Ocotea puberula (Lauraceae) is a brazilian native tree, known in the South regions as canela guaicá or canela amarela. Its phytochemical composition includes several alkaloids of aporphinic type, some of them with biological activities already reported. Fruits collected in Curitiba, state of Paraná, were submitted to extraction and fractioning processes, allowing the isolation of an alkaloid identified as dicentrine, present as the majoritarian substance. In the present work we investigated the antinociceptive potential of the organic fractions obtained from O. puberula fruits extract and dicentrine (DCTN) isolated from the chloroform fraction (CF). Both CF and DCTN, given by oral route, were able to reduce the nociception induced by formalin and acetic acid with similar ID50, suggesting that the CF effect is due to the presence of DCTN. Hexanic (HF) or ethyl acetate (EAF) fractions had no antinociceptive effect. DCTN also presented antinociceptive effects in chronic models such as inflammatory (induced by intraplantar injection of Freund s complete adjuvant) and neuropathic (induced by partial sciatic nerve ligation), being able to reduce mechanical and cold hypersensitivity,with no changes in the response to heat. When evaluated against the thermo-receptors activation, DCTN administered either systemically (by oral route) or locally (by intraplantar route) reduced the nociception induced by cinnamaldehyde, a TRPA1 activator, but did not alter the response induced by capsaicin, a TRPV1 activator. The antinociceptive effect of DCTN was not affected by the pretreatment with antagonists of opioid, adrenergic or cannabinoid receptors, and neither by the pretreatment with an inhibitor of serotonin synthesis, suggesting that these descending mechanisms of pain control are not involved in the DCTN mechanism of action. On the other hand, DCTN was able to prevent the hypersensitivity induced by cAMP/PKA pathway activators, forskolin and PGE2, and it also reduced PKA activation, demonstrated by western blotting analysis, suggesting that DCTN may act by interaction with this signaling pathway. On the other hand, DCTN presented few or none action on the hypersensitivity induced by bradikinin or PMA, respectively, suggesting that the PLC/PKC pathway is not involved in DCTN antinociceptive action. Additionally, DCTN did not cause any sedative effect, neither alterations on motor activity or body temperature, and although daily treatment caused a slight increase in liver relative weight, alterations on AST, ALT or γ-GT levels were not observed. Together, these results demonstrate that DCTN has an important antinociceptive effect in acute and chronic models of pain, mainly of inflammatory origin, and its mechanism of action seems to involve an interaction with TRPA1 channels and the cAMP/PKA signaling pathway. In this way, DCTN may be considered a potential candidate to further pre-clinical and even clinical investigations for development of analgesic drugs. / A Ocotea puberula (Lauraceae) é uma árvore nativa brasileira, conhecida nos estados da região sul por canela guaicá ou canela amarela, cuja composição fitoquímica inclui diversos alcaloides do tipo aporfínicos, alguns dos quais com atividades biológicas já demonstradas. Frutos coletados na região de Curitiba, Paraná, foram submetidos a processos de extração e fracionamento, permitindo isolar um alcaloide identificado como dicentrina, presente como componente majoritário. Neste trabalho, foi investigado o potencial antinociceptivo das frações orgânicas obtidas a partir do extrato dos frutos de O. puberula e da dicentrina (DCTN) isolada da fração clorofórmica (FC). Tanto a FC quanto a DCTN, administradas por via oral, foram capazes de reduzir a nocicepção induzida pela formalina e pelo ácido acético, com DI50 semelhantes, sugerindo que o efeito de FC seja devido à presença da DCTN. As frações hexânica (FH) e acetato de etila (FAE), por sua vez, não apresentaram efeito antinociceptivo. A DCTN também apresentou efeito antinociceptivo em modelos crônicos, tanto inflamatório (injeção intraplantar de Adjuvante Completo de Freund) quanto neuropático (ligadura parcial do nervo ciático), sendo capaz de reduzir a hipersensibilidade mecânica e ao frio, porém sem alterar a resposta ao calor. Quando avaliada frente à ativação de termo-receptores, a DCTN administrada tanto por via sistêmica (via oral) quanto local (via intraplantar) reduziu a nocicepção induzida pelo cinamaldeído, um ativador de canais TRPA1, mas não alterou a resposta induzida pela capsaicina, um ativador de canais TRPV1. O efeito antinociceptivo da DCTN não foi revertido pelo pré-tratamento com antagonistas de receptores opióides, adrenérgicos ou canabinóides e nem pelo prétratamento com um inibidor da síntese de serotonina, sugerindo que estes sistemas descendentes de controle da dor não estão envolvidos no mecanismo de ação da DCTN. Por outro lado, a DCTN foi capaz de prevenir a hipersensibilidade induzida pelos ativadores da via AMPc/PKA, forscolina e PGE2, e também foi capaz de reduzir a ativação da PKA, demonstrada por análise de western blotting, sugerindo que a DCTN possa agir por interação com essa via de sinalização. Por outro lado, a DCTN apresentou pouca ou nenhuma ação frente à hipersensibilidade mecânica induzida pela bradicinina ou pelo PMA, respectivamente, o que sugere que a via PLC/PKC não está envolvida no seu efeito antinociceptivo. A DCTN não causou efeitos sedativos, alteração motora ou alteração na temperatura corporal dos animais e, embora o tratamento diário durante 14 dias tenha aumentado o peso relativo do fígado, não foram observadas alterações nos níveis sanguíneos de AST, ALT ou γ-GT. Coletivamente, os dados deste trabalho demonstram que a DCTN apresenta um importante efeito antinociceptivo em modelos de dor agudos e crônicos, principalmente de cunho inflamatório, e seu mecanismo de ação parece envolver interação com canais TRPA1 e com a via de sinalização AMPc/PKA. Desta forma, a DCTN constitui-se como uma potencial candidata para a continuidade de estudos pré-clínicos aprofundados, e futuramente clínicos, visando o desenvolvimento de fármacos analgésicos.

