In der Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen wurden in frühen und in fortgeschrittenen Stadien insgesamt 138 Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines Morbus Parkinson und mit der Verdachtsdiagnose einer progressiven supranukleären Blickparese untersucht. Es wurden klinische Verlaufsbeobachtungen sowie die dopaminerge Stimulation mit Apomorphin, die Kernspintomographie und die single photon emission computed tomography (SPECT) mit dem Liganden Jodobenzamid für die Untersuchungen eingesetzt. Die Ergebnisse der zu untersuchenden Hypothesen können wie folgt zusammengefaßt werden: Bei bis dato unbehandelten Patienten mit akinetisch-rigiden Syndromen kann mittels einer Testinjektion von 3 -5 mg Apomorphin mit einer Sensitivität und Spezifität von etwa 90 % das Ansprechen auf eine L-Dopa-Langzeittherapie korrekt vorhergesagt werden. Das IBZM-SPECT ist in der Lage, mit einem positiven Vorhersagewert von 72 % und einem negativen Vorhersagewert von 89 % das Ansprechen auf eine spätere orale L-Dopa-Therapie korrekt vorherzusagen. In der Langzeitbeobachtung entwickeln sich aus den 10 Patienten im Frühstadium, die nach den klinischen Kriterien nicht eindeutig zuzuordnen waren, die eine verminderte Ligandenaufnahme haben, und die nicht auf Apomorphin reagieren, 7 ein "atypisches" Parkinson-Syndrom im Sinne einer MSA (n = 5), einer PSP (n = 1) oder einer CBGD (n = 1) Von diesen 7 Patienten hatten 5 bereits in der Erstdiagnostik eine verminderte IBZM-Bindung im SPECT. Vaskuläre Syndrome entwickeln nicht nur das klinische Bild des "lower body parkinsonism", sondern auch Zeichen einer vertikalen Blickparese mit Demenz bei akinetisch-rigidem Syndrom. Bei gut 30 % der untersuchten Patienten mit der klinischen Diagnose der PSP wurden vaskulär gedeutete Läsionen im MRT in der weißen Substanz und in den Basalganglien gefunden; diese hatten signifikant häufiger eine normale Bindung im IBZM-SPECT und unterschieden sich von degenerativen PSP-Patienten mit erniedrigter IBZM-Bindung. Wir deuten diese Patienten als eine andere nosologische Entität. Außerdem konnte erstmals gezeigt werden, daß bei Patienten, die klinisch wahrscheinlich oder möglicherweise eine PSP hatten, der antero-posteriore Durchmesser des Mittelhirns nach kernspintomographischer Messung mit der Ligandenaufnahme im IBZM-SPECT korreliert. Dies gilt für die Gesamtgruppe der untersuchten Patienten, aber auch für die Untergruppe, die keine hyperintensen T2-Läsionen haben. Diese Ergebnisse bedeuten für den klinische Alltag, daß nach einer sorgfältigen klinischen Untersuchung von Patienten mit Parkinson-Syndromen, die die gültigen Kriterien für die klinische Diagnose des Morbus Parkinson, der progressiven supranukleären Blickparese und auch der Multi-System-Atrophie beachtet, das Kernspintomogramm und das IBZM-SPECT notwendige Untersuchungen in der korrekten ätiologischen Zuordnung von Parkinson-Syndromen, insbesondere auch der progressiven supranukleären Blickparese sind. Dies ist für die weitere Planung insbesondere von neuroprotektiven Strategien bei diesen Krankheitsbildern von essentieller Bedeutung. / One hundred thirty eight patients, in whom the diagnoses of Parkinson's disease or progressive supranuclear palsy (PSP) was suspected, were examined in order to improve the differential diagnosis of these syndromes. We observed the clinical course, tested for the dopaminergic response to the dopamine receptor agonist apomorphine, and used the technical measures of MRI and single photon emission computed tomography (SPECT) with the ligand 123[I] Iodobenzamide (IBZM) in all patients. Apomorphine correctly predicts the response to long term levodopa therapy with a sensitivity and specificity of approximately 90 % in previously untreated parkinsonian patients. The positive predictive value and negative predictive value of IBZM SPECT are 72 % and 89 % respectively. Ten early stage patients, who could not explicitly be assigned according to the clinical criteria, who had reduced IBZM SPECT binding and who did not respond to apomorphine, developed atypical parkinsonian syndromes in the sense of multiple system atrophy (MSA, n = 5), PSP (n = 1) or corticobasal degeneration (n = 1). Five of these 7 patients had a reduced IBZM binding in SPECT already during the early stage. Vascular syndromes depict not only the clinical picture of lower body parkinsonism, but also of supranuclear palsy, dementia and akinetic-rigid syndrome. We found MRI lesions within the white matter and the basal ganglia in about 30 % of our patients with the clinical diagnosis of PSP; we interpreted these lesions as vascular. In contrast to patients without these MRI lesions, who had decreased IBZM binding in SPECT, these patients with vascular disorders had significantly more frequently a normal binding. We interpret our results in that way that these patients represent another nosological entity. In addition, we showed for the first time that the anteroposterior diameter (measured in midbrain MRI scans) correlates to ligand binding measured by IBZM SPECT. This applies as well to all PSP patients as well to the sub-group without hyperintense MRI lesions. The in vivo diagnosis of bradykinetic syndromes relies on clinical examination; after careful observation of valid criteria for Parkinson's disease, PSP and MSA, MRI and IBZM SPECT are mandatory for the correct differential diagnosis, especially for PSP. This applies in particular, if neuroprotective therapies are to be investigated.

