par centaines de milliers ; explosion du nombre d'orphelins, etc. Eu égard à l'allure inquiétante de cette pandémie en RDC (4,1 - 4,9% de SIDA ; 6 à 7% dans les centres urbains comme Lubumbashi), plusieurs acteurs œuvrant dans le cadre de la prévention contre cette pandémie s'obligent parfois à monter au créneau pour fustiger certains comportements insolites (par exemple affectation des préservatifs à des usages inappropriés). Cette étude s'est proposé d'identifier les facteurs socio-familiaux associés aux CSR des adolescents de Lubumbashi (RDC). Elle hiérarchise ces facteurs en fonction de leurs forces respectives d'association aux CSR et en détermine les mécanismes d'influence opérationnels. L'étude consiste en une série d'enquêtes avec questionnaire, entretiens semi-structurés et observation en situation réalisés auprès de plus de sept cents adolescents et adolescentes scolarisés et non scolarisés et autres PS de Lubumbashi. Les questions de prise en charge des frais des soins médicaux et des autres supports sociaux perçus ou ressentis, les défauts et défaillances dans l'exercice de l'autorité parentale et autres adultes (considérés comme prestations parentales (parentalité) carentielles, les abus parentaux, tutoriaux ou des autres adultes par le fait des ancrages sociaux nuisibles et le climat délétère en famille, manifesté parfois au travers des violences en famille entrainant du coup des situations complexes telles que les incitations subtiles, c'est-à-dire qui ne disent pas leurs noms ont été des référents majeurs visés. Au terme de l'étude, il se révèle une activité sexuelle manifeste, indifférenciée et préoccupante dans la population visée. Les modèles issus des régressions logistiques s'appesantissent sur les querelles (violences, conflits, bagarres) en famille, prise en charge des frais de soins de santé et principal confident intime. Quels qu'eussent été leurs situations scolaires, les confidents ou type de climat au sein de la famille de provenance, les ADO qui avaient été supportés par leurs propres parents étaient près de deux fois (OR = 0,46 (0,25-0,86)) moins nombreux sexuellement actifs comparativement à ceux qui n'ont pas décliné l'identité de la personne qui avaient pris en charge ce type des frais. En outre, les ADO supportés par leurs propres géniteurs déclaraient facilement les signes (symptômes) des IST que les autres " sans réponse ". Ils étaient près de quatre fois (OR = 3,72 (1,21-11,7)) plus nombreux à déclarer au moins un signe d'IST que les autres. Enfin, qu'ils aient été scolarisés ou pas, pris en charge par leurs parents ou pas et quel qu'eusse été leur confident, les ADO qui refusaient de répondre à la question concernant les querelles ou bagarres en famille étaient près de deux fois (OR = 1,89 (1,13-3,16)) plus nombreux actifs sexuellement que ceux qui affirmaient en observer ; ce qui n'est pas sans soulever des questions au sujet de l'encadrement et du climat social en famille mais aussi en dehors de celle-ci dans la mesure où les ADO qui ont déclaré avoir utilisé le préservatif lors de leurs derniers rapports sexuels sont moins nombreux à rapporter les signes des IST. Par ailleurs, les engagements problématiques constatés se traduisent par une prédominance du confiage et prestations parentales carentielles. Cette étude est un plaidoyer en faveur d'un bon encadrement socio-familial des ADO et des " familles en sursis ". Eu égard au bas niveau d'éducation ; au caractère jeune de la population visée, l'habilitation ; alternative/occasion, notamment par l'allégement de la prise en charge des frais médicaux des ADO par leurs parents ; sinon tuteurs, devrait faire partie des efforts d'intervention.