Made available in DSpace on 2015-04-01T14:16:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2906785 bytes, checksum: 669811c645486b1217a0d8548223c9fc (MD5) Previous issue date: 2014-08-15 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / A inflamação é uma resposta imune que visa estabelecer a homeostase tecidual durante uma infecção ou lesão. Reconhecida como um processo benéfico, a inflamação pode tornar-se prejudicial quando em excesso. Assim, estratégias terapêuticas que possam atuar na resolução da inflamação são estudadas e desenvolvidas, tendo os produtos naturais e seus derivados um papel de destaque para as descobertas de novas moléculas anti-inflamatórias. Nesse contexto, o alcalóide 1 (3 metoxi-4-hidroxifenil)-7-metoxi-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina (MHTP) foi sintetizado para prospecção de novos compostos com propriedades terapêuticas. Desta forma, o objetivo desse estudo foi avaliar o pontencial anti-inflamatório do MHTP, in vitro e in vivo, utilizando modelo murino de inflamação aguda. Inicialmente, foi avaliada a viabilidade celular em cultura de macrófagos peritoniais tratados com várias concentrações de MHTP. Observou-se que o alcalóide não apresentou citoxidade nas concentrações de 10, 25 ou 50 μM. Nestas concentrações o MHTP inibiu (p < 0,001) em 24%, 47% e 39% respectivamente, a produção de NO de macrófagos estimulados com LPS (1 μg/mL). Além disso, o tratamento com 10 μM de MHTP diminuiu (p < 0,001) os níveis das citocinas IL-1β, IL-6 e IL-10 em 35,7%, 31,0% e 33,4% respectivamente, sem alterar os níveis da quimiocina MCP-1/CCL2 no sobrenadante da cultura de macrófagos. Adicionalmente foi avaliado o efeito anti-inflamatório do MHTP in vivo. O pré-tratamento oral com MHTP (2,5, 5 ou 10 mg/kg) apresentou efeito anti-edematogênico (p < 0,05) no edema de pata induzido por carragenina inibindo a ação da PGE2 mas independente da desgranulação de mastócitos ou atividade da histamina. O alcalóide (2,5 mg/kg) também foi capaz de inibir (p < 0,01) a migração de leucócitos totais em 41,4% para a cavidade peritonial durante a inflamação induzida com carragenina, diminuindo o número de células polimorfonucleares (PMN) (59,6%) e proteínas totais (29,4%), sem alterar células mononucleares (MNs) e os níveis de MCP-1/CCL2, IL-1β, IL-6 e IL-10. Após caracterização do efeito anti-inflamatório, prosseguimos o estudo avaliando a atividade do MHTP no modelo experimental de lesão pulmonar aguda, onde o pré-tratamento com o MHTP (2,5 mg/kg) inibiu (p < 0,001) a migração de células inflamatórias totais e PMNs para os pulmões em 58% e 67,5%, respectivamente, sem alterar os MNs e a quantidade de proteínas totais. Os resultados obtidos nesse estudo nos permite concluir que a molécula MHTP apresenta efeito anti-inflamatório por inibir vários componentes do processo inflamatório inclusive parâmetros relacionados a lesão pulmonar aguda. Portanto, respaldamos o MHTP como um protótipo de molécula com atividade anti-inflamatória no desenvolvimento de novos fármacos a serem utilizados na resolução do processo inflamatório.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2147842 bytes, checksum: 4096aadcaa77b162c3d6533c50132e36 (MD5) Previous issue date: 2012-02-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The genus Piptadenia Benth. part of the Mimosoideae subfamily which is included to the Fabaceae family, the third largest family of angiosperms, widely distributed, being one of the largest in dicotyledonous and economic importance. Piptadenia stipulacea is widely distributed in the caatinga biome, and is used in popular medicine to treat inflammation, activity that has been proven pharmacologically. This paper aims to continue the chemical knowledge of P. stipulacea. The chemical compounds were identified using analysis of data obtained by spectroscopic methods, such as 1H and 13C NMR uni- and bidimensional. The phytochemical study of chloroform phase resulted in the isolation of two flavonoids: 3,3',5,7-tetrahydroxy-4 ,6-dimethoxyflavone and 4 ,5,7- trihydroxy-3 ,6-dimethoxyflavone, both previously described in the species, of ethyl acetate phase resulted in the isolation of a mixture of two novel flavonoids in the species (5,7,4 -trihydroxy-6-methoxyflavone e 3,5,7,4 -tetrahydroxyflavonol), whereas the remaining hydroalcoholic phase resulted in the isolation of an indolic alkaloid: methyl(2-{3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indol-1-yl}ethyl)amine, firstly described in the literature. / O gênero Piptadenia Benth. faz parte da subfamília Mimosoideae a qual pertence à família Fabaceae, a terceira maior família das angiospermas, de ampla distribuição geográfica, sendo uma das maiores em dicotiledôneas e de importância econômica. Piptadenia stipulacea apresenta ampla distribuição no bioma da caatinga nordestina, sendo utilizada na medicina popular no tratamento das inflamações, atividade esta, já comprovada farmacologicamente. O presente trabalho tem o objetivo de dar continuidade ao conhecimento químico de P. stipulacea. Os contituintes químicos isolados foram identificados por meio da análise de dados obtidos por métodos espectroscópicos, tais como RMN de 1H e 13C uni e bidimensionais. O estudo fitoquímico da fase clorofórmica resultou no isolamento de dois flavonoides: 3,3 ,5,7-tetrahidroxi-4 ,6-dimetoxiflavona e 4 ,5,7-trihidroxi-3 ,6-dimetoxiflavona, ambos já descritos na espécie, da fase acetato de etila uma mistura de dois flavonoides inéditos na espécie (5,7,4 trihidroxi-6-metoxiflavona e 3,5,7,4 -tetrahidroxi-6-flavonol) enquanto que, da fase hidroalcoolica remanescente resultou no isolamento de um alcaloide indólico: N-metil-indol-1,3-etanamina, descrito pela primeira vez na literatura.