Huntington’s Disease (HD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die sich durch motorische, kognitive sowie psychiatrische Beeinträchtigungen auszeichnet. Die Verlängerung eines Polyglutamin (polyQ)-Abschnittes im Protein Huntingtin (Htt) über 37 Qs hinaus bedingt die Aggregation des mutierten Proteins (mHtt) und dessen Ablagerung in neuronalen Einschlüssen. Als potenzieller Modulator der polyQ-abhängigen mHtt Aggregation und Toxizität wurde der Q-reiche Transkriptionstransaktivator SS18L1 in silico identifiziert. Rekombinantes Volllängen-SS18L1 sowie die beiden verkürzten Fragmente SS18L1_NM und SS18L1_C weisen in wässriger Lösung einen hohen Anteil an Random-Coil-Strukturen auf und bilden Oligomere. Alle SS18L1-Proteine verzögern dosisabhängig die spontane Aggregation eines Htt Exon 1 Fragmentes mit 49 Glutaminen (Ex1Q49). Dabei wird die Entstehung SDS-stabiler Ex1Q49 Aggregate durch die Stabilisierung von Ex1Q49 Mono- und Oligomeren gebremst. In HEK293 Zellen verringern rekombinante SS18L1-Proteine sowohl die Anzahl der SDS-unlöslichen Ex1Q49-Aggregate als auch die mHtt-vermittelte Zytotoxizität. Auch hierbei scheint eine Stabilisierung früher Aggregatspezies, wahrscheinlich durch die Interaktion der SS18L1-Proteine mit dem jeweiligen mHtt Fragment, eine wesentliche Rolle zu spielen. Entsprechende Interaktionen konnten mittels LUMIER-Studien und konfokaler Mikroskopie nachgewiesen werden. Humanes, exogenes SS18L1 unterdrückt die polyQ-bedingte Aggregation in einem C. elegans-Modell für HD und in transgenen R6/2 HD-Mäusen sind die Mengen an endogenem SS18L1 im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen verändert. Beides weist darauf hin, dass SS18L1 auch in vivo von Relevanz sein könnte. Dafür spricht zudem, dass murines SS18L1 in Gehirnen von R6/2-Mäusen mit neuronalen mHtt-Aggregaten co-lokalisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten einen Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Therapieansätze und die weitere Erforschung der HD Pathologie darstellen. / Huntington’s Disease (HD) is a neurodegenerative disease, which is characterised by motor, cognitive and psychiatric disturbances. The abnormal extension of an N-terminal polyQ tract in the protein huntingtin (Htt) results in aggregation of the mutant protein (mHtt) and the deposition of neuronal inclusions. The Q-rich transcriptional transactivator SS18L1 was identified in silico as a potential modulator of polyQ-mediated mHtt aggregation and toxicity. Recombinant full-length SS18L1 and the truncated fragments SS18L1_NM and SS18L1_C have a high random-coil content and form oligomeric structures in aqueous solutions. In addition, all three proteins delay the spontaneous aggregation of an Htt exon 1 fragment with a stretch of 49 glutamines (Ex1Q49). The formation of SDS-resistant Ex1Q49 aggregates is postponed in a concentration-dependent manner as monomers and oligomers, appearing early in the amyloid formation cascade, are stabilised. In mammalian cells recombinant SS18L1 proteins reduce both the number of SDS-stable Ex1Q49 aggregates and mHtt-induced cytotoxicity. These effects are likely due to the stabilisation of early aggregation intermediates, which could result from interactions of the SS18L1 proteins with the respective mutant Htt exon 1 fragment. Such interactions have been demonstrated employing a LUMIER assay and confocal microscopy. Exogenous human SS18L1 suppresses polyQ-mediated aggregation in a C. elegans model of HD and levels of endogenous SS18L1 are altered in transgenic R6/2 HD mice compared to wild type mice. As a consequence, SS18L1 might be of relevance in vivo. This is also supported by the finding that murine SS18L1 interacts with mHtt inclusions in R6/2 mice. The results of this study could provide a basis for the development of a therapeutical strategy or for the further elucidation of HD pathology.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Tätigkeit konsiliarpsychiatrischer Dienste am Allgemeinkrankenhaus. In einem historischen Abriß wird zunächst die Integration des psychiatrischen Fachgebiets in die Allgemeinkrankenhäuser als wesentliche Bedingung für die Entwicklung der Konsiliarpsychiatrie am Beispiel der USA dargestellt, gefolgt von europäischen Perspektiven und der Entwicklung in Deutschland, unter besonderer Berücksichtigung der Psychiatrie-Enquête. Anschließend werden Aspekte somatopsychischer Komorbidät als Grundlage der Konsiliarpsychiatrie und ihre Implikationen für Diagnostik und Therapie skizziert. Vorschläge zur Bestimmung des Bedarfs der konsiliarpsychiatrischen