Objectif : Ce travail s'inscrit dans le cadre d'une recherche étiologique sur les leucémies aigues (LA) de l'enfant, pathologies dont les facteurs de risque sont peu connus. Plusieurs hypothèses ont été testées : 1) le rôle protecteur d'une supplémentation maternelle en acide folique avant et pendant la grossesse et l'investigation par une approche gène-candidat du rôle de polymorphismes communs rs1801133 et 1801131 de MTHFR et rs1801394 et rs1532268 de MTRR supposés modifier le métabolisme des folates, 2) l'association entre la profession et des expositions professionnelles maternelles lors de la grossesse, 3) l'existence d'un lien positif avec l'exposition des enfants au trafic routier. Matériel et méthodes : Les données analysées proviennent d'une étude cas-témoins française, ESCALE, basée sur le Registre National des Hémopathies malignes de l'Enfant et réalisée en population générale sur la période 2003-2004. L'échantillon comportait 648 cas de leucémie aiguë lymphoblastique [LAL], 116 cas de leucémie aiguë non lymphoblastique [LANL], et 1681 témoins de moins de 15 ans. L'échantillonnage a été stratifié sur l'âge et le sexe. Les données ont été recueillies auprès des mères à l'aide d'un questionnaire téléphonique standardisé, identique pour les cas et les témoins. Les génotypes ont été obtenus par génotypage à haut débit, pangénomique pour les cas et à façon pour les témoins, et par imputation pour les polymorphismes non génotypés. Le géocodage des adresses et des indicateurs dérivés de données d'émission de trafic ont permis d'estimer l'exposition des enfants au trafic routier. Les odds ratios (OR) ont été estimés à l'aide de modèles de régression logistique non conditionnelle, incluant les facteurs de confusion potentiels. Résultats : Le risque de LA était significativement inversement associé à une supplémentation maternelle en acide folique avant ou pendant la grossesse (OR=0.4 [0.3-0.6]). Aucun des polymorphismes génétiques de MTHFR et de MTRR n'était associé au risque de LA. Cependant, le fait d'être à la fois porteur homozygote des allèles variants de l'un des polymorphismes de MTHFR, et porteur de deux allèles variants des polymorphismes de MTRR était positivement associé au risque de LA (OR=1.6 [0.9-3.1]). Nous n'observions pas d'interaction entre MTHFR, MTRR et une supplémentation maternelle en acide folique. Des associations positives et significatives on été mises en évidence entre le risque de LA et des expositions auto-déclarées professionnelles maternelles pendant la grossesse, aux teintures de cheveux (OR=3.0 [1.7-5.2]), à des peintures ou vernis et/ou colles (OR=1.5 [1.1-2.2]), et à des rayonnements ionisants (OR=2.4 [1.3-4.6]). Cependant, ces associations étaient limitées aux fréquences d'exposition de moins d'1 heure par semaine et peuvent refléter une sur-déclaration chez les cas. L'exposition maternelle professionnelle aux pesticides n'était pas associée aux LA dans notre étude.Les LA étaient significativement associées à des concentrations élevées de NO2 de fond liées au trafic estimées au lieu de résidence (OR=1.2 [1.0-1.5]) et avec la présence de routes à fort trafic dans un rayon de 500 m centré sur ce lieu (OR=2.0 [1.0-3.6]). Nous observions une association significative entre les LA et une densité élevée de routes à fort trafic dans un rayon de 500 m (OR=2.2 [1.1-4.2]), avec une tendance linéaire positive significative de l'association des LAL avec la longueur totale de routes à fort trafic dans un rayon de 500 m.Conclusion : Cette thèse apporte des arguments en faveur du rôle protecteur d'une supplémentation maternelle périconceptionnelle en acide folique. Elle suggère également un rôle des polymorphismes de MTHFR et MTRR dans le risque des LA, sans interaction toutefois avec la supplémentation. Enfin, elle renforce l'hypothèse que vivre près de routes à fort trafic pourrait augmenter le risque de LA.

Le cancer du sein est actuellement dans les pays occidentaux le premier cancer chez la femme, en termes d'incidence et de mortalité (taux standardisés de 101,5 et 17.7 pour 100 000 personnes années en 2005 respectivement). De très nombreux facteurs de risque et facteurs pronostiques sont déjà connus et étudiés, plusieurs axes de recherche sont développés sur toutes les étapes de la maladie, mais l'influence des facteurs socio-économiques et géographiques, aux niveaux individuel et environnemental n'avait pas encore été étudiée en France sur le cancer du sein.L'objectif général de ce travail était d'explorer cette influence par différents moyens afin d'en tirer des connaissances et une application pratique dans la prévention du cancer du sein, qu'elle soit primaire, secondaire ou tertiaire.Dans notre première étude nous avons montré que les femmes d'un niveau socio-éducatif faible étaient moins à même d'avoir bénéficié d'au moins une mammographie dans les 6 ans ou d'au moins un suivi gynécologique dans les 3 ans précédant leur diagnostic de cancer du sein. Egalement elles ont un stade de diagnostic plus avancé que les femmes de niveau socio-éducatif plus élevé. Ces variables sont ensuite retrouvées comme facteurs pronostiques péjoratifs de la survie. Dans notre seconde étude nous avons montré que l'accès à un chirurgien spécialisé dans les interventions du cancer du sein, gage d'une meilleure survie, était influencé par le niveau socio-économique du lieu de résidence de la patiente, ainsi que par son éloignement géographique par rapport aux centres de traitement de référence du cancer, où travaillent les chirurgiens spécialisés. Dans notre troisième étude nous avons montré qu'à l'inverse de nombre de cancers, l'incidence du cancer du sein était plus élevée dans les zones socio-économiquement plus favorisées, et ce quelle que soit la classe d'âge de la patiente, phénomène pour lequel nous n'avons pas vraiment d'explication, surtout pour les femmes les plus jeunes. Enfin dans notre quatrième étude actuellement en cours, nous avons pour objectif d'étudier au niveau individuel, conjointement avec le nouvel indice de défavorisation européen adapté à la France, en quoi le degré de richesse économique et sociale et la proximité des services médicaux des patientes atteintes de cancer du sein joue sur le stade de la tumeur, l'accès et les modalités de traitement, et la survie.