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Conidia produced on BDAL medium were suspended in Tween 80 0.01% and adjusted to 1 × 108 conidia / mL, and spread on filter paper for indirect treatment of third-instar larvae of M. domestica. The efficacy of treatment ranged from 77,44% (IP 119) to 87,35% (IP 146) among Metarhizium spp. isolates. The efficacy of treatment ranged from 39,37% (ARSEF 9588) to 70,60% (IP 361) among the isolates of B.bassiana; variations between 26,75% (CG 1316) and 53,28% (CG 1283) was reported in groups treated with isolates of I. javanica. Conidia and blastospores of fungi were produced on Adamek medium, and suspensions were prepared and adjusted to 1 × 108 propagules/mL. Aliquots were used in indirect treatments by spreading the suspension to sterile filter paper or to comminuted ration to evaluate virulence in third or second instar larvae, respectively. Only the treatment with IP 146 blastospores in ration was effective against M. domestica larva. Larvae were immersed on matrine solutions (direct treatment) or exposed to sterile-filter paper treated with matrine (indirect treatment) in different concentrations (1, 5, 10 and 20 mg/mL). Ten larvae were assayed in each treatment and control group. Matrine concentrations higher than 1 mg/mL were effective against M. domestica larva in both treatments. Germination of conidia of Metarhizium spp., B. bassiana and I. javanica isolates was assessed at 24 and 48 honto BDAL medium plus chloramphenicol and benomyl, supplemented or not (control) with matrine. All isolates had germination around 100%, in both incubation times evaluated. In addition, the radial growth of isolates was evaluated on BDAL medium supplemented or not (control) with matrine. The isolates of Metarhizium spp. and B. bassiana, with the exception of CG 138, had a reduced radial growth on medium containing matrine. Isolates of I. javanica did not reduce their growth when exposed to matrine. The association of entomopathogenic fungi [IP 119 (Metarhizium anisopliae s.s.), CG 307 (Beauveria bassiana) or CG 1285 (Isaria javanica)] with matrine (1; 0,5; 0,1; 0,05; 0,01 mg/mL), was investigated against larva of M. domestica in indirect tests on sterile filter paper. The association of fungal conidia and matrine was more efficient against M. domestica larva than conidia, and the association was more efficient than matrine alone. All experiments were incubated at 27 ± 1 oC and RH ≥ 80%. In conclusion, Metarhizium sp. is indicated as a promising microbial agent to control larva of M. domestica; also, IP 146 blastospores applied to ration were effective in the control of second instar larvae. In addition, the alkaloid matrine was effective to control M. domestica larva; it did not affect the viability of the conidia of the fungi investigated in this study, but it slowed down the growth of most of the Metarhizium and Beauveria isolates tested. Radial growth of isolates of Isaria sp. was not affected by supplementation of medium with matrine. No increased efficiency against M. domestica larva was detected when fungi was associated with matrine. / O presente estudo investigou a virulência de Metarhizium spp., Beauveria bassiana e Isaria javanica contra larvas de Musca domestica; comparou também a virulência de diferentes propágulos fúngicos, e avaliou a eficácia de matrine, um alcaloide vegetal, e sua associação com fungos entomopatogênicos contra larvas de M. domestica. Além disso, o estudo relata a viabilidade conidial e o crescimento radial de diferentes isolados fúngicos em meio de cultura suplementado ou não com matrine. Nesse sentido, conídios produzidos em meio BDAL foram suspensos em Tween 80 a 0,01% e ajustados a 1 × 108 conídios/mL e espalhados em papel filtro para o tratamento indireto de larvas de terceiro ínstar de M. domestica. A eficácia do tratamento dos isolados de Metarhizium spp. variou entre 77,44% (IP 119) e 87,35% (IP 146). A eficácia do tratamento variou de 39,37%(ARSEF 9588) e 70,60% (IP 361) entre os isolados de B.bassiana, e variações entre 26,75% (CG 1316) e 53,28% (CG 1283) foram observadas em grupos tratados com isolados de I. javanica. Conídios e blastosporos de IP 146 (Metarhizium robertsii) e IP 361(Beauveria bassiana) foram produzidos em meio Ádamek, em seguida foram preparadas suspensões e estas ajustadas para 1 × 108 propágulos/mL. Tratamentos indiretos foram conduzidos espalhando-se a suspensão em papel filtro estéril ou em rações para avaliar a virulência em larvas de terceiro ou segundo ínstar de M. domestica, respectivamente. Apenas o tratamento com blastosporos IP 146 em ração foi eficaz contra larva de M. domestica. Larvas de M. domestica também foram imersas em soluções contendo matrine (tratamento direto) ou expostas a papel filtro estéril tratado com matrine (tratamento indireto) em diferentes concentrações (1, 5, 10 e 20 mg / mL); dez larvas foram utilizadas em cada tratamento e grupo de controle. Para ambos tratamentos concentrações de matrine superiores a 1 mg/mL foram eficazes contra larvas de M. domestica. A germinação de conídios dos isolados de Metarhizium spp., B. bassiana e I. javanica foi avaliada em 24 e 48 horas sobre meio BDAL acrescido de cloranfenicol e benomil, e suplementado ou não (controle) com matrine (2%). Todos os isolados tiveram germinação em torno de 100%, em ambos os tempos de incubação avaliados. O crescimento radial de isolados também foi avaliado em meio BDAL suplementado ou