Versorgung werden diskutiert. Das Spektrum konsiliar-liaisonpsych-iatrischer Versorgungsmöglichkeiten wird dargestellt, Interventionsmöglichkeiten mit ihren differentia specifica im Setting des Allgemeinkrankenhauses am Beispiel von supportiver Psychotherapie und Psychopharmakatherapie bei körperlich kranken Patienten werden verdeutlicht. Im empirischen Teil wird auf Grundlage einer Längsschnittstudie über einen 10jährigen Be-obachtungszeitraum eines amerikanischen, sowie einer Vergleichsstudie der Tätigkeit eines deutschen und eines amerikanischen Konsildienstes über einen einjährigen Beobachtungszeitraum versucht, einen Kernbereich konsiliarpsychiatrischer Tätigkeit am Allgemeinkrankenhaus zu definieren. In der Längsschnittuntersuchung wurde ein zeitüberdauernder Bereich konsiliarpsychiatrischer Tätigkeit identifiziert, der im Vergleich mit ähnlichen, allerdings weniger detaillierten Studien (Lipowski & Wolston 1981, Paddison et al. 1989) ebenfalls überwiegend Gemeinsamkeiten deutlich werden läßt. Auch die vergleichende Querschnittsuntersuchung zeigte, daß psychiatrische Konsiliartätigkeit über nationale Grenzen hinweg eine Reihe von Gemeinsamkeiten aufweist. Auch dies konnte im Vergleich mit anderen Studien bestätigt werden (vgl. Übersichten bei Hengeveld et al. 1984, Diefenbacher 1999, Huyse et al. 1997). Anschließend werden Veränderungen im Gefolge der Tätigkeit eines neu beginnenden psychiatrischen Konsiliars über einen einjährigen Beobachtungszeitraum untersucht und im Hinblick auf die Implementation eines Konsildiensten auf für die konsiliarpsychiatrische Praxis bzw. Interventionsforschung wichtige Parameter wie z.B. Zusammenarbeit mit den Stationsteams und Beeinflussung von Krankenhausverweildauer und Zeitintervall zwischen stationärer Aufnahme und Konsilanforderung diskutiert. Zusammenfassend wird ein Kernbereich konsiliarpsychiatrischer Tätigkeit beschrieben, von dem erwartet wird, daß er für die nahe Zukunft konstant bleibt und somit als Orientierungshilfe für administrative und evaluative Zwecke dienen kann. Abschließend werden Perspektiven weiterer Forschung in der Konsiliarpsychiatrie diskutiert und auf Aspekte der Fort- und Weiterbildung im psychiatrischen Konsiliar-Liaisondienst in der psychiatrischen Facharztweiterbildung, sowie auf Schnittstellen für eine mögliche Zusammenarbeit mit dem hausärztlichen Bereich eingegangen. / Psychiatric consultation-liaison (c-l) service delivery in the general hospital is the topic of this study. In the first part, an historical outline of the development of psychiatric c-l-services in the USA is presented, followed by recent developments in Europe and Germany, with special emphasis - for the latter - of the impact of the so-called "Psychiatrie-Enquête" (1975) on the implementation of psychiatric departments in general hospitals since the 1980s. The issue of somato-psychic comorbidity of general hospital inpatients, the very reason of existence of c-l-psychiatry, is discussed, as are its implications for diagnosis and treatment. Proposals for the evaluation of need for such services are presented, as is the scope of c-l-psychiatric interventions and their special nature with the example of supportive psychotherapy and psychopharmaco-therapy in the medically and psychiatrically ill inpatient. The second empirical part consists of a 10-year-longitudinal study of a c-l-psychiatric service in New York City, and a comparative cross-sectional study (over a 1-year-period) of a German and an American c-l-psychiatric service in order to delineate a common core of psychiatric c-l-service delivery in the general hospital. In both studies, a cross-national common core and a time stable course over time, respectively, are identified and then discussed in comparison to other less detailed studies (e.g. Lipowski & Wolston 1981, Hengeveld et al. 1984, Huyse et al. 1997). In addition, the implementation phase of a newly started psychiatric c-l-service is studied over a 1-year-period with regard to variables important for c-l-psychiatric intervention studies, such as influence on length of stay in hospital, lagtime between admission to hospital and day of consultation request, and cooperation with staff. In conclusion, a core field of psychiatric c-l-service delivery in the general hospital is identified, that is expected to remain stable in years to come and thus might help as an orientation for administrative and evaluative purposes. Finally, perspectives for further research in the field, for training and education, and for the cooperation with primary care doctors are discussed.