não (controle) com matrine. Nesse estudo, os isolados de Metarhizium spp. e B. bassiana, com exceção de CG 138, tiveram crescimento radial reduzido em meio contendo matrine. Os isolados de I. javanica, no entanto, não reduziram seu crescimento quando expostos à matrine em meio de cultura. Foi investigada a associação de fungos entomopatogênicos [IP 119 (Metarhizium anisopliae s.s.), CG 307 (Beauveria bassiana) ou CG 1285 (Isaria javanica)] com matrine (1; 0,5; 0,1; 0,05; 0,01 mg/mL) contra larvas de M. domestica. Em testes indiretos em papel filtro estéril, a associação de conídios fúngicos e matrine foi mais eficaz contra larva de M. domestica do que conídios apenas, e a associação foi mais eficiente do que matrine sozinho. Todos os experimentos foram incubados a 27 ± 1 oC e UR ≥ 80%. Concluindo, Metarhizium sp. é indicado como um agente microbiano promissor para controlar larvas de M. domestica; também, blastosporos do isolado IP 146 aplicados à ração foram eficazes no controle de larvas de segundo instar. Além disso, o alcaloide matrine foi eficaz para controlar larvas de M. domestica; não afetou a viabilidade dos conídios dos fungos investigados neste estudo, mas retardou o crescimento da maioria dos isolados de Metarhizium e Beauveria testados. O crescimento radial de isolados de Isaria sp. não foi afetado pela suplementação de meio com matrine. Não houve aumento da eficácia contra larva de M. domestica quando fungos foram associados ao matrine.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Croton rhamnifolius (MÃll. Arg.) à uma espÃcie comum do sertÃo nordestino, principalmente nos estados de Pernambuco e CearÃ. O espÃcime foi coletado na cidade de Salgueiro â PE onde à popularmente conhecido por âquebra-facaâ, cujas as folhas sÃo empregadas para o tratamento de mal-estar gÃstrico, febre e Ãnsia de vÃmitos. Este trabalho apresenta uma abordagem fitoquÃmica, visando o isolamento e caracterizaÃÃo estrutural dos constituintes quÃmicos de C. rhamnifolius. A investigaÃÃo quÃmica foi realizada com os extratos hexÃnico e etanÃlico do c aule, e extrato etanÃlico da raiz. Os extratos foram submetidos a partiÃÃes lÃquido-lÃquido, cromatografias convencionais (adsorÃÃo-gel de sÃlica e exclusÃo - gel de dextrana) e atuais (HPLC - fase normal e reversa), resultando no isolamento e identificaÃÃo de dez terpenos, um alcaloide, um flavonoide e uma cumarina. Dentre as substÃncias isoladas, temos dois diterpenos de esqueleto clerodÃnico: Ãcido hardwickico e o Ãcido cleroda-3,13-dien-16,15-olido-18-Ãico; alÃm do diterpeno de esqueleto beierano: beiereno-3,12-diol; atiseno: 13 -hidroxi-atisen-3-ona; caurano: caur-16-eno; labdano rearranjado: rhamnifa, do sesquiterpeno: senecrassidiol; trÃs triterpenos pentacÃclicos: Ãcido acetil aleuritÃlico (AAA), lupeol e lupenona; o alcaloide de esqueleto quinolÃnico quinorhamina, um flavonoide 3', 4â, 5-trihidroxi-,7-dimetÃxiflavona; e uma cumarina escopoletina. O alcaloide indÃlico, rhamnifolina, obtido durante a dissertaÃÃo de mestrado e o diterpeno 13-hidroxi-atisen-3-ona foram avaliados quanto Ãs suas atividades citotÃxicas, tripanocida e leishmanicida, e os resultados obtidos evidenciaram uma excelente atividade do primeiro composto nos trÃs testes farmacolÃgicos. Para o segundo, foram obtidos resultados positivos contra Leishmania amazonensis. As substÃncias quÃmicas isoladas tiveram suas estruturas elucidadas por mÃtodos fÃsicos (ponto de fusÃo e rotaÃÃo Ãptica) e espectroscÃpicos (Espectroscopia na regiÃo do Inf ravermelho, Espectrometria de Massas e Espectroscopia de RessonÃncia MagnÃtica Nuclear de 1H e 13C, incluindo tÃcnicas uni e bidimensionais), alÃm de comparaÃÃo com dados da literatura. / Croton rhamnifolius (MÃll. Arg.) is a very common shrub of the interior northeastern region of Brazil, particularly in the states of Pernambuco and CearÃ. A specimen was harvested at Salgueiro County â Pernambuco where it is known as âquebra-facaâ (Pat. lit. = knife breaker) and is used to treat gastric problems. This work reports the phytochemical approach to isolate and characterize its chemical constituints. The chemical investigation was perfomed with hexane and ethanol extracts of the think, and the ethanol extract for the roots. Liquid-liquid partitioning, conventional (si-gel adsorption and dextran gel exclusion) and modern chromatography normal and revers phase (HPLC) lead to the isolation and characterization of ten terpenoids, an alkaloid, a flavonoid, and coumarin. Of the isolation compounds two were of the clerodane type hardwickic acid and cleroda-3,13-dien-16,15-olide-1 8-Ãico acid; a beyerene: beier-15-eno-3,12-diol; a atisane: 13-hydroxy-atisen-3-one; a kaurene: kaure-16-ene; a labdane: rhamnife; diterpene senecrassidiol; three were pentacyclic triterpenes: lupeol, lupenone and aleuritolic acid; an alkaloid quinoline: quinorhamine; a flavonoid 3', 4â, 5-trihydroxy-3,7-dimethoxy-flavone; and coumarin: scopoletin. The indole alkaloid rhamnifoline, previously isolated and the diterpene 13-hydroxy-atisen-3-one were evaluated concerning to their cytotoxic, tripanocidal and leishmanicidal activities. Just the alkaloid showed positive results for all assays. The diterpene showed activity just on the leishmania test. The structure of all isolated compounds were determined through physical methods (melting points and optical rotati on) and spectroscopic means (IR, MS and NMR) including two dimensional techniques and comparision to the literature.

La present Tesi Doctoral es situa en el context de l’estudi d’estratègies sintètiques per a la formació d’anells en l’àrea heterocíclica. En particular, s’han avaluat les possibilitats sintètiques de la combinació de dues reaccions d’eficàcia prou reconeguda per a la formació d’enllaços carboni-carboni, la reacció de RCM i la reacció intramolecular de Heck d’halurs vinílics, per a la construcció de les estructures policíliques amb pont característiques dels alcaloides ervitsina i aparicina, així com també de la unitat superior de la vinorelbina. Els principals aconseguiments del treball i les conclusions més significatives que se’n deriven s’exposen a continuació: • La reacció de RCM de diens indòlics ha mostrat ser un bon procediment per a la formació d’anells de 8 baules fusionats amb el nucli indòlic. L’eficiència de la ciclació, combinada amb la facilitat de preparació dels substrats diènics a partir de compostos indòlics senzills, determina que l’estratègia pugui ser emprada com a via d’accés a les subestructures tricícliques tant de l’alcaloide aparicina com de la unitat superior de la vinorelbina. • L’aminació reductora d’indole-3-carbaldehids amb alquenilamines permet instal•lar cadenes d’alquenilaminometil a la posició 3 de l’heterocicle, d’interès per la preparació dels substrats diènics precursors de diversos azacicles per RCM. En el cas particular de 2-vinil-3-indolecarbaldehids, el procés d’aminació reductora no és compatible amb la presència d’un grup fenilsulfonil a l’àtom de nitrogen indòlic, ja que en comptes d’obtenir-se la corresponent amina secundària, s’observa la formació ràpida del nucli de tetrahidro-γ-carbolina. L’anulació és el resultat de l’addició conjugada de l’amina primària a l’agrupació d’aldehid γ, δ insaturat del substrat, seguida d’un procés d’aminació reductora intramolecular. • La metodologia de doble anulació RCM-Heck possibilita l’accés al sistema amb pont de 2-azabiciclo[4.3.1]decà característic de l’alcaloide ervitsina. En concret, la reacció de RCM quimioselectiva d’un triè indòlic genera un ciclohepta[b]indole, amb un doble enllaç adequat per al tancament subsegüent de l’anell de piperidina mitjançant un acoblament intramolecular de Heck amb l’halur vinílic, connectat al sistema anular a través de l’àtom de nitrogen. Si bé s’ha accedit al sistema tetracíclic de l’alcaloide que incorpora el substituent E-etilidè a la posició 20, l’estratègia no s’ha pogut estendre a la preparació de compostos tetracíclics funcionalitzats a la posició 3. • S’ha dut a terme la primera síntesi total de l’alcaloide aparicina mitjançant una via sintètica concisa que implica com a etapas clau: (i) la reacció de RCM d’un diè indòlic per construir l’anell central de 8 baules; (ii) la isomerització promoguda per base del doble enllaç resultant de la ciclació, amb desprotecció concomitant de l’àtom de nitrogen indòlic; i (iii) la ciclació de Heck d’un halur vinílic per completar la formació de l’esquelet amb pont d’1-azabiciclo[4.2.2]decà i al mateix temps introduïr els dos dobles enllaços exocíclics de l’alcaloide. • La inserció de l’agrupació de 2-etilpropè entre l’àtom de nitrogen alifàtic i la posició 4 d’un azocino[4,3-b]indole mitjançant una seqüència d’N-alquilació seguida de ciclació de Heck permet la formació del sistema amb pont d’1-azabiciclo[5.3.1]undecà característic de la unitat superior de la vinorelbina. Aquest resultat, juntament amb l’obtingut en el context de la síntesi de l’aparicina, posa de manifest la validesa dels acoblaments intramoleculars de Heck en els quals intervenen dobles enllaços inclosos en anells mitjans. / The first part of this thesis work focus attention to: • The new synthetic route to the azocino[4,3-b]indole system relying on RCM of 2-allyl-3-(allyl-aminomethyl)indoles. The efficiency of the cyclization combined with the easy preparation of the dienic precursors from simple indolic derivates make this strategy attractive for the construccion of medium-sized indolo 2,3-fused carbo- and azacycles, which are scaffolds found in many bioactive compounds. • Our efforts in getting more azepinoindole systems leads to tetrahydro γ-carbolines. The reaction of N-(phenilsulfonyl)-2-vynil-3-indolecarbaldehydes with primary amines under mild reductive amination conditions leads to tetrahydro-γ-carbolines. The process can be suppressed by changing the protecting group at the indole nitrogen for a methoxymethil group, thus allowing the preparation of RCM substrates for azepinoindole synthesis. In the second part: • An efficient approach to the bridged framework of the indole alkaloid ervitsine have been done. The RCM reaction from a 2,3-disubstituted indole followed by a vynil halide Heck cyclazation upon the resulting cycloheptene ring gives short access to the Ervitsine alkaloid skeleton. • The first total synthesis of (±)-apparicine has been accomplished by a concise route employing a vynil halide Heck cyclization to close the bridged piperidine ring in the last synthetic step. • An efficient approach to the high subunit of Vinorelbin has been done. The subunit has been successfully assembled developing an indole-templated RMC followed by an intramolecular Heck cyclization.