Empathische Reaktionen auf emotionale Gesichtsausdrücke werden vom Alter beeinflusst. In Bezug auf die kognitive Komponente der Empathie wurde eine Einschränkung bei der Erkennung emotionaler Gesichtsausdrücke sowohl für ältere Beobachter als auch für ältere Gesichter berichtet. Manche Studien berichten auch einen Effekt der Alterskongruenz, d.h. eine bessere Erkennung von Emotionen bei der eigenen Altersgruppe. Das erste Ziel der vorliegenden Dissertation war es, Mechanismen, die diesen Effekten zugrunde liegen könnten, zu untersuchen. Das zweite Ziel war es, zu untersuchen, ob auch die affektive Komponente der Empathie vom Alter beeinflusst wird. Studie 1 gibt einen Überblick über frühere Forschungsarbeiten. Studie 2 beschäftigte sich mit der Rolle von altersbezogenen Antwortverzerrungen, d.h. Altersunterschieden bei der Attribuierung bestimmter Emotionen. Effekte des Alters der Beobachter und der Gesichter auf die Erkennung von Trauer waren auf Antwortverzerrungen zurückzuführen. Allerdings trat eine bessere Erkennung von Trauer bei der eigenen Altersgruppe auf, die unabhängig von Antwortverzerrungen war. Studie 3 untersuchte neuronale Prozesse, die diesem Effekt der Alterskongruenz zugrunde liegen könnten. Bei traurigen Gesichtern wurde ein Effekt der Alterskongruenz für späte Verarbeitungsstadien gefunden, der möglicherweise eine höhere Relevanz trauriger Gesichter der eigenen Altersgruppe widerspiegelt. Studie 4 untersuchte, ob auch affektive Reaktionen, gemessen mit Gesichtsmimikry, vom Alter beeinflusst werden. Ältere Beobachter zeigten eine Beeinträchtigung in der Emotionserkennung, nicht jedoch in den affektiven Reaktionen. Insgesamt weisen diese Ergebnisse auf altersbezogene Defizite bei kognitiven und neuronalen Reaktionen hin; allerdings gab es kaum Alterseffekte auf affektive Reaktionen. Also lassen die Ergebnisse insgesamt trotz Schwierigkeiten bei der Emotionserkennung Optimismus bezüglich der intergenerationalen Empathie zu. / Empathic reactions to emotional facial expressions differ according to age. Concerning the cognitive component of empathy, decoding of emotional facial expressions was reported to be impaired both for older observers and older faces. Some studies also reported an own-age advantage, i.e., higher decoding accuracy for the own compared with other age groups. The first aim of the present dissertation was to explore possible mechanisms underlying these age effects. The second aim was to explore whether the affective component of empathy is affected by age as well. Study 1 summarizes previous research. Study 2 explored the role of age-related response bias, that is, age differences in the attribution of specific emotions. It showed that effects of the observers'' and the faces'' ages on decoding sadness were due to age-related response bias. However, an own-age advantage on decoding sadness occurred, which was independent of response bias. Study 3 explored the neurofunctional processes underlying this own-age advantage. It revealed an own-age effect on late processing stages for sadness, which may be due to an enhanced relevance of sad own-age faces. Study 4 explored whether affective responding in terms of facial mimicry is affected by age as well. It revealed an age-related decline in decoding accuracy, but not in affective responding. Taken together, these results suggest age-related deficits in cognitive and neural responses to emotional facial expressions. However, age had little influence on affective responding. Thus, despite difficulties in emotion decoding, these results allow for some optimism regarding intergenerational empathy.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der prognostischen und prädiktiven Bedeutung der Serummessung des shed antigens des Onkoproteins HER-2/neu (s-HER-2/neu) für Mammakarzinompatientinnen in unterschiedlichen Erkrankungsstadien sowie unter verschiedenen Formen der Systemtherapie inklusive der Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper Herceptin. Hierbei wurde der Stellenwert von s-HER-2/neu mit weiteren biochemischen Serummarkern (s-EGFR, s-uPA, CA 27.29) und etablierten Prognosefaktoren des Mammakarzinoms verglichen. Da HER-2/neu zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung mit verschiedenen Methoden an unterschiedlichen Materialien bestimmt werden kann, mußte schwerpunktmäßig auch die differentielle Wertigkeit von s-HER-2/neu im Vergleich zu Methoden der HER-2/neu-Bestimmung am Tumormaterial untersucht werden. Hierbei wurde insbesondere hinterfragt, ob die verschiedenen Methoden der HER-2/neu-Diagnostik stets zum gleichen Ergebnis führen, welche biologischen und technischen Ursachen möglichen Diskordanzen zugrunde liegen, und welche Konsequenzen diese Diskordanzen für die Therapiewahl (vor allem mit Herceptin beim metastasierten Mammakarzinom) mit sich bringen. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt: - Grenzwerte: s-HER-2/neu: 50 ng/ml mit großer Wahrscheinlichkeit auch eine HER-2/neu-Überexpression am Tumorgewebe aufweisen. - Insgesamt 70% der Patientinnen mit HER-2/neu-negativen Tumoren hatten bei der späteren Fernmetastasierung einen erhöhten s-HER-2/neu-Spiegel. Diese Zunahme des Nachweises der HER-2/neu-Positivität zwischen Gewebenachweis am Primärtumor und dem Serumnachweis im Stadium IV ist nicht zufällig (p=0,001) und allenfalls teilweise durch den Einfluß der Tumormasse erklärbar. Klonale Veränderungen müssen in Erwägung gezogen werden. / This work focuses on the prognostic and predictive impact of the determination of the shed antigen of the oncoprotein HER-2/neu in serum (s-HER-2/neu) for breast cancer patients in different stages of the disease as well as under different forms of systemic therapy including treatment with the monocloncal antibody Herceptin. The biological meaning of s-HER-2/neu was compared to other serum markers (s-EGFR, s-uPA, CA 27.29) and established prognostic markers in breast cancer. As HER-2/neu can be measured at different times during the course of the disease using different methods and material, the differential meaning of s-HER-2/neu had to be investigated in relation to methods of HER-2/neu determination in tissue. Key questions were whether different methods of HER-2/neu testing lead to the same result, what biological and/or technical reason may lead to discordances, and if so, which are the consequences of these discordances for therapeutic decision making (before all Herceptin therapy in metastatic breast cancer). The results of the investigations are as follows: - Cut-offs of normal: s-HER-2/neu: 50 ng/ml are most probably HER-2/neu-positive in tissue. - Altogether, 70% of the patients with HER-2/neu negative tumors showed elevated s-HER-2/neu concentrations at later metastatic spread. This increase of the number of HER-2/neu positivity between tissue determination at the primary tumor and the serum results at stage IV disease cannot be explained by pure coincidence (p=0.001) and can only in part be explained by the influence of tumor burden . Clonal changes during the course of the disease must be considered.

“Wer nicht wagt, der nicht gewinnt!” —hohe Gewinne sind oft unwahrscheinlich. Theorien der “Adaptiven Kognition” sagen voraus, dass ein solcher statistischer Zusammenhang aus der Welt kognitive Prozesse systematisch beeinflussen kann (u.A. Anderson, 1991; Brunswik, 1944; Gibson, 1979). Im 1. Kapitel gebe ich einen breit gefächerten Überblick warum dies der Fall sein kann. Im 2. Kapitel zeige ich experimentell, dass eine Korrelation zwischen Gewinnhöhe und Gewinnwahrscheinlichkeit Entscheidungen unter Unsicherheit (keine Gewinnwahrschenlichkeit gegeben) beeinflusst. Versuchspersonen schätzten die Gewinnwahrscheinlichkeit gemäß der Gewinnhöhe ein. Im 3. Kapitel zeige ich experimentell, dass Versuchspersonen durch die Korrelation zwischen Gewinnhöhe und Gewinnwahrscheinlichkeit Erwartungen aufbauten: War eine Option “überraschend”, z.B. da sie einen hohen Gewinn mit einer hohen Wahrscheinlichkeit verspricht, wurde eine solch überraschend gute Optionen länger evaluiert. Im 4. Kapitel beschäftige ich mich mit Entscheidungen unter Risiko. Mithilfe eines kognitiven Modells zeige ich, dass eine Struktur, in der hohe Gewinne sich als unwahrscheinlich erweisen, zu einer schnelleren, einfacheren Entscheidungsstrategie führen, als eine unkorrelierte Struktur. Im 5. Kapitel zeige ich, wie das von vielen Menschen angenommene “No free Lunch” Prinzip sich auf die Beurteilung von Risiken im Bereich klinischer Studien auswirkt: Hohe Vergütungen für klinische Studien können dazu führen, dass die Studie als riskanter und schlussendlich unethischer wahrgenommen wird. Zusammengefasst ergänzt die Arbeit ergänzt vorherige Forschung, indem sie zeigt, dass Gewinne und Wahrscheinlichkeiten nicht nur in der Welt systematisch miteinander verbunden sind, sondern auch in der menschlichen Kognition. Dies wirft ein neues Licht auf eine alte Frage: Wer entscheidet wann “rational”, und warum? / The large rewards that people desire are typically unlikely. Theories of adaptive cognition predict that such a regularity can systematically affect how the mind operates (e.g. Anderson, 1991; Brunswik, 1944; Gibson, 1979). In this dissertation, I theoretically and empirically examined how the link between risks and rewards affects judgments and decisions. In Chapter 1, I provide a broad theoretical overview. In Chapter 2, I show how people exploit risk–reward structures in decisions under uncertainty; that is, decisions in which probabilities are unavailable to the decision maker or difficult to ascertain. In these situations, people can infer the probabilities of events directly from the payoffs when risks and rewards are found to be correlated. Chapter 3 shows that risk–reward shapes how people evaluate options in decisions under risk. Surprising options that did not fit surrounding risk–reward structures were linked to longer response times and an increase in pupil size, particularly when options were “surprisingly good”—i.e., when they offered a high payoff and a high probability. Chapter 4 addresses how risk–reward structures affect decisions under risk in general. A computational model showed that risk–reward structures do not change (subjective) preferences in choices. Instead, risk–reward structures affect how people accumulate evidence in risky choice. Specifically, inversely related risks and rewards promote satisficing whereas uncorrelated risks and rewards promote maximizing. In Chapter 5, I provide an example of how risk–reward structures affect decision making in the wild. Specifically, I show that some individuals use very high pay as a cue to infer the potential risks a clinical trial poses. Taken together, this work suggests that people’s risk–reward priors should not be blindly assumed away, and challenges assumptions on who is considered rational and why.