Submitted by Rosana Moreira (rosanapsm@outlook.com) on 2018-11-19T14:36:57Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoCitotoxidadeSeletividade.pdf: 1987597 bytes, checksum: c818f307ab1380cc63ad7477c61f4901 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2019-01-31T11:46:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoCitotoxidadeSeletividade.pdf: 1987597 bytes, checksum: c818f307ab1380cc63ad7477c61f4901 (MD5) / Made available in DSpace on 2019-01-31T11:46:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoCitotoxidadeSeletividade.pdf: 1987597 bytes, checksum: c818f307ab1380cc63ad7477c61f4901 (MD5) Previous issue date: 2017-08-07 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O presente estudo avaliou a atividade antitumoral de G. sericeum em linhagens de células tumorais de adenocarcinoma gástrico primário paraense (ACP02), a seletividade e o mecanismo de morte celular. O pó obtido das cascas de G. sericeum foi submetido a maceração exaustiva com etanol e a solução concentrada em evaporador rotativo até resíduo. Para o fracionamento do extrato de G. sericeum utilizou-se extração sob refluxo e partição ácido: base. A fração alcaloídica (FAGS), obtida da partição ácido:base, foi submetida ao fracionamento em coluna cromatográfica aberta, utilizando como fase estacionária Sephadex LH-20 e fase móvel o metanol, dando origem a subfração F6FAGS. Esta subfração foi submetida ao fracionamento através da Cromatografia Líquida de Alta Eficiência Semipreparativa, isolando o alcaloide indólico F3F6FAGs. A atividade antitumoral e a citotoxicidade do extrato etanólico, frações, subfrações e F3F6FAGS foram avaliadas através do ensaio de viabilidade celular com o MTT (brometo de [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazólio]) em células ACP02, células de hepatoma humano (HepG2) e em linhagem de células normais de rim de macaco verde africano (VERO). Foram consideradas ativas como antitumoral as amostras com concentração inibitória (CI50) menor que 100 μg/mL em células ACP02. Foram consideradas citotóxicas as amostras com concentração citotóxica (CC50) menor que 100 μg/mL em células HepG2 e VERO. O índice de seletividade (IS) foi obtido a partir da razão entre os valores da CC50 e CI50 e foram consideradas seletivas as amostras com IS maior que 2, demonstrando que essa atividade é duas vezes mais seletiva para células tumorais. As amostras mais seletivas foram submetidas à quantificação de morte celular com corantes fluorescentes Hoechst 33342 (HO), Iodeto de Propídeo (PI) e Fluoresceína Diacetato (DAF) em 24 e 72 horas de exposição. Todas as amostras foram ativas ou moderadamente ativas para atividade antitumoral e apresentaram moderada atividade citotóxica ou não foram citotóxicas. A FAGS e F3F6FAGS tiveram menor CI50 (FAGS = 18,29 μg/mL e F3F6FAGS = 12,06 μg/mL), maior CC50 (FAGS-CC50 = 173,3 μg/mL para VERO e 299,45 μg/mL para HepG2 e F3F6FAGS CC50 476 μg/mL para células renais e CC50 503,5 μg/mL para células hepáticas) e foram mais seletivas (F3F6FAGS- IS = 39,4 para VERO e IS = 41,74 para HepG2 e FAGS- IS = 9,5 para VERO e IS = 16,37 para HepG2). A FAGS apresentou maior efeito apoptótico e necrótico em 24 e 48h, com o aumento da taxa de necrose nas maiores concentrações e no maior do tempo de exposição. Para o alcalóide, a apoptose e necrose mostraram-se concentração e tempo- dependentes, com menor índice de necrose. Esses resultados sugerem seletividade de F3F6FAGS para câncer gástrico. Porém, a maior citotoxicidade e a menor seletividade da FAGS, provavelmente, estão relacionadas ao sinergismo de seus alcaloides para apoptose e necrose. / This study evaluated the antitumor activity of G. sericeum in primary gastric adenocarcinoma (ACP02), the selectivity and the mechanism of cell death. The G. sericeum bark powder was submitted to the exhaustive maceration with ethanol, which he resultant solution was concentrated on rotaevaporator until residue. For the fractionation of G. sericeum extract was used the fractionation under reflux and acid-basic partition. The alkaloid fraction (FAGS) obtained from the acid-basic partition was submitted to the open chromatography column (OCC), using Sephadex LH – 20 as stationary fase and the methanol as mobile fase, resulting in the subfracion F6FAGS. This subfracion was submitted to semi-preparative high performance liquid chromatography (HPLC) and the indole alkaloid (F3F6FAGS) was isolated. The cytotoxicity and antitumor activity of the ethanol extract, its fractions and F3F6FAGS were assessed through cell viability assay with MTT ([3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide]) in tumor-cell lines: ACP02, hepatocellular carcinoma (HepG2) and normal VERO cells (African green monkey). The samples with inhibitory concentration (IC50) below 100 μg/mL were considered active for antitumor activity in ACP02. The samples with IC50 ≤ 100 μg/mL were considered cytotoxic for cell lines HepG2 and VERO. The selectivity index (SI) was obtained from the ratio between the CC50 and IC50 values and the samples were considered selective with SI higher than two, indicating that this activity is twice selective for tumor cells. The most selective samples were submitted to quantification of cell death with fluorescent dyes Hoechst 33342 (HO), Propionium Iodide (PI) and Fluorescein Diacetate (FDA) during 24 and 72 hours of exposure. All samples were active or moderately active for antitumor activity and exhibited moderate cytotoxic activity or were not cytotoxic. The FAGS and indole alkaloid had lower IC50 (FAGS = 18, 29 μg/mL e F3F6FAGS = 12, 06 μg/mL) bigger CC50 (FAGS-CC50 = 173, 3 μg/mL for VERO and 299,45 μg/mL for HepG2 and F3F6FAGS CC50 476 μg/mL for renal cells and CC50 503,5 μg/mL for hepatic cells) and were more selective (F3F6FAGS- SI = 39,4 for VERO and SI = 41,74 for HepG2 and FAGS- SI = 9,5 for VERO and SI = 16,37 for HepG2). The FAGS had greater apoptosis and necrosis in 24h and 48h with increased necrosis in the higher concentrations and with the increase of the exposure time. For alkaloid, apoptosis and necrosis were shown concentration and time-dependent, with a lower necrosis rate. These results suggest some selectivity of the F3F6FAGS alkaloid for gastric cancer. However, the bigger cytotoxicity and the lower selectivity of FAGS are probably related to the synergism of its alkaloids for apoptosis and necrosis.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5580.pdf: 12897921 bytes, checksum: 7de4b9e632d7de714eb77bf5afad7e21 (MD5) Previous issue date: 2013-03-27 / Universidade Federal de Sao Carlos / The leaf-cutting ants are social species, living in permanent colonies. The genera of the greater importance, Atta (saúvas) and Acromyrmex (quenquéns), are the major plagues of Brazilian agriculture, to cause serious damages by its large and uncontrolled grazing, which leads to serious economic losses for many agrosystems. In the same way, the corn maize weevil, Sitophilus zeamais, belonging to the family Curculionidae, is the major pest species of stored corn. The corn grains are drilled and damaged by larvae and adults, causing numerous qualitative and quantitative losses of corn grains disabling its marketing. As the consequence, the effective control of these plagues is extremely important for agriculture and economy that aims to provide the nacional and international market quality products with high commercial value. In this context, the phytochemistry study of Annona sylvatica provides an alternative way to control these plagues, since that studies of these species showed a wide variety of