Die Studie beinhaltet eine biochemisch-molekularbiologische Analyse des 20S-Proteasoms und seiner Aktivierung durch Proteine der PA28-Familie. Das 20S-Proteasom ist die zentrale Epitop-prozessierende cytosolisch-nukleäre Protease des MHC-Klasse-I-Antigenpräsentationsweges. In Mikroglia, wie auch in anderen Zellen, unterliegt das Proteasom einer Interferon-g-(IFN-g)-vermittelten strukturellen Plastizität, d.h. einer Substitution der Untereinheiten der Aktiven Zentren. Durch diesen Austauschmechanismus werden proteolytische Schnittpräferenzen modifiziert, was für die Hierarchie von cytotoxischen T-Zellantworten von Bedeutung ist. Lipopolysaccharide (LPS) bewirken in Mikroglia ebenfalls Veränderungen der proteasomalen Zusammensetzung des 20S-Komplexes und seines PA700-Aktivators. Dies ist ein Hinweis auf die Rolle des Proteasoms auch bei der Prozessierung von Antigenen des endolysosomalen Antigenpräsentationsweges. Die Modulation der Zusammensetzung des 20S-Proteasoms in Mikroglia durch IFN-g und LPS ist ein weiterer Beleg für die Rolle der Mikroglia bei der zellulären Immunantwort im Zentralnervensystem. Funktionen des Proteasoms in der MHC-Klasse-I-Antigenpräsentation werden durch den Proteasomaktivator PA28 optimiert. Die PA28-Proteinfamilie besteht aus den Proteinen PA28a, PA28b und PA28g. Diese Studie trägt - basierend auf kinetischen Modellierungen, Mutagenese- und Protein-Protein-Interaktionsstudien und Untersuchungen zur MHC-Klasse-I-Antigen-präsentation in PA28-Transfektanten - zur funktionellen Neubewertung dieser drei Proteine bei. Die drei PA28-Proteine sind autonome Aktivatoren des Proteasoms. Heteromere PA28ab-Komplexe verursachen eine stärkere Aktivierung des Proteasoms als die homomeren PA28a-oder PA28b-Komplexe. Das PA28g-Protein ist in vitro ein schwacher Aktivator verschiedener proteasomaler Peptidaseaktivitäten, der dennoch in unserem in vivo-Modell eine verbesserte MHC-Klasse-I-Antigenpräsentation bewirkt. Kinetische Argumente sprechen für Funktionen der PA28a und PA28b-Proteine als Translokasen für Peptidsubstate und -produkte des Proteasoms. Anhand des HBx-Proteins des Hepatitis B-Virus wird die Möglichkeit illustriert, das vorgestellte Modell zur Analyse viraler Faktoren anzuwenden, die mit der Aktivierung des Proteasoms durch PA28 interferieren. / The 20S proteasome is the proteolytic core complex of the main cytoplasmic and nuclear protein degradation system. One of the numerous functions assigned to the 20S proteasome is the generation of antigenic peptides from intracellular proteins. MHC class I surface presentation of antigenic peptides is one key event of the cellular immune response. The presented study was aimed on the biochemical and molecular-biological analysis of the 20S proteasome and its activation by regulatory proteins of the PA28 family. In the brain, microglial cells are the major antigen presenting cells and they respond sensitive to pathologic events. Cultured mouse microglia was used as a model to study the correlation between microglial activation parameters and structural plasticity of the 20S/26S proteasome. In response to interferon-g , constitutive active site subunits were replaced by inducible subunits as described for other cellular systems. These replacements result in altered proteolytic cleavage preferences, indicating that activated microglia adapts its proteasomal subunit composition to the requirements of an optimized MHC class I epitope processing. Since lipopolysaccharide (LPS), a glycolipid of bacterial pathogens, also alters proteasome subunit composition of the 20S proteasome and its activator PA700, a function of microglial proteasome in processing of antigens of the endolysosomal pathway has been postulated. The modulation of the 20S proteasome subunit composition indicates that microglia is part of the cellular immune response in the central nervous system. The proteasome activator PA28 has been reported to optimize MHC class I antigen presentation. The PA28 protein family is composed of three proteins: PA28a, PA28b and PA28b. Based on kinetic modelling approaches, mutagenesis of activator proteins, protein-protein interaction studies and investigation of MHC class I antigen presentation in PA28-transfected cell lines a evaluation of functions of these three proteins has been performed. In vitro investigations revealed that the recombinant PA28 proteins are activators of peptidase activities of the proteasome. Heteromeric PA28ab complexes are stronger activators than homomeric PA28a o PA28b complexes. Recombinant PA28g is a weak activator of several peptidase activities. Nevertheless, in PA28g transfected B8-fibroblasts preliminary results indicate an improved MHC class I presentation. Based on kinetic evidence, a model has been presented indicating that PA28a and PA28b proteins act as peptide translocases, performing the import of substrates or the export of products into the catalytic chamber of the 20S proteasome. Finally, as examplified with the HBx protein of Hepatitis B virus, the opportunity is presented to use an in vitro reconstitution system of proteasomal activation to examine viral proteins interfering with proteasomal activation.

Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Anwendbarkeit mobiler psychophysiologischer Meßmethoden unter psychosomatischen Therapiebedingungen erprobt werden. Bei Patienten einer psychosomatischen Station wurde mit Hilfe des portablen Blutdruckmeßgeräts SpaceLabs[tm] der Blutdruck gemessen. Außerdem zeichnete das Vitaport[tm]-Gerät, das ebenfalls portabel ist, verschiedene Biosignale auf. Parallel gaben die Patienten Stimmungen und Beschwerden in einen Palmtop-Computer (Psion[tm]3) ein. Sie nahmen bei laufender Messung an verschiedenen, in der Abteilung routinemäßig eingesetzten Psychotherapiesitzungen teil. Es traten methodische Probleme auf: Die Bewegungsaktivität der Patienten beeinflußte die Meßergebnisse besonders des EMGs. Atemfrequenz und Hautleitwert konnten mit der zur Verfügung stehenden Software nicht ökonomisch ausgewertet werden. Die Aufzeichnung der psychologischen Daten war problemlos, allerdings erwies sich die Erfassung von Stimmungen und Beschwerden vor und nach der Therapie als zu unsensibel auf Veränderungen. Auch auf dem bisherigen probatorischen Niveau ließen sich inhaltliche Ergebnisse darstellen: Während der tiefenpsychologisch fundierten Einzelgesprächstherapie waren die systolischen Blutdruckwerte höher als bei den anderen Therapieformen. Gleichzeitig war der Ärger signifikant niedriger. Dies weist auf eine besondere Perzeption der Einzeltherapie hin. Die Funktionelle Entspannung wies gegen Ende der Therapiephase auffällig niedrige Herzfrequenzwerte auf, was zu der theoretisch angestrebten Entspannung am Ende der Therapie passen könnte. Patienten mit psychoneurotischen Störungen hatten eine höhere Herzfrequenz in Ruhe. Dies spricht nach psychophysiologischem Verständnis für einen höheren Grad von Anspannung. Diese Patienten reagierten auf Musiktherapie mit Entspannung; für Patienten mit Somatisierungsstörungen stellte die Kunsttherapie den stärksten aversiven Reiz dar. Mit den mobilen psychophysiologischen Meßmöglichkeiten könnte in Zukunft eine Methode heranwachsen, die eine sinnvolle Erweiterung der bisher eng umgrenzten Therapieevaluationsmöglichkeiten darstellt. / The purpose of this trial was to test mobile psychophysiological measurment techniques during psychosomatical therapy. SpaceLabs[tm] measured the blood pressure of psychosomatical patients, and Vitaport[tm] recorded biological signals including electromyogram, pulse, skin-conductance, breathing-frequency and motile activity. Patients entered their moods and discomforts using a Psion[tm]3 palmtop computer. During the measurement patients took part in the routine meetings in the psychotherapy ward. There were some problems with the methodology: The motile activity of patients affected the measurement, particularly with respect to the electromyogram. Breathing frequency and skin conductance could not be evaluated economically using the existing software. Psychological parameters were easy to measure, however the before-and after-therapy-measurement was not sensitive enough to detect any changes. Although the purpose of this trial was only to explore the possibility of measurement, there were some results with respect to the content: During the individual’s psychoanalytical therapy higher blood-pressure and less anger were recorded than during all other therapies. That could have resulted from a special perception of the therapy. At the end of "Funktionelle Entspannung" (functional relaxation), pulse rates were generally low. That could be explained by the relaxation, that is the theoretical aim of this therapy. Patients with psychoneurotical diseases had higher pulse rates during repose, perhaps due to a higher level of tension. These patients tended to relax during music therapy. Patients with somatisations, tended to have strong aversions to art therapy. In conclusion, mobile psychophysiological measurement could become a effective way to evaluate therapy.