natural products with promising activities, including, insecticide and fungicide, due to the large presence of acetogenins and lignans as secondary metabolites. This study allowed the isolation of fourteen compounds (four lignans, four acetogenins, three alkaloids and three steroids), however were identified eleven compounds due to the high structural complexity presented for the acetogenins. The identification techniques employed have been using single and two-dimensional spectra of 1H and 13C NMR and Mass Spectrometry (HPLC/NMR; HPLC/ESI-MS/MS e HPLC/APCI-MS/MS). For the biological tests, the ethanolic extract of the seeds stood out as potentially toxic to three bioassays cited above. The leaves and branches dichlorometanic fractions obtained by liquid-liquid partitioning of the extracts were toxic for leaf-cutting ants and their symbiotic fungus. Among the acetogenins isolated, only one of them showed a significant activity against corn maize weevil. / As formigas cortadeiras são espécies sociais, vivendo em colônias permanentes. Os gêneros de maior importância econômica, Atta (saúvas) e Acromyrmex (quenquéns), são as principais pragas da agricultura brasileira, por causarem sérios danos pela sua grande e descontrolada herbivoria, o que gera sérios prejuízos econômicos para muitos agroecossitemas. Nessa mesma vertente, o gorgulho do milho, Sitophilus zeamais, pertencente à família Curculionídea, é a principal espécie praga do milho armazenado. Os grãos são perfurados e danificados pelas larvas e adultos, inutilizando sua comercialização. Como consequência, o controle eficaz de tais pragas é de extrema importância para a agricultura e economia do país que visa oferecer ao mercado nacional e internacional produtos de qualidade e alto valor comercial. Nesse contexto, o estudo fitoquímico de Annona sylvatica fornece uma forma alternativa de controle a estas pragas, uma vez que estudos destas espécies mostraram uma ampla variedade de produtos naturais com atividades promissoras, entre elas, inseticida e fungicida, devido à ampla presença de acetogeninas e lignanas como metabólitos secundários. Este estudo resultou no isolamento de 14 compostos (quatro lignanas, quatro acetogeninas, três alcaloides e três esteroides), no entanto, foram identificados 11 compostos, devido à alta complexidade estrutural apresentada para as acetogeninas. As técnicas de identificação utilizadas foram através dos espectros uni e bidimensionais de RMN 1H e 13C e por Espectrometria de Massas (HPLC/NMR; HPLC/ESI-MS/MS e HPLC/APCI-MS/MS). Para os ensaios biológicos, o extrato etanólico das sementes destacou-se como potencial tóxico frente aos três bioensaios citados acima. As frações diclorometânicas das folhas e ramos obtidas através do particionamento líquido-líquido dos extratos foram tóxicas para as formigas cortadeiras e seu fungo simbionte. Dentre as acetogeninas isoladas, apenas uma apresentou uma atividade significativa frente ao gorgulho do milho.

Submitted by Cristhiane Guerra (cristhiane.guerra@gmail.com) on 2017-02-03T15:37:52Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4718514 bytes, checksum: 73b76bdede325ded91073c36318f98f2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-03T15:37:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4718514 bytes, checksum: 73b76bdede325ded91073c36318f98f2 (MD5) Previous issue date: 2016-02-17 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / The synthetic alkaloid 2-methoxy-4-(7-methoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-1-yl) phenol encoded as MHTP, has a 93.45% yield and it had no genotoxic effect with low acute toxicity in preclinical analyses, with LD50 higher than 1000 mg / kg. The MHTP presented vasorelaxant and anti-inflammatory effects in acute inflammation models by orally administration. The aim of this study was to evaluate the immunomodulatory effect of MHTP, administered intranasally (in) in experimental allergic pulmonary inflammation induced by ovalbumin (OVA) by means of allergic (measurement of serum IgE) and inflammatory parameters (cell migration and production of cytokines, the fluid broncoalveolar- washed BAL, mucus production and histopathological pulmonary remodeling). Female BALB / c mice were sensitized with OVA at days 0 and 12 of the experimental protocol and on days 19 and 22 were treated via i.n. MHTP with the doses of 2.5 and 5 mg / kg or dexamethasone (2 mg/kg). After each treatment was aerosol challenged with OVA for 30 minutes daily; 24 hours after the last challenge, it was collected biological material for evaluation of allergic lung inflammation characteristic on allergic asthma. Treatment with MHTP at dose of 2.5 mg/kg decreased (p<0,05) the migration of total lymphocytes, (p<0,0001) the lymphocytes CD4+ and production of the cytokines IL-13, IL-4, IL-17 and IL-10. The dose of 5 mg/kg, in turn, decreased (p <0,05) the production of OVA-specific IgE and migration of lymphocytes CD3+; (p<0,0001) migration of leukocytes, total lymphocytes CD4+, macrophages and (p<0,001) eosinophils; (p<0,0001) the percentage of granulocytes; the production of the cytokines IL-13, IL-4, IL-17 and IL- 10. In addition, MHTP reduced inflammatory histopathological parameters such as hyperplasia and hypertrophy of goblet cells and mucus overproduction. The results infer that the immunomodulatory mechanism of MHTP is related to regulation of Th2 profile that is responsible for generating and maintaining allergic pulmonary inflammation process characteristic of allergic asthma. / O alcaloide sintético 2-methoxy-4-(7-methoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-1-yl) phenol, codificado como MHTP, possui rendimento de 93,45%, não apresentou efeito genotóxico com baixa toxicidade aguda pré clínica e DL50 maior que 1.000 mg/kg. O MHTP apresentou efeito vasorelaxante e antiinflamatorio em modelo de inflamação aguda, administrado por via oral. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito imunomodulador do MHTP, administrado por instilação nasal (i.n.), na inflamação pulmonar alérgica experimental induzida por ovalbumina (OVA), por meio dos parâmetros alérgico (quantificação de IgE sérica), inflamatório (migração celular, produção de citocinas, no fluido do lavado broncoalveolar- BAL) e morfológico (produção de muco e histologia pulmonar geral). Camundongos fêmeas BALB/c foram sensibilizados com OVA nos dias 0 e 12 do protocolo experimental e nos dias 19 a 22 foram tratados por via i.n. com MHTP nas doses 2,5 ou 5 mg/kg ou Dexametasona (2 mg/kg). Após cada tratamento, foi realizado os desafios por aerossol com OVA, durante 30 minutos diários; 24 horas após o último desafio, foi coletado o material biológico necessário para avaliação da inflamação pulmonar alérgica, característica da asma alérgica. O tratamento com MHTP na dose de 2,5 mg/kg diminuiu (p<0,05) a migração de linfócitos totais, (p<0,0001) linfócitos CD4+ e a produção das citocinas IL-13, IL-4, IL-17 e IL-10. A dose de 5 mg/kg, por sua vez, diminuiu (p<0,05) a produção de IgE-OVA específica e migração de linfócitos CD3+; (p<0,0001) migração de leucócitos totais, linfócitos CD4+, macrófagos e (p<0,001) eosinófilos; (p<0,0001) o percentual de granulócitos e a produção das citocinas IL-13, IL-4, IL-17 e IL-10. Além disso, MHTP reduziu os parâmetros inflamatórios histopatológicos e morfológicos e a hiperprodução de muco. Os resultados obtidos inferem que o mecanismo imunomodulador do MHTP está relacionado à regulação do perfil Th2, que é responsável por gerar e manter o processo inflamatório alérgico pulmonar, característico da asma alérgica.