Objective: To analyze the change in health-related quality-of-life (HRQoL) in patients with Parkinson’s disease (PD) and to identify different classes of HRQoL decline. Methods: A longitudinal cohort study was performed to assess clinical parameters (unified PD rating scale, Beck Depression Inventory) and HRQoL data (EuroQol, Parkinson’s Disease Questionnaire [PDQ]-39) at baseline, 3, 6, 12, 24, and 36 months. A total of 145 patients with PD were consecutively recruited in the county of Northern Hessia, Germany, between January and June 2000. A latent growth mixture model was applied to analyse the heterogeneity in HRQoL trajectories. Results: We successfully applied latent mixture growth modeling in order to identify different classes of HRQoL trajectories in PD. Three growth models were developed and each resulted in a four-class model of distinct patterns using the generic EuroQol instruments’ outcomes (EuroQol-5 Dimensions and visual analogue scale) and the disease-specific PDQ- 39. The four classes were defined by individual trajectory characteristics. Classes one and two represented trajectories with moderate declines over 36 months, but with different initial intercepts. Class three consisted mainly of patients who passed away during the observation period and therefore had a large HRQoL decline. Class four was characterized by a low level of HRQoL at baseline and a significant subsequent decline. Conclusions: The findings provide a more elaborate understanding of the variability in HRQoL reduction in PD over time. The classification of different HRQoL subgroups may help to explain the response of PD patients to the natural history of the disease. Future research will enable the identification of HRQoL responder subgroups on different treatment regimens.

Hintergrund: Die Parkinson-Krankheit (PK) ist häufig durch Demenz und Depression gekennzeichnet, die den Krankheitsverlauf erschweren und das Risiko einer Pflegebedürftigkeit zusätzlich erhöhen können. Über die genauen Zusammenhänge zwischen PK und diesen Komplikationen liegen für Ambulanzpatienten jedoch bislang keine Zahlen vor. Patienten und Methode: Bundesweit wurden 1449 Patienten mit PK von 315 niedergelassenen Fachärzten untersucht. Neben dem neurologischen Zustand und der Pflegebedürftigkeit wurden auch demenzielle Syndrome nach DSM-IV-Kritierien sowie Depressionen mit der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) dokumentiert. Ergebnisse: Insgesamt 18,3% der Patienten waren pflegebedürftig, hiervon hatten 51,9% und 43,2% die Pflegestufen I und II. Auch nach Kontrolle des PK-Schweregrads hatten Patienten mit Depression (OR=2,8, 95%-KI:1,8–4,3), Demenz (OR=2,7; 95%-KI:1,8–4,1) bzw. mit beiden Störungen (OR=3,9, 95%-KI:2,5–6,0) ein höheres Risiko für Pflegebedürftigkeit als Patienten ohne diese Störungen. Patienten ≥76 Jahre hatten ein 4fach höheres Risiko für eine Pflegestufe als Patienten ≤65 Jahre (OR=3,5, 95%-KI:2,3–5,5). Über die Altersgruppen hinweg nahm das Risiko, pflegebedürftig zu werden, bei depressiven Patienten am stärksten zu (von 11,9% auf 42,0%). Schlussfolgerung: Das Risiko für eine Pflegebedürftigkeit ist bei Demenz und Depression stark erhöht. Die Daten legen insbesondere für die Depression als Einzelkomplikation eine vergleichbar hohe Krankheitslast nahe wie für die Demenz. / Background: Parkinson’s disease (PD) is frequently accompanied by dementia or depression which can aggravate the clinical picture of the disease and increase the risk of care dependency (CD). Little is known about the associations between PD, these neuropsychiatric comorbidities and CD in outpatients. Patients and methods: A nationwide sample of outpatients (n=1,449) was examined by office-based neurologists (n=315) comprising the documentation of the general, neurological status and the degree of CD. The dementia status was clinically rated according to the established DSM-IV criteria. Depression was screened with the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Results: Overall, 18.3% of all patients were care dependent. Even after adjustment for PD severity, patients with depression (OR=2.8; 95% CI 1.8–4.3), dementia (OR=2.7; 95% CI 1.8–4.1) or both (OR=3.9; 95% CI 2.5–60,0) were at higher risk for CD than patients without dementia or depression. Patients aged ≥76 years were fourfold more likely to be care dependent than patients aged ≤65 years (OR=3.5; 95% CI 2.3–5.5). Across all age groups, patients with depression featured the highest increments (from 11.9 to 42.0%). Conclusion: The risk for CD is substantially elevated in outpatients with PD when further neuropsychiatric symptoms are present. The data suggest that depression contributes equally to disability as does dementia.