Submitted by Vasti Diniz (vastijpa@hotmail.com) on 2017-09-05T12:23:50Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1922103 bytes, checksum: a207d4c95bf749dd37ae0eb1728c7e80 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-05T12:23:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1922103 bytes, checksum: a207d4c95bf749dd37ae0eb1728c7e80 (MD5) Previous issue date: 2017-04-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inflammation is an immune response that aims to establish a tissue homeostasis during an infection or injury. Recognized as a beneficial process, an inflammation can become harmful when in excess. Thus, therapeutic therapies that are applied to the resolution of the inflammation are studied and developed, with natural products and their derivatives playing a prominent role in the discoveries of new anti-inflammatory molecules. In this context, the objective of this study was to evaluate the antiinflammatory potential of milonine, a Cissampelos sympodialis Eichl alkaloid, in vivo, against the release of mediators by using the murine model of acute inflammation and pain. Swiss mice pretreated with milonine were submitted to protocols of: paw edema induced by LPS, prostaglandin (PGE2), bradykinin (BK) and serotonin (5-HT) to evaluate the anti-edematogenic activity of the alkaloid; microvascular permeability induced by acetic acid to obtain a total protein concentration and histological analysis of the peritoneum; the models of carrageenan-induced peritonitis to evaluate the effect of milonine on the migration of the total and differential cells; and the formalin test to evaluate its nociceptive activity. The results show that milonine was capable of significantly reduce (p<0.001) the formation of the paw edema induced by LPS, PGE2, BK, however it was not capable to reduce the edema induced by 5-HT; significantly reduced (p<0.05) the extravazation of liquid to the peritoneum induced by acetic acid, maintaining its morphology preserved. The alkaloid was also able to inhibit (p<0.01) the migration of the total leukocytes to the peritoneal cavity during the carrageenan-induced inflammation, decreasing the number of polymorphonuclear cells (PMN) without changing mononuclear cells (MNs). In the formalin test, the paw licking time of the animals was inhibited (p<0.01) only in the second phase through the intraperitoneal (i.p.) administration, corroborating the inhibition of inflammatory mediators. Therefore, this study demonstrates that milonine has an antiinflammatory and analgesic activity due to the inhibition of the action of mediators essential for the start of the inflammatory process. / O processo inflamatório é uma resposta benéfica do organismo frente a uma lesão ou infecção, visando a eliminação da injúria inicial, bem como as consequências dessa injúria. Entretanto, a inflamação, em resposta exagerada, pode ser prejudicial. Dessa forma, se faz necessário o desenvolvimento de novos fármacos com propriedades anti-inflamatória e analgésica, sendo utilizado como estratégia terapêutica a busca por moléculas oriundas de produtos naturais que possuam tais propriedades. Nesse contexto, o objetivo desse estudo foi avaliar o potencial anti-inflamatório da milonina, alcaloide de Cissampelos sympodialis Eichl frente à liberação de mediadores inflamatórios utilizando o modelo murino de inflamação aguda e dor. Camundongos Swiss pré-tratados com milonina foram submetidos aos protocolos de: edema de pata induzido por LPS, prostaglandina (PGE2), bradicinina (BK) e serotonina (5-HT) para avaliar a atividade antiedematogênica do alcaloide; permeabilidade microvascular induzida por ácido acético para obter a concentração de proteínas totais e análise histológica do peritônio; os modelos de peritonite induzida por carragenina para avaliar o efeito da milonina sobre a migração de células totais e diferenciais; e o teste da formalina para avaliar a sua atividade nociceptiva. Os resultados demonstraram que a milonina foi capaz de reduzir significativamente (p<0,001) a formação do edema de pata induzido por LPS, PGE2, BK, porém não foi capaz de reduzir o edema induzido pela 5-HT; diminuiu significativamente (p<0,05) o extravasamento de líquido para o peritônio induzido por ácido acético, mantendo a sua morfologia preservada. O alcaloide também foi capaz de inibir (p<0,01) a migração de leucócitos totais para a cavidade peritoneal durante a inflamação induzida por carragenina, diminuindo o número de células polimorfonucleares (PMN) sem alterar células mononucleares (MNs). No teste da formalina, o tempo de lambida da pata dos animais foi inibida (p<0,01) por milonina apenas na segunda fase quando administrada por via intraperitoneal (i.p.). Portanto, este estudo demonstrou que a milonina possui atividade anti-inflamatória e analgésica por inibir a ação de mediadores essenciais para o início do processo inflamatório.